LIFE CYCLE APPROACH NELLO SVILUPPO E … · Q10) ….”. “… ... temperatura di conservazione)....

LIFE CYCLE APPROACH NELLO

SVILUPPO E CONVALIDA DEI METODI

ANALITICI

L’Evoluzione delle linee

guida sulle convalide dei

metodi analitici.

L’Evoluzione delle linee guida sulle

convalide dei metodi analitici.

• Il concetto di Life Cycle è diviso in 3 fasi distinte:

1. Design e sviluppo. Lo scopo di questo punto è quello

di progettare il processo, l’apparecchiatura, il

sistema, il metodo analitico, da sviluppare. Il

processo deve essere idoneo. Deve essere

“appropriately for its intended use”.




2. Dimostrazione delle performance. Lo scopo di

questo punto è quello di confermare che il processo

lavori come previsto alle normali condizioni

operative.

Parliamo di “Process Qualification”.




3. Monitoraggio e mantenimento. Le prestazioni del

sistema sono monitorate e mantenute lungo tutto il

ciclo di vita del sistema stesso.

Parliamo di “Continued Process Verification”.



• Tutti i concetti di QbD, di Process Qualification e di

Continued Process Verification inizialmente

concepiti e richiesti per i processi e i sistemi, ora

vengono richiesti anche per i metodi analitici. Come

riferimenti regolatori, pertanto, si utilizzano sia le

guidances più generali per processi e sistemi che

quelle più specifiche per le metodiche analitiche.



• ICH Q8(R2) PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT“ …Throughout the product lifecycle, companies have opportunities to

evaluate innovative approaches to improve product quality (see ICH

Q10)….”.

“ … Process performance can be monitored to ensure that it is working as

anticipated to deliver product quality attributes as predicted by the

design space. This monitoring could include trend analysis of the

manufacturing process as additional experience is gained during routine

manufacture…”.



• ICH Q9(R2) QUALITY RISK MANAGEMENT

- Out-of-Specification results

- Validation

- Stability data evaluation



• ICH Q10(R2) PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEMS

- Changes

- CAPA

- Review of Process Performance and Product Quality



• ICH Q2(R1)

VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: TEXT AND

METHODOLOGY



• FDA guidance

- Analytical Procedures and Method Validation for

Drugs and Biologics (July 2015):“… Once an analytical procedure (including compendial methods) is successfully

validated (or verified) and implemented, the procedure should be followed duringthe life cycle of the product to continually assure that it remains fit for itsintended purpose. Trend analysis on method performance should be performedat regular intervals to evaluate the need to optimize the analytical procedure or torevalidate all or a part of the analytical procedure. If an analytical procedure canonly meet the established system suitability requirements with repeated



• FDA guidance

- Analytical Procedures and Method Validation for

Drugs and Biologics (July 2015):adjustments to the operating conditions stated in the analytical procedure, theanalytical procedure should be reevaluated, revalidated, or amended, asappropriate. …”.



• USP General Information Chapters

- <1224> Transfer of Analytical Procedures

- <1225> Validation of Compendial Procedures

- <1226> Verification of Compendial Procedures



• USP Stimuli Article

Lifecycle Management of Analytical Procedures:

Method Development, Procedure Performance

Qualification, and Procedure Performance Verification

Come si applica il concetto

di Life Cycle ai metodi

analitici.

Come si applica il concetto di Life

Cycle ai metodi analitici.

Il concetto di Life Cycle descritto nella ICH Q8(R2) è

applicabile anche alle metodiche analitiche:

PROCESSOMETODO DI

ANALISI



Il concetto di Life Cycle descritto nella ICH Q8(R2) è


RISULTATO DEL PROCESSO

RISULTATO ANALITICO


Cycle ai metodi analitici.Il concetto di Life Cycle descritto nella ICH Q8(R2) è


Life Cycle: tutte le fasinella vita di unprodotto-Sviluppo iniziale-Commercializzazione-Fine della produzione

Life Cycle: tutte le fasinella vita di un metodoanalitico-Sviluppo iniziale-Uso routinario-Superamento del

metodo


Cycle ai metodi analitici.Sviluppo Iniziale

Uso routinarioSuperamento del metodo analitico

Analytical Target Profile

Qualifica

Performance Verification

Change



Ogni metodo analitico viene concepito e sviluppato per

assicurare la definizione di una procedura che sia:

- Specifica

- Lineare, precisa, accurata, robusta,

… in altre parole….

AFFIDABILE



• Analytical Target Profile (ATP)

ATP riassume gli obiettivi di un test analitico, ne

definisce i requisiti di qualità, incluso il livello di

confidenza.



• Quando si sviluppa un metodo analitico, dovrà essere

in grado di fornirci risultati sicuri, in modo da

permettere alla Quality Unit di definire che un lotto

di materiale è conforme o meno alle specifiche

analitiche predefinite (siano esse interne che di

farmacopea).



• Elementi che ci aiutano a monitorare l’adeguatezza

nel tempo della metodica analitica sviluppata e

convalidata:

• Product Quality Review

• Out-of-Specification result

• Stability data trend

• CHANGE



• Il Product Quality Review contiene preziose

informazioni sul trend qualitativo della produzione in

esame (deviazioni, andamenti statistici, ecc.).

Costituisce un momento importante di revisione dei

dati sia strettamente analitici che connessi alla

produzione.



• Gli OOS spesso identificano problematiche connesse

a scarse performance del metodo analitico.



• Gli Stability Data Trend possono fornire indicazioni

sulla potenziale tendenza di un materiale a

degradare nel tempo, ma al tempo stesso possono

indicare che il metodo analitico non è adeguato (ad

esempio: il valore di mass balance dopo un certo

periodo di tempo si è abbassato concretamente).



• I CHANGES (di starting material / reagenti, di

processo, di specifiche analitiche) sono il punto più

critico per un metodo analitico di una Drug

Substance o di un Drug Product già consolidato.



Esempi:

1.Cambio della starting material del processo. Il

metodo analitico, inizialmente sviluppato per

identificare process impurities correlate ad una data

starting material, non è in grado di valutare /

rilevare il potenziale carry over delle related

substances della nuova starting material, ottenuta

con un processo di sintesi differente.



Esempi:

2.Cambio della specifica analitica del materiale.

3.Pubblicazione nuova monografia analitica sulle

farmacopee.



In casi come quelli sopra descritti, la metodica

analitica in uso (sviluppata con un ATP differente)

può non essere più adeguata allo scopo.

Va definito se e come renderla nuovamente SUITABLE:

1. Mediante addendum di studio

2. Mediante riqualifica di uno dei parametri

3. Mediante riconvalida completa.



Le indicazioni su come procedere sono esattamente le

stesse che già applichiamo per la validazione /

verifica di un metodo analitico.

Applicare il Quality by

Design (QbD) allo sviluppo

dei metodi analitici.

Applicare il QbD allo sviluppo dei

metodi analitici.da ICH Q8(R2):

“… The aim of pharmaceutical development is to design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance of the product. The information and knowledge gained from pharmaceutical development studies and manufacturing experience provide scientific understanding to support the establishment of the design space, specifications, and manufacturing controls…”.


metodi analitici.

da ICH Q8(R2):

- “… Throughout the product lifecycle, companies have opportunities to evaluate innovative approaches to improve product quality (see ICH Q10)…”.

- “… quality cannot be tested into products; quality should be built in by design…”.


metodi analitici.

da ICH Q8(R2):

- “…Quality by Design (QbD):

A systematic approach to development that begins withpredefined objectives and emphasizes product and processunderstanding and process control, based on sound scienceand quality risk management…”.


metodi analitici.

1. Identificare il Quality Target Profile del Drug Product:

- Modalità di somministrazione del farmaco

- Dosaggio

- Sistemi di confezionamento

- Caratteristiche che influenzano la tipologia di formulazione

- Criteri di sterilità, purezza, stabilità, rilascio.


metodi analitici.

2. Definire i Critical Quality Attributes della Drug

Substance:

- Sostanze correlate

- Impurezze organiche / inorganiche

- Proprietà fisiche (bulk / tapped density, particle size

distribution)

- Stabilità


metodi analitici.

• da ICH Q8(R2)

“… Design Space: The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process….”.


metodi analitici.

Per sviluppare un metodo di analisi “SUITABLE”, terremo pertanto in considerazione:

- l’uso del materiale

- I punti critici del processo

- Le caratteristiche intrinseche del materiale

Approcci efficaci per la

convalida.

Approcci efficaci per la convalida

Si distinguono 3 casi “tipici”:

1. Metodo analitico sviluppato internamente.

2. Metodo analitico di farmacopea.

3. Metodo già convalidato trasferito da Terzi.


I parametri da considerare durante la convalida di un metodo analitico (sia esso per la determinazione del titolo / delle sostanze correlate / dei solventi residui / della dissoluzione / ecc.) sono quelli descritti e riassunti nella tabella riportata nelle principali linee-guida e farmacopee:


• Parametri analitici tipicamente considerati durante le convalide:

• Specificità

• Robustezza

• Linearità

• Accuratezza

• Precisione

• LOQ

• LOD

• Range


Il metodo analitico deve essere adatto a soddisfare i requisiti di ATP.


Quindi un approccio efficace per la convalida deve tenere conto in primis delle specifiche analitiche che si dovranno rispettare.

Ma deve anche tenere conto dei requisiti richiesti dalle linee-guida ICH e dai capitoli generali di farmacopea.


• Per i metodi cromatografici in particolare, considerare sempre i capitoli generali di farmacopea:

- EP 2.2.46

- USP <621>


• Quando si inizia la convalida di un metodo analitico è raccomandabile iniziare da:

Specificità

Robustezza

Infatti, se il metodo analitico non è specifico per ciascuna delle sue componenti da testare, è inutile procedere con la dimostrazione degli altri parametri (linearità, accuratezza, precisione).


Una volta definita la specificità, il passo successivo è dimostrare la robustezza del metodo analitico.

Spesso ci troviamo alle prese con metodi analitici che sono lineari, accurati e precisi ma che non sono robusti.


Questo ci impedirà, ad esempio, di utilizzare strumentazione analitica differente o di giustificare piccoli scostamenti dalle condizioni standard durante le analisi di routine.

Prevediamo la verifica della stabilità delle soluzioni / delle preparazioni (nel tempo ed al variare della temperatura di conservazione).


Il metodo analitico convalidato, se relativo a test inserito negli studi di stabilità, dovrà essere stability indicating.

E’ necessario pertanto eseguire studi di degradazione forzata del prodotto in esame.


Gli studi di degradazione forzata devono perseguire:

Una degradazione blanda e progressiva della molecola

Una mass balance adeguata

La capacità del metodo analitico di fornire informazioni sulla potenziale degradazione della molecola (sia chimica che fisica).


Se gli studi di degradazione forzata non evidenziano sostanziali variazioni nel titolo / nel profilo impurezze, non è detto che il prodotto in esame non si sia alterato.

Potrebbero essersi formate sostanze di degradazione che il metodo analitico non rileva (ad esempio, nel caso di un HPLC-UV, sostanze non cromofore).


Oppure potrebbe essere variata la forma cristallina.

In caso di mass balance scadente o di valori analitici abnormi, è necessario investigare, sviluppando / integrando con altri metodi analitici supplementari.

Metodi analitici supplementari che, a seconda dei risultati ottenuti, potrebbero essere inseriti nei tests analitici da eseguire durante gli studi di stabilità naturale.


Per i metodi di farmacopea normalmente è sufficiente l’esecuzione di una “Verifica”.

Ma non sempre è sufficiente.

Per registrazioni negli USA, ad esempio, vengono spesso richieste le convalide anche dei metodi EP.

E viceversa.


Per registrazioni in Brasile, viene richiesto l’uso di reference standard e la convalida completa dei metodi.

E, soprattutto, la monografia di farmacopea (sia essa EP o USP), potrebbe non contenere nella transparency list le impurezze tipiche del nostro processo di produzione.


In questi casi, anche il metodo di farmacopea deve essere “full validated”, esattamente come se fosse stato sviluppato internamente.

Esempi applicativi.

Esempi applicativi

Le tre fasi del Life Cycle sono:

1. Design e sviluppo.

2. Dimostrazione delle performance.

3. Monitoraggio e mantenimento.

Esempi applicativi

- Esempio nr. 1:

SVILUPPO E MESSA A PUNTO DI UN METODO

ANALITICO PER LA DETERMINAZIONE DELLE

SOSTANZE CORRELATE DI UN A.P.I.

Esempi applicativi

Fase 1: Design e sviluppo.

Bisogna identificare le impurezze riconducibili

al processo di produzione del principio

attivo.

Verifica della flow chart.

Identificare le impurezze tipiche delle

starting materials.

Esempi applicativi

Identificare le impurezze degli intermedi di

processo.

Scegliere una (o più) tecnica analitica adatta

(= suitable) alla determinazione delle

impurezze identificate nel processo di

design.

Es.: HPLC-UV (per molecole con gruppi

cromofori); GC (per molecole volatili senza

Esempi applicativi

gruppi cromofori); HPLC-MS (per target

concentrations molto basse).

Impostare le condizioni analitiche adatte al

rilevamento ed alla determinazione delle

impurezze.

Esempi applicativi

Fase 2: Dimostrazione delle performances.

Confermare la specificità del metodo.

Confermarne la robustezza.

Confermarne le performances in termini di

linearità, precisione, accuratezza.

Confermarne LOD e LOQ.

Definire il range di concentrazione.

Esempi applicativi

- Esempio nr. 2:

CONFERMA DELLA SUITABILITY DI UN METODO

ANALITICO A SEGUITO DI SOLVENTE RESIDUO

IMPIEGATO NEL PROCESSO DI SINTESI DELLA

STARTING MATERIAL / DELL’A.P.I. NON

PREVISTO IN FASE DI CONVALIDA DEL METODO

ANALITICO STESSO.

Esempi applicativi

Dovranno essere ripetute le fasi di convalida

del metodo analitico a partire da specificità

e robustezza, integrando la convalida con la

dimostrazione delle performances per il

“nuovo “ solvente residuo.

Esempi applicativi

- Esempio nr. 3:

MASS BALANCE CON VALORI BASSI (SOTTO IL

90-95%) RISCONTRATA DURANTE GLI STUDI DI

DEGRADAZIONE FORZATA.

Esempi applicativi

Dovranno essere eseguite prove per

identificare le sostanze di degradazione che

si sono formate e che hanno contribuito ad

abbassare il valore di mass balance.

Nel caso comunque il metodo analitico in uso

non garantisse le performances necessarie,

sarà indispensabile sviluppare / introdurre

l’uso di un metodo analitico supplementare.

Esempi applicativi

DOMANDE ?

Esempi applicativi

GRAZIE!!!

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