Liver diseases - Associazione Italiana per lo Studio del ... · evidenze cliniche di efficacia e...

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Roma, 24 Roma, 24 febbraiofebbraio20102010

LiverLiver diseasesdiseases: : toxicitytoxicity of of herbalherbal

medicinemedicine

Francesca Menniti-Ippolito

Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute

Reparto di Farmacoepidemiologia

Istituto Superiore di Sanità

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Rapporto beneficio/rischioRapporto beneficio/rischio

Le preparazioni a base di prodotti naturali, per la Le preparazioni a base di prodotti naturali, per la

maggior parte rappresentati da piante medicinali, maggior parte rappresentati da piante medicinali,

hanno propriethanno proprietàà farmacologiche e quindi non sono farmacologiche e quindi non sono

esenti da rischiesenti da rischi

33


Si tratta di fitocomplessi di cui spesso non èpossibile definire i principali costituenti attivi;

A differenza di quanto accade nella medicina convenzionale, gli effetti terapeutici della maggior parte dei prodotti a base di piante officinali derivano, spesso, dalla combinazione di più principi attivi;

Ad oggi, la letteratura scientifica non fornisce evidenze cliniche di efficacia e tollerabilitàparagonabili a quelle disponibili per i farmaci di sintesi.

Case report di sospette reazioni avverse sono sempre più frequenti in letteratura.

Definizione del rapporto beneficio/rischio: più complesso per i prodotti di origine vegetale

44


Piante officinali: contenitori di sostanze chimiche

Flavonoidi

Tannini

Saponine

Alcaloidi

Polisaccaridi

Terpeni

Fenoli

Resine

Mucillagini

Vitamine

Minerali

Acqua

55


TisaneTisane

PolveriPolveri

TintureTinture

EstrattiEstratti

66


Il caso KAVAKAVA (kava-kava)

Piper methysticum Forst (Fam. Piperaceae)

Arbusto perenneHabitat: Isole della Polinesia occidentaleParti utilizzate: rizoma e radiciUsi tradizionali: Uso ricreazionale (come euforizzante, stimolante, tonico); per indurre rilassamento e sonno (a dosi maggiori); per combattere la fatica; analgesicoUso in occidente: ansiolitico

Nel 2002 in diversi Paesi europei, Italia compresa (G.U. del 18/06/2002), viene disposta la “Sospensione cautelativa della commercializzazione dei prodotti contenenti kava-kava” dopo la segnalazione di 70 casi di sospetta epatotossicità, di cui 4 con esito fatale

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KAVA (kava-kava)

L’epatotossicità da kava osservata in occidente potrebbe essereattribuita al metodo di estrazione dei kavalattoni dalla radice dellapianta.

L’estratto del kava secondo il metodo tradizionale è preparatotramite macerazione in una soluzione di acqua e cocco.

Gli estratti commerciali comunemente prevedono come solventi per l’estrazione etanolo, metanolo o acetone.

In uno studio il prodotto preparato con l’estrazione secondo ilmetodo tradizionale conteneva approssimativamente il 30% dikavalattoni, mentre il prodotto preparato con estrazione tramiteacetone conteneva fino al 70% di kavalattoni.

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Il meccanismo di azione alla base dell’effetto epatotossico del prodotto, ad oggi, non è ancora chiaro; tuttavia sulla base dei casi verificatisi in Germania e in Svizzera sembra che l’epatotossicità sia ascrivibile ad una reazione idiosincrasicaimmunomediata. Da un’attenta analisi dei casi di epatotossicitàè emerso che circa l’80% dei pazienti assumeva il prodotto a dosi elevate, spesso in regime di automedicazione e/o senza controllo medico, per periodi di trattamento superiori a quanto raccomandato e, talora, in concomitanza a farmaci convenzionali potenzialmente tossici a livello epatico.

Schulze J, Raasch W, Siegers CP. Toxicity of kava pyrones, drug safety and precautions a case study.

Phytomedicine. 2003;10 Suppl 4:68-73.

Gow PJ et al. Fatal fulminant hepatic failure induced by a natural therapy containig kava. Med J

Aust. 2003 May 5;178(9):421-2.

KAVA (kava-kava)

99


Rapporto beneficio/rischio

Importante, come e più che per i farmaci di

sintesi, valutazione della loro sicurezza, a fronte

di scarsa evidenza di efficacia

Segnalazioni spontanee di sospette reazioni

avverse a prodotti della “medicina naturale” non

possono essere inserite in Italia nella rete

nazionale di farmacovigilanza

1010


Obiettivi della sorveglianza della reazioni avverse da prodotti “naturali”

• Migliorare la conoscenza sulle reazioni avverse a prodotti a base di piante officinali o prodotti naturali

• Sensibilizzare � operatori sanitari sull’utilizzo di

erbe medicinali da parte dei loro pazienti (includere

nell’anamnesi domande relative all’uso di erbe)

� gli utilizzatori ad un corretto utilizzo delle erbe medicinali

1111


Il metodo

•• Raccolta di segnalazioni spontaneeRaccolta di segnalazioni spontanee

•• Il flusso dei datiIl flusso dei datiComitato scientificoComitato scientifico

Agenzia Italiana del FarmacoAgenzia Italiana del Farmaco

Ufficio di FarmacovigilanzaUfficio di Farmacovigilanza

ISSISS

Az. USL 11, EmpoliAz. USL 11, Empoli

UniversitUniversitàà La SapienzaLa Sapienza

Centro Antiveleni Centro Antiveleni NiguardaNiguarda

UniversitUniversitàà di Messinadi Messina

SIMO (Omeopatia)SIMO (Omeopatia)

•• LL’’analisi dei datianalisi dei dati

Scheda(internet)

ISS

1212


www.epicentro.iss.itwww.epicentro.iss.it

Dove trovare la scheda:Dove trovare la scheda:

1313


Risultati (1)

•• Da Da AprilAprilee 2002 2002 a Gennaio 2010a Gennaio 2010 sono sono

pervenutepervenute 423 segnalazioni 423 segnalazioni

•• Percentuale di donne: 66%Percentuale di donne: 66%

•• EtEtàà media media 43 43 annianni (45 (45 annianni nelle nelle

donnedonne ee 3399 annianni negli uomininegli uomini))

1414


RRisultatiisultati (2)(2)

GravitGravitàà:: ospedalizzazioneospedalizzazione ((3535%); %); pericolo di vitapericolo di vita ((6%6%)); 3 ; 3

decessidecessi

DechallengeDechallenge:: sospensione delsospensione del prodotto e miglioramento prodotto e miglioramento

delldell’’eventoevento (68%)(68%)

RechallengeRechallenge:: rripresaipresa delldell’’usouso e ricomparsa dei sintomi e ricomparsa dei sintomi ((99%)%)

1515


Risultati (3)

LeLe 423 423 segnalazioni sono relative asegnalazioni sono relative a::

� Patologie gastrointestinali 17%� Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 17% � Disturbi psichiatrici 11% � Patologie del sistema nervoso 10%� Patologie del fegato 10% � Patologie respiratorie 7%� Patologie dell’occhio 5%� Disturbi vascolari 5% � Patologie cardiache 5%� Patologie sistemiche 4%� Esami diagnostici 3%� Disturbi metabolici e nutrizione 2%� Infezioni e infestazioni 2%� Altro 7%

1616


Risultati (4)

•• Il 71Il 71% % deidei prodottiprodotti eraera a base di piante medicinali a base di piante medicinali

(3% prodotti Ayurvedici, 3% Medicina Tradizionale (3% prodotti Ayurvedici, 3% Medicina Tradizionale

Cinese)Cinese)

•• 36 reazioni a prodotti 36 reazioni a prodotti omeopaticomeopatici (cosi (cosìì definiti definiti

sulle confezioni) sulle confezioni) �� 30 omeopatici complessi e 6 30 omeopatici complessi e 6

omeopatici unitariomeopatici unitari

•• Nel 34% dei report Nel 34% dei report èè stato riportato lstato riportato l’’uso uso

concomitante di farmaci convenzionaliconcomitante di farmaci convenzionali

1717


Chi ha segnalato?

•• medici ospedalieri medici ospedalieri 44%44%

•• ffarmacistarmacisti i 24% 24%

•• MMG MMG 17% 17%

•• specialistispecialisti 9%9%

•• erboristi erboristi 22% %

•• altri altri 2%2%

•• pazientipazienti 5 report5 report

1818


I prodotti segnalati sono stati utilizzati principalmente perI prodotti segnalati sono stati utilizzati principalmente per::

�� Infezioni alte vie respiratorie Infezioni alte vie respiratorie 16% 16%

�� SovrappesoSovrappeso 16% 16%

�� Disturbi psicologici (insonnia, ansia, depressione, astenia)Disturbi psicologici (insonnia, ansia, depressione, astenia) 12%12%

�� Problemi gastrointestinali (dispepsia, colon irritabile) Problemi gastrointestinali (dispepsia, colon irritabile) 5% 5%

�� Abuso volontario Abuso volontario 5% 5%

�� Dolore (osteoartrosi, mal di testa, mal di schiena) Dolore (osteoartrosi, mal di testa, mal di schiena) 4% 4%

�� Problemi dermatologici Problemi dermatologici 3%3%

�� Estetica Estetica 2%2%

�� IpercolesterolemiaIpercolesterolemia 3%3%

�� StispsiStispsi 3%3%

�� Menopausa Menopausa 2%2%

Motivo per l’uso

1919


Problemi di SicurezzaContaminazione e adulterazioneContaminazione e adulterazione

Uso tradizionale (preparazioni Uso tradizionale (preparazioni ““casalinghecasalinghe””))

�� ““Tisana degli indianiTisana degli indiani””

�� ChelidoniumChelidonium majusmajus

�� CamedrioCamedrio

Prodotti di importazioneProdotti di importazione

�� JinJin BuBu HuanHuan

Uso concomitante di farmaciUso concomitante di farmaci

�� Integratori alimentari (per dimagrire) e Integratori alimentari (per dimagrire) e montelukastmontelukast

Preparazioni galeniche (dimagranti)Preparazioni galeniche (dimagranti)

Uso nei bambini Uso nei bambini

Uso negli anzianiUso negli anziani

�� PoliterapiaPoliterapia

Uso in gravidanza o durante lUso in gravidanza o durante l’’allattamentoallattamento

�� Nessuna prova di sicurezzaNessuna prova di sicurezza

2020


44 (10%) 44 (10%) reazionireazioni epatotossicheepatotossiche didi variavaria gravitgravitàà

10 10 casicasi miopatiamiopatia o o rabdomiolisirabdomiolisi

6 6 casicasi didi insufficienzainsufficienza renalerenale

9 9 segnalazionisegnalazioni didi interazioniinterazioni con con ilil warfarinwarfarin

19 19 casicasi didi reazionireazioni allergicheallergiche al al propolipropoli

2121


Epatiti da chelidonia e da Epatiti da chelidonia e da camedriocamedrio

RicoveroAutoprescrizioneper vaghe turbe dispeptiche

Infuso di chelidoniaEpatite acuta tossica, pirosi gastrica, senso di stordimento, urine ipercromiche, subittero sclerale

65M

RicoveroLa suocera lo consigliava come antinfiammatorio

Infuso di erba raccolta dalla moglie del paziente: camedrio(volgarmente detto erba querciola)

Incremento indici citolisi epatica e colestasi a due riprese (marzo e settembre 2008) dopo ingestione infuso di camedrio(anche la moglie)

55M

RicoveroMal di golaTisana preparata in casa con chelidonia raccolte nei campi

Epatite acuta di natura tossica

56F

GravitGravitààIndicazioniIndicazioniProdottoProdottoDiagnosiDiagnosiEtEtààSexSex

2222


Chelidonia (Chelidonium majus L.)

Principi attivi - Il lattice, di color arancione, contiene degli alcaloidi tossici di cui, ad oggi, sono conosciuti circa venti componenti, tra i quali: chelidonina, protopina, sanguinarina, berberina, coptisina, santimarina, stilopina. Inoltre, acido delodonico, flavonoidi, saponine.

Proprietà terapeutiche tradizionali - Il lattice, è caustico sulla pelle e viene impiegato per il trattamento di verruche e porri. Ha proprietàsedative, antispasmodiche, tonico-colagoghe.

Moro PA, Cassetti F, Giugliano G, Falce MT, Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Raschetti R, Santuccio C. Hepatitis fromGreater celandine (Chelidonium majus L.): review of literature and report of a new case. J Ethnopharmacol. 2009 Jul15;124(2):328-32.

Riportati casi di epatite acuta, epatite colestatica, fibrosi

2323


Jin Bu Huan(Lycopodium serratum)

IndicaIndicazzionionee:: ansiaansia, , insonniainsonnia

PaPazzientientii:: 50 F; 45 F; 17 F50 F; 45 F; 17 F

EventEventoo:: epatiteepatite

GravitGravitàà:: ospedalizzazioneospedalizzazione

EsitoEsito:: risoluzionerisoluzione completacompleta

ImputabilitImputabilitàà:: probabileprobabile

From the From the CentersCenters for Disease Control and Prevention. Jin for Disease Control and Prevention. Jin bubu huanhuan toxicity in childrentoxicity in children----Colorado, 1993. JAMA. Colorado, 1993. JAMA.

1993 Sep 15;270(11):1298, 1302. 1993 Sep 15;270(11):1298, 1302.

Acute hepatitis associated with the Chinese herbal product Acute hepatitis associated with the Chinese herbal product jinjin bubu huanhuan. Ann Intern Med. 1994 Nov . Ann Intern Med. 1994 Nov

15;121(10):72915;121(10):729--35. 35.

Acute hepatitis associated with Acute hepatitis associated with jinjin bubu huanhuan. Ann Intern Med. 1995 Apr 15;122(8):636. . Ann Intern Med. 1995 Apr 15;122(8):636.

2424


“Tisana degli indiani” e altre tisane(oltre 20 piante)

IndicaIndicazzionionee:: epigastralgiaepigastralgia

PaPazzientientee:: F, 48F, 48

EventEventoo:: epatite acuta epatite acuta colestaticacolestatica

(seguita da trapianto di fegato)(seguita da trapianto di fegato)

GravitGravitàà:: ospedalizzazione, pericolo di ospedalizzazione, pericolo di

vitavita

EsitoEsito:: reazione persistentereazione persistente

Durata dellDurata dell’’uso e inizio sintomi:uso e inizio sintomi: dal 5 alldal 5 all’’8/11, 19/118/11, 19/11

ImputabilitImputabilitàà:: probabileprobabile

2525


Top Line Advandra Z, Kalo rapido notte

IndicaIndicazzionionee:: sovrappesosovrappeso

PaPazzientientee:: F, 45F, 45

EventEventoo:: insufficienza epatica terminaleinsufficienza epatica terminale

Altri farmaci:Altri farmaci: montelukastmontelukast

GravitGravitàà:: ospedalizzazione (seguita da ospedalizzazione (seguita da decesso)decesso)

EsitoEsito:: decessodecesso

Durata dellDurata dell’’uso e inizio sintomi:uso e inizio sintomi: dal 15 alldal 15 all’’22/11, 29/1122/11, 29/11

ImputabilitImputabilitàà:: possibile interazione tra i diversi possibile interazione tra i diversi prodotti assuntiprodotti assunti

Actis GC, Bugianesi E, Ottobrelli A, Rizzetto M. Fatal liver failure following food supplements during chronic treatment with montelukast. Digestive and liver disease, 2007, 39:953-5.

2626


Epatiti associate a prodotti Herbalife®

Epatopatia colestaticaGGT 230 U/L �� 68AST 71 �� 14

ALT �� 16

ReazioneReazione

Coadiuvante calo ponderale

Motivo per lMotivo per l’’usousoProdotto sospettoProdotto sospettoSexSexEtEtàà

Herbalife Formula 1M54

Elinav E, et al. Association between consumption of Herbalife® nutritional supplements and acute hepatotoxicity. Journal of Hepatology, 2007,47:514-20.

Schoepfer AM, et al. Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated withdietary supplements from Herbalife® products. Journal of Hepatology, 2007, 47:521-26.

2727


Epatiti associate a prodotti naturali utilizzati per problemi oculari

Epatite acuta tossica da epigallocatechinagallato(astenia ingravescente, ittero, feci ipocoliche, urine ipercromiche,

nausea e vomito alimentare)

Epatite acuta con AST=1200, BIL TOT =18

ReazioneReazione

Prescritto dall’oculista per il glaucoma

Prescritto dall’oculista per il glaucoma

Motivo per lMotivo per l’’usouso

EPNERVE:epigallocatechingallato(EGCG); tè verde (Camelia Sinensis) E.S.TIT.90%.

FF7979

Prodotto sospettoProdotto sospettoSexSexEtEtàà

EPINERVE:epigallocatechinagallato(EGCG); tè verde (Camelia Sinensis) E.S.TIT.90%.

LYTEIN OFTA: luteina, carotenoidi, betacarotene, retinolo

F72

Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Moro PA, Cassetti F, Raschetti R, Santuccio C, Mastrangelo S. Hepatotoxicityfrom green tea: a review of the literature and two unpublished cases, EJCP, 2009, 65:331-341.

2828


Considerazioni finaliConsiderazioni finali

•• Reazioni gravi, con poche spiegazioni alternativeReazioni gravi, con poche spiegazioni alternative

•• Segnali nuovi e conferma di segnali giSegnali nuovi e conferma di segnali giàà notinoti

•• Automedicazione Automedicazione

•• Interazioni con farmaciInterazioni con farmaci

•• Uso di preparazioni Uso di preparazioni ““tradizionalitradizionali””, fai da te, fai da te

IMPORTANTE: IMPORTANTE:

•• Carenze nella regolamentazione dei prodottiCarenze nella regolamentazione dei prodotti

•• Comunicazione del rischio Comunicazione del rischio �� Ritorno dellRitorno dell’’informazione al informazione al

personale sanitario e ai pazienti per aumentare la personale sanitario e ai pazienti per aumentare la

consapevolezza del problemaconsapevolezza del problema

2929


3030


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