L’infezione da C. difficile nei trapiantati di fegato e nel paziente epatopatico

Dott.ssa Barbara Lei

U.O GastroenterologiaAzienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena

Reggio Emilia, 9 Ottobre 2009

C. difficile e Trapianto di fegato

Incidenza complessiva di infezione da C. difficile nel trapianto di organi

solidiIncidenza

Trapianto di Fegato 3-7%

Trapianto di rene 3,5-16%

Trapianto di rene-pancreas 1,5-7,8%

Trapianto di intestino 9%

Trapianto di cuore 15%

Trapianto di polmone 7-31%

Popolazione ospedaliera 1-2%

Popolazione ospedaliera post-chirurgia (esclusi i trapianti)

1-6%

Prevalenza di infezione da C. difficilenei pazienti sottoposti a trapianto di fegato:

Prevalenza

Wong, 2002 3%

Niemczyk, 2005 7%

Stelzmueller, 2007

3,45%

Albright, 2007 8%

Hashimoto, 2007

5%

Fattori di rischio

• Esposizione a terapia antibiotica• Esposizione a terapia immunosoppresiva• Soppressione dell’acidità gastrica (PPI, anti-H2)• Prolungata ospedalizzazione per scadenti condizioni

cliniche pre-trapianto• Stress chirurgico• Complicanze biliari e vascolari• Età• Coopatologie sistemiche (diabete, IR)• Chemioterapie • Nutrizione enterale, lassativi, antispastici

Ruolo del Sistema Immunitario

• Utilizzo di terapia immunosoppressiva

• Importanza della risposta immunitaria umorale dimostrata dall’incidenza di malattia sintomatica aumentata di 4 volte in pz infettati de novo con mancanza di immunità preesistente.

• Ipogammaglobulinemia (frequentemente associata al trapianto di polmone, cuore e fegato) può portare ad una scarsa risposta immunitaria con aumento di 5 volte dell’incidenza dell’infezione da C.difficile

Utilizzo di terapia immunosoppressiva:

• Intensificazione tp immunosoppressiva (nell’ultimo decennio frequenza di rigetto scesa dal 40% al 20%).

• Nuovi immunosoppressori che possono causare severi effetti collaterali gastrointestinali e danni alla mucosa

• Plasma exchange

• La terapia immunosoppressiva può alterare la presentazione dell’infezione da C. difficile? Dati dall’articolo di Nomura (Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2009) su un gruppo di 8 pz in tp con ciclosporina A per RCU e post-trapianto di cellule staminali emopoietiche: assenza di pseudomembrane alla colonscopia

Insorgenza di colite da C. difficile

• Insorgenza precoce (entro i 28 giorni): prevalenza piùalta per maggiore immunosoppressione, uso maggiore di antibiotici, permanenza in critic care unit.

• Insorgenza intermedia (29-365 giorni)

• Insorgenza tardiva (dopo il 1°anno), in seguito a terapie antibiotiche o in seguito ad intensificazione della terapia immunosoppressiva per episodi di rigetto.

Albright et al. 2007

Fattori di rischio dell’infezione precoce

• MELD score (p= 0.007)• numero di graft ricevuti (p=0.005)• redo liver transplant (p=0.013)• emorragie maggiori intraddominali (p < 0.001)• complicanze biliari (p=0.034)• infezioni sistemiche (p<0.001).• Non differenze significative (p>0.05) riguardo a età,

HCV-status ed eziologia dell’epatopatia, diabete, numero di graft marginali, infezione mismatch da CMV, tempo di ischemia fredda, presenza di rigetto, bisogno di plasma exchange, rapida dimissione dalla terapia intensiva

Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following livertransplantation J B. Albright et al. – Transpl. International 2007

Il MELD quale fattore di rischio

• Il MELD più elevato (insufficienza epatica piùavanzata) e le complicanze biliari e vascolari incidono sul maggior bisogno di antibiotici, sulla più lunga permanenza in terapia intensiva e quindi sul maggior rischio di infezione da C. difficile.

Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following livertransplantation J B. Albright et al. – Transpl. International 2007

Fattori di rischio dell’infezione intermedia

• complicanze biliari (p=0.01) e vascolari (p=0.03)

• esecuzione di ERCP o colangiografia transepatica(p=0.01)

• infezioni sistemiche o batteriche (p=0.01).

• utilizzo di fegati marginali (0.31)

• Non differenze significative riguardo al numero di graft ricevuti, redo-liver transplant, MELD score

Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following livertransplantation J B. Albright et al. – Transpl. International 2007

Fattori di rischio dell’infezione tardiva

• 3 casi tutti vivi e con graft funzionante, insorti dopo tp antibiotica (di cui uno a 5,5 aa dopo terapia antibiotica empirica a largo spettro per neutropeniafebbrile, uno con precoce stenosi biliare ma con infezione a 2,6 aa dopo tp antibiotica per osteomielite, 1 con infezione precoce al 19° giorno e una a 3,5 aa dopo tp antibiotica per infezione dentaria)

Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following livertransplantation J B. Albright et al. – Transpl. International 2007

Fattori di rischio in relazione ai tempi di insorgenza della colite da C. difficile

• I pz cirrotici più gravi sono più a rischio di colite ad insorgenza precoce, ma la comparsa di complicanze biliari e vascolari sono di grande importanza nel predire quella di complicanze nosocomiali secondarie tra cui colite da C.difficile con l’implicazione clinica di prestare particolare attenzione alla comparsa di diarrea e distensione e dolore addominale in questo sottogruppo di pz nel primo anno post-OLTx.

Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following livertransplantation J B. Albright et al. – Transpl. International 2007

Sopravvivenza dei pazienti

Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following liver transplantation J B. Albright et al. – Transpl. International 2007

Manifestazioni cliniche

• Diarrea 86-97%

• Febbre 11-67%

• Dolore addominale 7-50%

• Ileo paralitico o presentazioni atipiche fino al 23% dei pz trapiantati

Manifestazioni cliniche - severità di malattia

Severity of Clostridium difficile-associated diarrhea in solid organ transplant patients Z.F. Gellad et al. – Transplant Infectious Disease 2007

Outcome della malattia

Severity of Clostridium difficile-associated diarrhea in solid organ transplant patients Z.F. Gellad et al. – Transplant Infectious Disease 2007

Manifestazioni cliniche-severità di malattia

Fattori indipendenti associati a peggior outcome:

• IR e malattia renale in fase terminale (RR 3.39 di colite fulminante e 8.29 di mortalità)

• Nutrizione enterale (RR 5.48 di mortalità)• Recente intervento chirurgico (RR di mortalità 4.93)• Terapia steroidea.• Rigetto nelle precedenti 8 settimane non emergeva

quale fattore predittivo di rischio di peggior outcomeFattori indipendenti associati a maggior probabilità di recidiva:

• Utilizzo di terapia steroidea

Outcome della malattia – Utilizzo di terapia steroidea

Severity of Clostridium difficile-associated diarrhea in solid organ transplant patients Z.F. Gellad et al. – Transplant Infectious Disease 2007

1. La diarrea è molto frequente nel post-trapianto e presenta diverse eziologie:• Infettiva: C. difficile e CMV> campylobacter, adenovirus,

astrovirus, rotavirus, salmonella, shigella, amebiasi, over-growthbatterico, Giardia lamblia, microsporidiosi, criptosporidiosi.

• Da immunosoppressori: MMF> Ciclosporina A, tacrolimus e sirolimus

• Da IBD (più frequentemente da slatentizzazione o riacutizzazione di IBD già presenti, meno frequentemente da insorgenza di IBD de novo).

• Da GVHD• Da PTLD• Da patologia neoplastica: adenocarcinoma, adenomi villosi

2. Presentazione atipica (ileo paralitico, contrazione delle scariche diarroiche, megacolon tossico, assenza di dolore addominale) piùfrequente che nei non trapiantati

Problema della diagnosi:

Cause infettive di diarrea nel trapiantato

Nel trapiantato:-Sempre sospettare l’infezione da C. difficile in caso di comparsa di diarrea-Sempre sospettare infezione da C. difficile in caso di ileo o megacolon tossico

Diagnosi

• Le procedure sono le medesime secondo le Linee Guida.

Terapia

-Stop della tp antibiotica se possibile oppure

- Modificazione della tp antibiotica (a piùstretto spettro, mirata o utilizzando antibiotici meno frequentemente associati a infezione da C.difficile).

Terapia

• Attenzione alla terapia immunosoppressiva in corso; attenzione agli steroidi.

• Attenzione al dosaggio ematico dell’FK 506 in pz in tp con Tacrolimus. La diarrea può portare ad un sovradosaggio tale da richiedere un abbassamento della posologia.

Prevenzione dell’infezione da C. difficile

C.difficile nel pre-OLTx

• Non ci sono evidenze in merito al timing appropriato di esecuzione di OLTx dopo diagnosi di C. difficile (rimandare il trapianto?).

• Un’anamnesi positiva per infezioni da C. difficile adeguatamente trattate non preclude l’OLTx ma il pz è va monitorato perché a rischio di relapse dell’infezione vista l’immunosoppressione e l’uso degli steroidi.

• La profilassi per C. difficile non è raccomandata (efficacia non provata; aumentato rischio di infezione attiva da esposizione adantimicrotici).

Considerazioni

L’incidenza di colite da C.difficile sta aumentando negli anni sia complessivamente sia nel pz trapiantato.

Ipotesi:• Maggior attesa in lista per OLTx, con pz in condizioni più

gravi e aumentata frequenza di infezioni che richiedono nel pre-OLTx terapie antibiotiche ad ampio spettro.

• L’utilizzo di Bactrim per la prevenzione della polmonite da Pneumocystis carinii potrebbe avere un ruolo trigger nella colite da C. difficile.

• La maggiore immunosoppressione negli attuali schemi in uso, anche con nuovi immunosoppressori che possono avere effetti collaterali sulla mucosa intestinale promuovendo o aggravando l’infezione da C. difficile.

C. difficile e Cirrosi

1. la comparsa di infezione da C. difficile è un segno di malattia terminale (condizione che richiede una piùfrequente e duratura ospedalizzazione ed associata a maggior frequenza di infezioni).

2. I fattori di rischio del pz cirrotico sono simili a quelli descritti per il pz trapiantato

3. Il pz cirrotico è ad alto rischio di sviluppo di infezioni batteriche a causa di uno stato di immuno-compromissione acquisita per i seguenti meccanismi:

Maggior shunt ematico che bypassa il fegatoDisfunzione qualitativa del sistema reticolo-endoteliale; Ridotta capacità opsonizzante del liquido asciticoAumento della permeabilità intestinale dei batteri e delle endotossine associate

In letteratura mancano fino ad ora studi specifici riguardanti l’infezione da C. difficile nel pz cirrotico pre-trapianto in termini di prevalenza, manifestazioni cliniche peculiari ed outcome. Tuttavia si possono fare alcune considerazioni.

Aumento delle infezioni da G+ nel cirrotico

• La profilassi secondaria con norfloxacina ha portato ad un calo significativo della ricorrenze di PBS da Gram neg ma ad una sostanziale crescita delle infezioni da Gram pos, tra cui le infezioni da CD.

• La necessità di maggiore ospedalizzazione, anche in intensive care unit, e l’essere sottoposti a procedure invasive ha portato ad un aumento delle infezioni da Gram +, (rispettivamente p< 0.001 e p< 0.02) tra cui l’infezione da CD.

Cercare di avere una visione e di dare un’interpretazione della nostra casistica

Infezione da C. difficile – la nostra esperienza-

Dal 1 Gennaio 2008 al 31 Agosto 2009 intutto il Policlinico di Modena:

• 221 casi di positività per C. difficile(ricerca della tossine A e B nelle feci)

Di questi 30 (15%) erano riscontri in pazienti epatopatici: cirrosi e/o trapiantati di fegato ricoverati nei Reparti di Gastroenterologia (14 pz), Chirurgia dei Trapianti e TIPO.

In maggior dettaglio:- 20 pazienti affetti da cirrosi- 10 pz sottoposti a OLT (di cui 1 trapianto combinato di fegato e rene)

Infezione da C. difficile – la nostra esperienza

CirroticiChild Fattori di rischio Outcome

A= 8 (40%)

Cirrotici(20)

B/C= 12 (60%)

Terapia antibiotica= 14 (70%)-5 PBS -3 infezioni urinarie -4 polmoniti-2 infezioni della ferita chirurgica

Interventi chirurgici= 4 (20%)-Resezioni epatiche= 3-Emorroidectomia =1

Nessuno apparente= 2 (10%)

Deceduti= 8 (40%)-1Megacolon tossico da C.difficile-2 per complicanze post-resezione epatica-1 per sepsi da PBS-2 per sepsi da polmonite-1 per emorragia digestiva da varici esofagee in HCC e trombosi portale1- per evento cerebrovascolare

Mancata risposta a tp= 3

Recidiva= 1

Risoluzione senza recidive=8 (di cui 2 sottoposti poi a OLTx)

Trapiantati (10)

1° mese: 3

1° anno: 3

> 2anno: 4

-1 in 4° giornata in TIPO (numerose pregresse PBS).-1 in 4° giornata in Chirurgia Trapianti-1 in 27° giornata in Chirurgia Trapianti (in retrapianto dopo 5 gg per primary non function).

1 al 5° mese in Ch. Trapianti2 in pz infetti:

1 in 34° giornata in Chirurgia Trapianti (polmonite ed infezione della ferita chirurgica)1 all’8° mese in Ch. Trapianti in pz con trapianto combinato fegato-rene (polmonite ed infezione del drenaggio biliare). Lo stesso caso presentava complicanza biliare (stenosi) per cui era stato sottoposto a posizionamento di drenaggio biliare percutaneo poi a stent endoscopico.

1 al 2° anno (storia di complicanze biliari e posizionamento di drenaggi percutanei e stent endoscopici 5 mesi prima dell’infezione).1 al 5° anno (con polmonite).1 a 2 anni e mezzo nel corso di ricovero per insufficienza epatica su base tossica con conseguente end stage liver disease.1 al 14° anno post-OLT (recidiva di cirrosi HCV+, sottoposto 10 giorni prima dell’infezione a intervento chirurgico per ampulloma).

Take home message

Il pz epatopatico sia nel pre-OLTx sia nel post-OLTx è a più alto rischio di infezione da C. difficile.

L’infezione da C. difficile è un marcatore di malattia terminale e/o più grave.

Take home message• Utilizzo mirato e oculato dei farmaci (in primis

antibioti in acuto ed in profilassi, immunosoppressori, ma anche antiacidi, antispastici etc…).

Take home message

• Buona gestione dell’ospedalizzazione (evitare se non èindispensabile, utilizzare tutti i mezzi ed i presidi consigliati per evitare il contagio interpersonale e attraverso le superfici).

Take home message

• Rapida diagnosi! Sempre sospettare un’infezione da C. difficile nel pz cirrotico o trapiantato che presenti diarrea o un ileo paralitico ndd.

• Rapido e appropriato trattamento.

• Rapide misure preventive adeguate dopo segnalazione di un caso.

A proposito di rapidità, da buona maranellese….

Grazie per l’attenzione!!