MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE

- Elevata espansione di sequenze ripetute, per lo più triplette, ma anche tetra e pentanucleotidi

- Instabilità meiotica e mitotica (mosaicismo somatico) oltrepassata una certa lunghezza (valore soglia di 30-50 ripetizioni)

- Superata la soglia normale malattie da espansione di triplette

- Grado di instabilità circa proporzionale alla lunghezza del tratto ripetuto, diminuisce in presenza di interruzioni o imperfezioni del tratto ripetuto

mutazioni dinamiche

- L’instabilità aumenta con la lunghezza dell’espansione quindi il rischio di presentare la malattia aumenta di generazione in generazione

anticipazione

- Meccanismo di produzione di espansioni per “mismatched hairpin”

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE

Replication slippage per formazione di forcina non appaiata (mismatched hairpin)

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)

Ritardo mentale associato al cromosoma X.(Sulla X presenti 90 geni associati a ritardo mentale).

FRAXA: forma più comune: prevalenza 1:4000 per i maschi, 1:6000 per le femmine.

Fragilità in Xq27.3

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)

- I fratelli delle portatrici sono sani in proporzione superiore all’atteso; i figli delle portatrici sono affetti in proporzione attesa (Paradosso di Sherman); gli affetti aumentano con il passare delle generazioni (anticipazione).

- Espansione della tripletta CGC nel 5’UTR del gene FMR1.Alleli normali: 6-50 triplette; premutazione 50-200 ; mutazione completa 200-1000 Femmine moderatamente affette in funzione della percentuale dell’X non mutato inattivato.

- La premutazione si trasforma in mutazione completa durante la gametogenesi femminile.

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE

ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE NON CODIFICANTI

ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTI(CAG)n = poliglutammine

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE

MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE

ESPANSIONI DI RIPETIZIONI IN SEQUENZE GENICHE CODIFICANTIPER TRATTI DI POLIALANINA

MECCANISMI PATOGENETICI

PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION: non c’è prodotto genico o è insufficientePROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: prodotto proteico alterato, acquisto di nuove funzionied interazioni proteiche; formazione di aggregati che producono danno cellulareRNA GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione in tratto non codificante produce mRNA non tradotto che risulta dannoso per la cellula

Brouwer JR et al. 2009 BioEssays 31: 71-83

SINDROME DEL CROMOSOMA FRAGILE (FRAGILE X-SYNDROME, FRAXA)

Gene FMR1 altamente espresso nei neuroni regola la traduzione di mRNA dendritici regolando la trasmissione sinaptica.

Mutazione completa: >200 (CCG) nel promotore. Aumento della metilazione e diminuzione della acetilazione degli istoni silenziamento trascrizionale

PROTEIN LOSS-OF-FUNCTION

COREA DI HUNTINGTON

Si manifesta tra i 35 e 50 anni: < 20 anni: variante giovanile (fenotipo più grave) > 60 anni: variante senile (fenotipo più attenuato)

Atrofia progressiva dello striato (nucleo caudato e putamen) Trasmissione: AD, 5-10 casi ogni 100000 individui

Sintomi motori Movimenti goffi Lievi difficoltà movimenti oculari Lievi movimenti incontrollabili

Perdita coordinazione movimenti volontari

Movimenti involontari di tutta la muscolatura, perdita di muscolatura e peso

Progressione nel tempo

COREA DI HUNTINGTON

Sintomi cognitivi Rallentamento capacità intellettive

Deficit cognitivi Demenza

Sindromi psichiatriche (maniaco-depressive, alterazione della personalità)

Morte dopo circa 15-20 anni dall’insorgenza per complicazioni cardiache e polmonari. Nessuna terapia disponibile

Progressione nel tempo

Gene: 67 esoni, 200 kb; Proteina: 3144 aa, 350 kDEspressa nei neuroni e localizzata nel citoplasma associata a microtubuli e in vescicole sinaptiche.Coinvolta in numerosi processi cellulari, interagisce con oltre 200 proteine.

PROTEIN GAIN-OF-FUNCTION: l’espansione determina una proteina con un numero elevatissimo di glutammine (polyQ) che esercitano a livello cellulare un effetto dominante negativo. Precipitazione sotto forma di aggregati insolubili

DISTROFIA MIOTONICA DI TIPO 1 (DM1)

Malattia AD

Espansione della tripletta CTG nel 3’UTR del gene DMPK

Prodotto un mRNA espanso tossico che forma struttura a forcina e sequestra RNA-binding proteins che regolano lo splicing di altri trascritti: RNA GAIN-OF-FUNCTION