Linee Guida e nuovi standard per la terapia

marziale e con ESA

Rolando BoggiU.O. Nefrologia e Dialisi

Ospedale “Principe di Piemonte” Senigallia (AN)

Silvi Marina, 24-26 maggio 2013

Anemia nella MRC

La gestione dell’anemia secondaria alla malattia renale cronica è un aspetto che richiede la massima

attenzione da parte del Nefrologo rappresentando una abituale e grave complicanza della MRC la

cui frequenza aumenta con il progressivo deteriorarsi della

funzione renale.

Prevalenza mondiale della CKD in fase dialitica: una epidemia in crescita

19900,5 milioni

20001 milione

20102 milioni

Incident counts & adjusted Incident counts & adjusted rates,rates,

by primary diagnosis (USRD by primary diagnosis (USRD 2007)2007)

Si è verificato un raddoppiodel numero di pazienti nefropatici per la

crescente incidenza di ipertensione,diabete mellito di tipo 2 e sindrome metabolica

1) Carenza RELATIVA di eritropoietina2) Ridotta emivita degli eritrociti (70-80 gg

vs.120)3) Tossine uremiche (riducono la resistenza

globulare)4) Possibile carenza di:

-ferro-Vitamina B12-Acido folico

5) Piastrinopatia (facilita emorragie)6) Sanguinamenti (GI, mestruazioni, ecc)

PRINCIPALI CAUSE DELLA ANEMIA NELLA IRC

6

Several factors affect RBC formation in CKD

Kalantar-Zadeh K et al. Advan Chron Kid Dis. 2009;16:143

7

Anaemia in CKD is multifactorial

AnaemiaIn CKD

Blood loss

Inflammation

Renal insufficiency with relative deficit of EPO

Drugs

Appetite Absorption Needs

Iron deficiency

Adapted from Huch R, Schaefer R, Thieme Publishers, 2006

Anemia nel nefropatico

La gestione della anemia nei pazienti nefropatici ha subito una vera e propria rivoluzione nel corso degli ultimi venti

anni, dopo l’introduzione nel 1989, della terapia con eritropoietina ricombinante

umana

Un corretto approccio alla terapia dell’anemia associata alla MRC è di

fondamentale importanza per prevenire il rischio cardiovascolare nei pazienti

nefropatici

ESA (Erythropoiesis Stimulating Agents)

disponibili

ESA a breve durata d’azione: - epoetina alfa- epoetina beta

- biosimilari dell’epoetina emivita simile: 6–8 h ev e 19–24 h sc farmacodinamica e

cinetica simili1 o + somministrazioni /settimana

ESA a media durata: - darbepoetina alfa

emivita prolungata (~25 h ev e ~48 h sc)somministrazione ogni 1 o 2 settimane.

ESA a lunga durata: - CERA (polietilenglicole Epo-beta)

emivita: ~130 h sia ev che sc somministrazioni ogni 4 settimane.

Locatelli F, Del Vecchio L. Kidney International 2009; S 111:S33–S37

L’ERA degli ESA Eritropoietina endogena ormone

glicoproteico 165 aminoacidi Interazione recettori specifici espressi sui

progenitori dei globuli rossi del midollo osseo

Induzione di una serie di meccanismi intracellulari con fosforilazione di alcune

chinasi Sopravvivenza, proliferazione e

diffenziazione cellulare degli eritroblasti RNA messagero nei fibroblasti peritubulari

del rene Pattern di glicosilazione

Epo eritroblasto

Fosforilazione chinasi

proliferazione differenziazionesopravvivenza

Epo

Degradazione

Pattern di glicosilazione

Numero ramificazione di acido sialico

Epo ricombinanteFino a 14

Epo naturale7-11

La glicosilazione svolge un ruolo essenziale nella modulazione delle conformazioni secondarie e

terziarie della proteina

L’aumentata quantità di carboidrati si accompagna a ridotta affinità recettoriale e

aumentata emivita

Darbepoietina (2001)(esa seconda generazione)

(aumento da 3 a 5 le catene saccaridiche legate all’aminoacido

rHuEpo P.M. 30.400 (40% nelle isoforme alfa e beta)

Riduzione affinità con il recettore

Aumento emivita

Darbepoietina P.M. 37100 (52%)

C.E.R.A (2008)(Continuous Erythropoietin Receptor

Activator) peghilazione

Legame amidico tra alanina e lisina con metossi-PEG (polimero di 30.00 kD)

CERA

60.000 kD

Emivita fino 130 ore!!!!

Da comprimario è diventato

coprotagonista nella correzione

dell’anemia da MRC

Il ferro

Transferrina -FE

Mioglobina 300 mg

Sistema RE600 mg Fegato

1000 mg

Plasma 3 mg Emazie

1800 mg

Tessuto Osseo 300 mg

Feci 1-2 mg /die

Pool di Deposito (25% )

Pool Funzionale (75%)

Pool di Trasporto (0,1%)

€

Dieta 1-2 mg /die

FERROCINETICA

DMT1

HCP1

Fe Non Eme

Fe Eme

HCP1

DMT1

Ferroportina

Efe

stin

a

Fe 2+Fe 3 +

Transferrina

Assorbimento intestinale e Trasporto plasmatico del Ferro

Fe 2+

PLASMASideremia

Transferrina

Sat Tr =

X 0.8

Captazione e Deposito del Ferro Cellulare

Transferrina

Transferrina

Apo-Transferrina

Recettori Solubili Della Transferrina Recettori

Transferrina

I recettori della transferrina, sebbene si trovino su quasi tutte le cellule, sono tuttavia presenti sopratutto sugli epatociti, sugli eritrociti immaturi e sulle cellule a divisione rapida

Pool labile del Ferro (LIP)

Ferritina

PLASMA

Ferroportina

Fe 2+

Fe 3+

Fe-Transferrina

Ceruloplasmina

Ferritina

Deposito Reticolo-endoteliale del Ferro

Sistema RE( Milza,

Fegato)

Emazie Senescenti

( >120 gg)

Meccanismi di Regolazione dell’Omeostasi del Ferro

Proteine fondamentali per rendere il ferro disponibile per il metabolismo cellulare:

Transferrina (Tf)

Recettore della transferrina (TfR)

Ferritina (FR)

Epcidina

TfTfR, FR

THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 11, Issue of March 16, pp. 7806–7810, 2001

© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A.

Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in theLiver*

Received for publication, September 29, 2000, and in revised form, November 9, 2000Published, JBC Papers in Press, December 11, 2000, DOI 10.1074/jbc.M008922200

Christina H. Park‡, Erika V. Valore‡, Alan J. Waring§, and Tomas Ganz‡¶

From the §Department of Pediatrics, Harbor-UCLA Medical Center, and ‡Departments of Medicine and Pathology,UCLA School of Medicine, Los Angeles, California 90059

LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibitsantimicrobial activity1

Alexander Krause, Susanne Neitz2, Hans-Ju«rgen Ma«gert, Axel Schulz, Wolf-Georg Forssmann,Peter Schulz-Knappe2, Knut Adermann*

Niedersa«chsisches Institut fu«r Peptid-Forschung (IPF), Feodor-Lynen-Strasse 31, D-30625 Hannover, GermanyReceived 20 June 2000; accepted 31 July 2000

Edited by Pierre JollesFEBS 24035 FEBS Letters 480 (2000) 147^150

Ruolo dell’Epcidina

L'epcidina è una proteina prodotta fegato che svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi del Fe

Viene prodotta in quantità definite in funzione: •dei livelli di ferro ematico•dei depositi di Fe •dell'attività eritropoietica

Svolge la sua azione modulatoria legandosi alla Ferroportina inibendo così la liberazione del ferro dalle cellule intestinali e di deposito R.E. al sangue. L’epcidina determina, pertanto, una riduzione dei livelli di ferro extracellulare

Ferroportina

Ferroportina

Ferroportina

L’epcidina è inoltre una piccola proteina della fase acuta e si correla positivamente con i livelli di IL-6, sembra svolgere pertanto un ruolo chiave nella determinazione e nel mantenimento dell'anemia da infiammazione cronica

Epcidina e trasporto del ferro

Basse concentrazioni di epcidina: le molecole di ferroportina (Fpn) sono espresse sulla membrana cellulare con rilascio del ferro

Alte concentrazioni di epcidina: l’epcidina si lega alle molecole di ferroportina che vengono internalizzate e degradate con riduzione progressiva del rilascio del ferro

EFFETTI DELLA CORREZIONE

Riduzione di: -cardiac output -stroke volume

-frequenza cardiaca -episodi di angina

-ischemia miocardicaStabilizzazione dilatazione ventricolare sx

Aumento resistenze vascolari periferiche

Riduzione del numero di trasfusioni

Miglioramento di: -qualità di vita -capacità di esercizio

- funzioni cognitive -qualità del sonno

-risposta immunitaria -funzione muscolare

Cardiovascular Risk Factors in CKD

Sarnak M et al. Circulation 2003; 108: 2154-2169

Traditional Risk Factors

Older age

Male sex

Hypertension

Higher LDL cholesterol

Low HDL cholesterol

Diabetes

Smoking

Physical inactivity

Menopause

Family history of CVD

Left ventricular hypertrophy

Nontraditional Risk Factors

Albuminuria/proteinuria

Homocysteine

Lipoprotein(a) and apolipoprotein(a)

isoforms

Lipoprotein remnants

Abnormal calcium-phosphate metabolism

Extracellular fluid overload

Oxidative stress

Inflammation

Malnutrition

Altered nitric oxide/endothelin balance

Anemia

LVH reduction after anemia correction in CKD pre-dialysis patients

Portoles J et al Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-548

6 monthsBasal0

100

140

180

220

260

LV

MI

(gr/

m2)

rHuEPO

Hb 9.0 g/dl Hb 11.7 g/dl

n=11

Effects of anemia correction on left ventricular wall thickness

Septal Posterior wall

Frank H et al Kidney Int 2004; 66: 832-840

5

10

15

20

25

mm

Mean Hb

10.5 13.4

P<0.001

5

10

15

20

25

mm

10.5 13.4

P<0.001

Mean Hb

Ayus JC et al. Kidney Int 2005; 68: 788-795

Effect of rHuEPO on LVH in adults with severe CKD and Hb < 10 g / dl

-40.0

-30.0

-20.0

-10.0

0.0

10.0

20.020.0

30.0

-12.0

7.8

P=0.01

r-HuEPO ControlsMed

ian

ch

ang

e in

LV

MI,

g/m

2

P=0.06

1.22

P=0.84

1.02

Ref

1

P=0.45

0.9

P<0.001

1.29

P=0.14

1.1

Ref

1

P=0.44

1.06

RR overall=0.94 per1g/dl higher Hb (p=0.01)

RR overall=0.95 per1g/dl higher Hb (p<0.01)

Relative Risk of HospitalisationRelative Risk of Death

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

RR

< 10 >1211-11.910-10.9 <10 >1211-11.910-10.9

N= ( 1671 ) ( 947 ) ( 763 ) ( 639 ) ( 1564 ) ( 911 ) ( 736 ) ( 632 )

Haemoglobin (g/dl) at study entry

Mortality and hospitalisation risks and anemia

Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 108-120

Linee Guida

Da diversi anni numerose Società Scientifiche e organi istituzionali hanno prodotto Linee Guida fornendo ai clinici raccomandazioni basate sui risultati di

studi randomizzati e/o revisioni sistematiche

Anche in campo Nefrologico quindi sono state prodotte numerose Linee Guida su

vari argomenti, a volte con raccomandazioni non sempre congruenti

There is a clear

relationship between

anaemia and outcome

Partial anemia correction

improve outcome

PRO

Interventional trials of

complete anaemia correction

did not give the expected results

HOWEVER

CREATE: open-label, randomised, multicentre trial

N Engl J Med 2006; 355:2071-84

CREATE: open-label, randomised, multicentre trial

Standard intervention

Target Hb: 10.5–11.5 g/dl

Early intervention

Target Hb: 13.0–15.0 g/dl

Starting dose in both groups is 2000 IU NeoRecormon SC, self-administered with Reco-Pen

Hb (g/dl)

m

f

Time

Inclusion:Hb 11.0–12.5 g/dlCrCl 15–35 ml/min

n=605

16

14

12

10

8

6

Drueke T, Locatelli F et al. N Engl J Med 2006; 355; n°20, 2071-84

END POINT PRIMARIO

• Tempo di comparsa evento cardiovascolare– Morte improvvisa– Infarto del miocardio– Scompenso cardiaco acuto– TIA– Ictus– Complicanza di arteriopatia periferica– Angor precordiale– Aritmia cardiaca

END POINT SECONDARIO- Morte per ogni causa

Figure 3. Time to the Primary End Point of a First Cardiovascular Event

Drueke T, Locatelli F et al, N Engl J Med 2006

Hb 13-15

Hb 10.5-11.5

Group 1: 58 events (2%)Group 2: 47 events (1.5%) HR 0.78; 95% CI 0.53 to 1.14; P = 0.20

CREATE study: Hemoglobin levels over time

Control arm target Hb

Drueke T, Locatelli F et al. N Engl J Med 2006; 355; n°20, 2071-84

Conclusioni Studio CREATE

Sebbene il grado dell’anemia sia un forte fattore predittivo di cattiva

prognosi, la sua completa correzione non determina un miglioramento degli eventi

sfavorevoli.

Lo Studio raccomanda quindi la opportunità di perseguire una

correzione parziale dell’anemia nell’uremico cronico.

Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085- 98

CHOIR: open-label, randomised, multicentre trial

N: 1432 CKD pts

CHOIR Study: an open label randomised study

Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085-98

Group1 target: Hb 13.5 g/dlGroup 2 target: Hb 11.3 g/dl

125 vs97 events HR 1.34; 95% confidence interval: 1.03 to 1.74P=0.03

The primary end-point: the time to the composite of death, myocardial infarctionhospitalisation for congestive heart failure or stroke

39

High-Hemoglobingroup

Low- Hemoglobin group

0.30

0 3 6 9 12 15 18 22 24 27 30 33 36

0.25

0.20

0.15

0.10

0.05

0.00Month

Pro

bab

ility

of

co

mp

osi

te E

ven

t

Primary Composite End Point

High-Hemoglobin 715 654 537 457 355 270 176 101 72 55 23Low-Hemoglobin 717 660 524 530 499 327 293 182 107 57 44 23

520

Median FU 16 months

N: 1432 CKD pts

CHOIR Study: an open label randomised study

Singh AK et al. N Engl J Med 2006; 355:2085- 98

Group 1 target: Hb 13.5 g/dlGroup 2 target: Hb 11.3 g/dl

Median study duration: 16 months

CONCLUSIONI STUDIO CHOIR

L’uso del target di Hb a valori di 13,5 g/dl, confrontato a valori di 11,3 g/dl, è associato ad un aumentato rischio

di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio,

ospedalizzazione e scompenso cardiaco)

Non si è assistito ad un miglioramento della qualità di vita

Valutazione clinica anemiaGrado di anemia

• emoglobina (Hb)Tipo di anemia

• volume corpuscolare medio (MCV)• emoglobina corpuscolare media (MCH)

Attività eritropoietica• conta assoluta reticolociti

Riserve marziali• ferritina

Ferro funzionale disponibile per la eritropoiesi• percentuale eritrociti ipocromici (HRC)• saturazione della transferrina (TSAT)

45

Relevant guidelines and recommendations

EBPG • European Best Practice Guidelines

• Last update 2004

KDOQI• National Kidney Foundation – Kidney

Disease Outcome Quality Initiative

• Last update 2007

ERBP• European Renal Best Practice (will

replace EBPG)

• Position statement from 2009/10 (recommendations)

• ERBP Position Statement following TREAT

Guidelines and recommendations - Diagnosis

EBPG KDOQI ERBP

Date of publication 2004 2007 2009/10

Definition of anaemia

Hb < 11.5 female

Hb < 13.5 male1

Hb < 12.0 female

Hb < 13.5 male

Agree with KDOQI

Lab Parameters for assessment

• Haemoglobin (Hb)

• MCH and MCV

• Absolute reticulocyte count

• Ferritin levels

• HRC or TSAT or CHr

• CRP

• Complete blood count (incl. Hb, MCH, MCV, MCHC, WBC count differential platelet count)

• Absolute reticulocyte count

• Ferritin levels

• TSAT or CHr

1 Hb < 12.0 if older than 70 years

EBPG KDOQI ERBP

Haemoglobin Lower limit: 11 g/dl

Upper limit: 12-14 g/dl1Generally: 11-12 g/dl

Hb should not exceed 13 g/dl

Agree with KDOQI

Iron Ferritin > 100 µg/dl (200-500 µg/dl)2

HRC < 10% (< 2.5%)2 or

TSAT > 20% (30%-40%)2 or

CHr > 29 pg (~35 pg) 2

Ferritin > 200 µg/dl3 (-500 µg/dl)2

TSAT > 20% or

CHr > 29 pg

Agree with KDOQI

Guidelines and recommendations – treatment targets

48

Guidelines and recommendations – iron treatment

EBPG KDOQI ERBP

Route of administration

i.v. i.v. Agree with KDOQI

Iron lab Stable Hb, no ESA: every 2-6 months

During ESA titration• with iron: every 1-3 months• w/o iron: every 4-6 weeks

With ESA in target Hb: every 1-3 months

(blood samples should be drawn at least

one week after the last administration of

>100 mg iron)

During ESA titration: every month

All other patients every three months

TREAT: Trial to Reduce Cardiovascular Events With Darbepoetin alfa Therapy

Hypotheses:

Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with chronic kidney disease (CKD) and Type 2 diabetes mellitus

decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity

Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with CKD and Type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD

Study Population• Hb ≤ 11 g/dL• eGFR 20-60

mL/min/1.73 m2

• Type 2 DM

Event-driven: :~1,203 subjects with cardiovascular primary endpoint

Subjects stratified at randomization by• Baseline level of proteinuria• History of CV disease• Study site – for administrative reason, and not used for adjustment in analysis

Median time on study: 29.1 months with 9,941 total patient years

Darbepoetin alfa

(Target Hb 13 g/dL)

Placebo

(rescue if Hb < 9 g/dL)

N ~ 2000

N ~ 2000

Design –randomized (1:1), double blind, placebo-controlled

METHODS

ENDPOINTS

In this study involving 4038 patients with diabetes, chronic kidney disease, and anemia, we randomly assigned 2012 patients to darbepoetin alfa to achieve a hemoglobin level of approximately 13 g per deciliter and 2026 patients to placebo, with rescue darbepoetin alfa when the hemoglobin level was less than 9.0 g per deciliter

The primary end points were the composite outcomes of death or a cardiovasculr event (nonfatal myocardial infarction, congestive heart failure, stroke, or hospitalization for myocardial ischemia) and of death or end-stage renal disease

Mean Hemoglobin levels throught 48 months

Composite and Component End Points

Cardiovascular Composite End Point

Death of Any Cause

Fatal or Nonfatal Congestive Heart Failure

Fatal or Non-fatal Myocardial Infarction and Myocardial Ischemia

Fatal or non-fatal Stroke

Kaplan-Meier Estimates of the Probability of Renal Outcomes

Kaplan-Meier Estimates of the Probability of Renal Outcomes

CONCLUSIONI DELLO STUDIO TREAT

La somministrazione di Darbepoietina nei pazienti

diabetici, uremici e anemici in trattamento conservativo non

riduce il rischio di entrambi i due outcomes compositi primari

(morte o evento cardiovascolare -morte o evento renale).

E’ stato osservato un aumento del rischio di evento acuto

cerebrovascolare.

SUGGERIMENTI ERBP In patients with type 2 diabetes not

undergoing dialysis (and probably in diabetics at all CKD stages), more caution is needed

when treating anaemia with ESA therapy. In diabetic patients with a history of stroke, a lower target is more sensible (10–12 g/dL), balancing the risk–benefit of treatment and

the desired Hb target in the individual patient. It is also of paramount importance to involve the patient in the decision making, and seek their personal views after a discussion about

the benefits/risks of treatment. On this respect, the patient’s opinion should be

carefully taken into consideration.

The risk–benefit of increased transfusions should also be considered carefully, especially

for patients eligible for transplantation.

SUGGERIMENTI ERBP In diabetic patients with ischaemic heart

disease or with a previous history of stroke, possible benefits of reduced need for

coronary revascularization procedures and transfusions should be weighed up against an

increased risk of stroke recurrence, when deciding which Hb level to aim for, and use of

the lowest possible doses of ESA appears reasonable.

In patients with CKD and a previous history of cancer, the risk of tumour recurrence and related death should be considered when

deciding whether or not to start ESA treatment. Again, in these patients, the

lowest possible doses of ESA should be used.

SUGGERIMENTI ERBP Iron administration is an important factor for the

successful treatment with any kind of ESA, in order to use the lowest dose for reaching and

maintaining the desired Hb target. ESA treatment should not be started in patients

who are iron-deficient. Iron replacement should be used first in any CKD

patient who is proven or likely to be iron-deficient, and only once the iron stores are replete should ESA therapy be initiated.

In CKD patients, ESA treatment should be considered when Hb levels are consistently (i.e. measured twice at least 2 weeks apart) below

11 g/dL (possibly < 10 g/dL in patients with type 2 diabetes and with a history of strokes), and all

other causes of anaemia have been excluded; the threshold for treatment should be decided

according to patient characteristics and symptoms, and the desired Hb target.

SUGGERIMENTI ERBP ESA treatment should be started at a low dose, to

avoid overshooting to high Hb levels; dose adjustments should be made smoothly in the following months in order to avoid too rapid

increases in Hb levels (Hb increases of >2 g/dL per month should be avoided if possible).

The use of high ESA doses in patients who are hyporesponsive to treatment should be carefully

evaluated; increased cardiovascular risk should be weighed against the possible benefits of anaemia correction. It seems wise to avoid progressively

increasing the ESA dose in those patients who do not respond to treatment as expected or in whom it is

obvious that worsening of anaemia is linked to non-renal factors.

The risk–benefit of red cell transfusions should be considered carefully, especially for patients eligible

for transplantation.

CAUSE DI SCARSA RISPOSTA

Più frequenti Meno frequenti

Deficit di Ferro, B12, folati Scarsa compliance alla terapia

Infezioni, infiammazione Perdite ematiche

Sottodialisi Iperparatiroidismo

Tossicità da Al

Deficit di folati o Vit B12

Emolisi

Malattie mielodisplasiche

Emoglobinopatie

ACE-I

Deficit di carnitina

Anticorpi anti-EPO causa di PRCA

Resistenza all’ESA (cause di outcome sfavorevoli)

Non i valori elevati di Hb

La eccessiva dose di eritropoietina– Pressione arteriosa– Endotelina-1– Renina– Angiotensina– Prostaglandine– Cellule muscolari lisce– Piastrine– Sistema della coagulazione

Possibili cause e meccanismi della

resistenza agli ESARiduzione riserve di ferro e

trombocitosi reattiva

Aumento epcidina determina riduzione assorbimento enterico di ferro e sequestro di ferro nel

sistema monocitico-macrofagico

Stabilità livelli ematici di EPO

Possibili soluzioni a queste problematiche

Studi di correzione• ARCTOS (Macdougall et al, Am J K D

2008) • AMICUS (Klinger et al, Clin J Am Soc

Nephrol, 2007) Studi di mantenimento MAXIMA (Levin et al, Lancet, 2007) PROTOS (Sulowicz et al,Clin J Am Soc

Nephrol, 2007) STRIATA (Canaud et al, NDT, 2008) RUBRA (Spinowitz, Am J Nephrol, 2008) PATRONUS (Carrera et al, NDT, 2010)

Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position

statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice

(ERBP)

Francesco Locatelli, Adrian Covic, Kai-Uwe Eckardt, Andrzej Wiecek, and Raymond

Vanholder; On behalf of the ERA-EDTA ERBP Advisory Board

ESA therapy should be cautiously used in patients with CKD and

malignancies as no information is available concerning the risk of

mortality and tumour growth in this subset of patients.

F. Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Feb; 24(2): 348-54

Safety concerns in CKD patients with cancer

Should we stop treating our patients with ESAs?

Locatelli, Del Vecchio, Casartelli N ENGL MED 362; 7 Feb 18, 2010

Should we stop treating our patients?

Locatelli, Del Vecchio, Casartelli N ENGL MED 362; 7 Feb 18, 2010

Nearly half these patients received darbepoetin alfa (the mean dose was not reported); this cannot be considered true “placebo”

Given that the mean achieved hemoglobin level in the control group (10.6g per deciliter)… there is no evidence that we should stop treating anemia

Linee guida SIN (1)

Nei soggetti nefropatici cronici (non in terapia sostitutiva), un target di Hb pari a 11.3 g/dl andrebbe preferito rispetto a un target di Hb > 13.5 g/dl (livello di evidenza

2)

Il Target di Hb preferibile nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico in

assenza di cardiopatia severa può essere di 11.0-11.5 g/dl in virtù della mancata evidenza di un beneficio in termini di

sopravvivenza con il ricorso ad un target superiore (Hb = 14.0 g/dl) (livello 2)

Linee guida SIN (2)

Il target di Hb preferibile nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico con

cardiopatia severa (cardiopatia ischemica: angina pectoris in trattamento, rivascolarizzazione, infarto; scompenso cardiaco con necessità di

ospedalizzazione o ultrafiltrazione) deve essere di 10.0-10.5 g/dl (livello 1)

Target di Hb progressivamente maggiori si associano ad un incremento della qualità di vita,

benchè questo parametro sia stato principalmente valutato in studi osservazionali o con il ricorso a scale di valutazione non validate.

LINEE GUIDA SIN

L’efficienza si raggiunge ottimizzando i

parametri delle somministrazioni individuali piuttosto che

applicando uno schema medio a tutti i pazienti.

ESA un cucchiaio

Ferro un cucchiaino

Mescolare lentamente fino a cottura

RICETTA PER TRATTARE L’ANEMIA NELLA IRC

Relationship between Hb level and mortality: observational studies: reference 11 to 12 g/dL

Volkova and Arab. Am J Kidney Dis 2006; 4: 24-36

TREAT: randomised, double-blind, multicentre trial

N Engl J Med 2009; 361:2019-32

TREAT study: mean hemoglobin levels throught 48 months

Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2009; 361:2019-32

Cambiamenti percentuali ed assoluti nel dosaggio medio di ESA

nei diversi stati partecipanti al DOPPS I, II e III

Andamento dei valori medi di ferro somministrato per via e.v

nei diversi stati partecipanti al DOPPS I, II e III

Associazione tra valori di emoglobina e andamento del rischio relativo di morte in

pazienti emodializzati.

Dose media di ESA (unità di eritropoietina per via endovenosa alla settimana) e livelli di emoglobina nei diversi

Paesi partecipanti a DOPPS I, II e III.

STUDIO DOPPS(Dialysis Outcomes and Practice Patterns

Study)

Il DOPPS rappresenta l’esempio classico di come studi

osservazionali ben disegnati, in accordo a criteri metodologici

chiari e specifici, possano permettere di ottenere delle informazioni di buona qualità

nell’ambito della pratica clinica quotidiana

DOPPS 1 (1996-2001)DOPPS 2 (2002-2004)DOPPS 3 (2005-2008)

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EBPG vs. KDOQI guidelines in HD

Parameter EBPG KDOQI (and ERBP)

Definition of anaemia f: Hb < 11.5 g/dl

m: Hb < 13.5 g/dl1f: Hb < 12.0 g/dl

m: Hb < 13.5 g/dl

Hb treatment target lower limit: 11 g/dl lower limit: 11 g/dl

upper limit: 12 – 14 g/dl2 upper limit: 13 g/dl

Iron treatment targets

• Ferritin > 100 µg/l (200 – 500 µg/l) > 200 µg/l (– 500 µg/l)

• Iron utilisation HRC < 10% orTSAT > 20% orCHr > 29 pg

TSAT > 20% orCHr > 29 pg

Route of iron administration

i.v. i.v.

1 <70 years2 depending on co-morbidities

IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing hepcidin

Plasma hepcidin levels in healthy controls, patients with chronic kidney disease

(CKD), and hemodialysis patients (HD)

Damien R Ashby, KI 2009 Damien R Ashby, KI 2009

Linee guida europee (2004)

ANEMIA se: Hb < 11.5 g/dl nelle donne Hb < 13.5 g/dl nei maschi (anziani >70 aa <12 g/dl )

(per i pazienti che vivono fino a 1500 m di altitudine)

Quando la Hb scende sotto questi limiti è raccomandato l’inizio della diagnostica

dell’anemia.

Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:348–354

DEFINIZIONE DI ANEMIA NELLA IRC