Lezione FARMACOLOGIA 07-10-2015

Docente : Prof. Spina

Lucia Paiano

IN QUESTA SBOBINATURA SONO STATI INSERITI ANCHE PICCOLI APPUNTI RISULTANTI DAL CONFRONTO CON LE SBOBINATURE DEGLI ANNI PRECEDENTI RIGUARDO LA MEDESIMA LEZIONE.; INOLTRE PER FACILITARE LO STUDIO HO AGGIUNTO ANCHE LE SLIDE DEL PROF UTILI TUTTO IN QUESTO UNICO FILE!

Il prof introduce la lezione con una sua presentazione e con una presentazione del corso (già fatta dal prof Squadrito) ,sottolineando che le slide da lui utilizzate a lezione saranno fornite al termine di ogni “ciclo” di argomenti. Io ho inserito naturalmente ciò che mi è sembrato utile integrare da queste slide direttamente nella sbobinatura e lo riporterò in corsivo! Prime due lezioni verteranno sulla FARMACOCINETICA.

FARMACOCINETICA FARMACOLOGIA è la DISCIPLINACHE STUDIA I FARMACI Per FARMACO si intende QUALSIASI SOSTANZA CHIMICA DOTATA DI ATTIVITA’ BIOLOGICA, che, somministrata ad un organismo, è capace di determina delle modificazioni funzionali. In realtà il farmaco non fa nulla di nuovo, ma modifica in un senso o nell’altro determinate funzioni che già noi possediamo. Classico esempi sono i FARMACI AGONISTI che quindi stimoleranno il recettore e quindi POTENZIERANNO IL RECETTORE o si sostituiranno al normale trasmettitore fisiologico, così come esistono dei FARMACI ANTAGONISTI che invece bloccheranno l’effetto del normale trasmettitore. Di conseguenza non avremo NOVITA’ a meno che non si tratti di farmaci che DISTRUGGONO UN GERME o qualcosa di esterno. I farmaci a cosa servono?

• Oltre che nel trattamento delle patologie, • si usano anche nella loro prevenzione = esempio è la CARDIOASPIRINA ( essenzialmente si

tratta di un antiinfiammatorio utilizzato oggi per prevenire problematiche di tipo cardiaco, prevenire l’aggregazione piastrinica e quindi anche infarto del miocardio e cerebrale ) o anche le STATINE somministrate quando il colesterolo è alto.

• nella diagnosi (mezzi di contrasto in radiologia , radiofarmaci in medicina nulceare); in quest’ultimo caso il farmaco non causa delle modificazioni, ma consente di visualizzare determinate cose perché si localizza in determinate regioni di interesse.

Nella farmacologia clinica (o medica) si distinguono due grossi ambiti:

• Farmacocinetica: è la prima in ordine temporale e della quale ci occuperemo oggi. • Farmacodinamica.

La FARMACOCINETICA rappresenta lo studio di tutto quello che succede quando un farmaco viene introdotto nel nostro organismo; è il viaggio che il farmaco fa dall’esterno (una volta introdotto nell’organismo) fino ad arrivare a delle strutture alle quali si legherà e nelle quali poi inizierà l’azione farmacologica, sia in senso terapeutico, sia in senso farmacologico.

Il farmaco infatti viene somministrato, poi si distribuirà e quindi ritroveremo una certa concentrazione plasmatica, una quota verrà eliminata e la restante va a toccare il sito di azione.

I processi sono 4 : 1)L’assorbimento; 2)La distribuzione;

3)Il metabolismo; 4)L’escrezione.

Questo è ciò che succede quando un farmaco entra nell’organismo, fino al punto in cui viene a contatto con quelli che sono i siti di azione dei farmaci. Qui invece ha inizio la FARMACODINAMICA (studio del meccanismo di azione di un farmaco ovvero degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e dei loro meccanismi d’azione che determineranno la risposta del paziente a questa sostanza). Rappresenta in poche parole L’AZIONE DEL FARMACO UNA VOLTA RAGGIUNTO IL SITO! RICORDA CHE : I siti di azione dei farmaci non sono solo i recettori, ma anche i canali ionici (calcio antagonisti e anti epilettici) , gli enzimi (es. aspirina che blocca la ciclossigenasi) i trasportatori (trasportatori della serotonina). Quando si parla di farmacocinetica, oltre ai quattro processi sopra esposti, si intende anche l’andamento temporale di un farmaco all’interno dell’organismo: nel momento in cui si assume una compressa, la sua concentrazione nel sangue sarà 0, dopo mezz’ora se ne avrà una certa quantità, e così via; un farmaco assunto per singola dose avrà un percorso diverso rispetto a quello di un farmaco dato ripetutamente. Un farmaco infatti noi lo possiamo misurare fondamentalmente nei LIQUIDI BIOLOGICI, in partiolare nel plasma: lo possiamo misurare dopo l’assorbimento, quando ha raggiunto l’equilibrio e grazie a queste misurazioni, possiamo costruire dei parametri cinetici che ci aiutano molto nella scelta dello schema di dosaggio al fine di raggiungere e mantenere le concentrazioni desiderate del farmaco in base alla sua emivita.

Importanza clinica della farmacocinetica

Grazie alla conoscenza della farmacocinetica noi possiamo apprendere diverse informazioni.

• Possiamo conoscere la comparsa, l’intensità e la durata della risposta farmacologica. • Può guidare il clinico nella scelta dello schema di dosaggio (cioè somministrazione del

farmaco una volta al giorno, due e così via) al fine di raggiungere e mantenere le concentrazioni desiderate nel sito di azione.

• Assume particolare rilevanza clinica nel caso di farmaci con BASSO INDICE TERAPEUTICO. Un farmaco, una volta legatosi al sito di azione, non vi resta legato, ma se ne stacca; la permanenza del farmaco ai suoi siti di azione dipende da tutta una serie di processi, anche cinetici (tempo di assorbimento, di eliminazione, ecc.). Per il clinico, quindi, la conoscenza dei parametri cinetici è

importante per stabilire quale è la dose di quel farmaco da dare per una certa patologia e quali sono gli intervalli di somministrazione del farmaco, perché ad es.: se un farmaco viene eliminato in poche ore, e bisogna somministrarlo come terapia cronica, si dovrà dare più volte al giorno, mentre se un farmaco sta nell’organismo per venti ore, si potrà somministrare solo una volta al giorno. La conoscenza della farmacocinetica diventa estremamente importante con farmaci più “pericolosi”, cioè quelli a basso indice terapeutico. Indice terapeutico: intervallo tra la minima dose efficace del farmaco nel sito di azione e la minima dose tossica (ricordiamo che tutti i farmaci sono tossici) Farmaco con alto indice terapeutico = farmaco facile da dosare Farmaco con basso indice terapeutico= farmaco difficile da dosare

Osservando la figura accanto cosa possiamo notare? A= corrisponde ad un farmaco con un ALTO INDICE TERAPEUTICO. Immaginiamo che questa colonna sia la quantità di farmaco presente sul sito di azione. Inizialmente una certa dose risulterà inefficace, poi aumentando inizierà ad avere un effetto parziale, infine, somministrando una dose doppia si otterrà l’EFFETTO TERAPEUTICO! B= corrisponde ad un FARMACO A RISTRETTO INDICE TERAPEUTICO. Se in questo caso somministro la stessa dose doppia data precedentemente l’effetto non sarà più terapeutico bensì TOSSICO in quanto l’intervallo terapeutico è molto piccolo. Il rischio qualè quindi? Che, avendo un paziente al quale somministrando una certa dose il farmaco risulta NON EFFICACE, raddoppiando la dose per far sì che esso agisca, passo alla tossicità! Anche una piccola differenza nella velocità di eliminazione può condizionare la risposta terapeutica: basta un piccolo cambiamento di dose perché il farmaco da inefficace diventi tossico.

Per cui riassumendo basta ricordare che ci : sono infatti farmaci che se somministriamo una dose di 40-50 mg cambia poco mentre per altri è sufficiente un piccolissimo cambiamento di dose affinchè da INEFFICACE non SOLO DIVENTI EFFICACE MA ADDIRITTURA TOSSICO Farmaci con basso indice terapeutico:

• Anticoagulanti in senso lato: forse quelli con più basso indice terapeutico, tanto che nella pratica i pazienti che li assumono devono controllare il tempo di protrombina o l’INR per fare il corretto dosaggio; infatti se noi somministriamo una dose bassa, gli anticoagulanti generalmente NON SVOLGONO LA LORO AZIONE, mentre se diamo una dose poco più alta, il loro effetto viene massimizzato e si hanno emorragie Es. WARFARINA!! • Digitale (digossina) • Alcuni antiaritmici; • Teofillina: xantina / è un bronco dilatatore oggi meno utilizzato nell’asma bronchiale rispetto ad un tempo.

• Immunosoppressori, come la ciclosporina, il tacrolimus; servono per aumentare la tolleranza e sono utilizzati nei trapianti proprio per impedire il rigetto. La ciclosporina ad esempio, se somministrata a basse dosi NON CONSENTE DI CONTORLLARE IL TRAPIANTO, viceversa, se eccessiva, è NEFROTOSSICA, per cui se la somministriamo ad un trapiantato di rene dobbiamo stare veramente molto attenti. • Antiepilettici; • Sali di litio (stabilizzatore dell’umore nei disturbi bipolari)

Prima di iniziare a parlare di ASSORBIMENTO del farmaco è bene ricordare come avviene il passaggio del farmaco nel nostro organismo. Se un farmaco deve viaggiare , per arrivare al sito di azione, deve superare una serie di ostacoli, il primo dei quali è la membrana cellulare, che troveremo a livello gastro intestinale, a livello dei capillari dei vari organi, attraverso i quali il farmaco dovrà passare. La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico con intercalate delle proteine che rappresentano gli altri componenti della membrana. Queste ultime possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente. Per attraversare questa membrana dunque dobbiamo tenere conto delle:

Proprietà chimico-fisiche dei farmaci

• Grandezza molecolare: quanto pesa il farmaco. Esistono farmaci con peso molecolare bassissimo, come i Sali di Litio, che superano qualunque ostacolo perché passano attraverso dei piccoli pori presenti nella membrana cellulare, farmaci con peso molecolare intermedio (la maggior parte) e infine farmaci molto grossi con alto peso molecolare, come le proteine, che avendo difficoltà a superare le membrane, ricorrono ai processi di fagocitosi o pinocitosi. (La grandezza molecolare ci interessa tanto quanto) • Liposolubilità: (IMPORTANTISSIMO) Capacità di un farmaco di sciogliersi nei lipidi. Perché questo è importante? Perché la membrana è costituita da lipidi e quindi verrà facilmente superata da un farmaco che presenta tale caratteristica. Il superamento avviene naturalmente mediante un GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE. La liposolubilità si rappresenta con il coefficiente di ripartizione, calcolato osservando come si distribuisce una qualunque sostanza chimica tra acqua e olio: un coefficiente di ripartizione superiore all’unità indica che un farmaco è liposolubile, quanto più invece è al di sotto dell’unità e arriva allo zero tanto più il farmaco sarà idrosolubile. (questi concetti non verranno approfonditi in sede d’esame, servono soltanto come premessa, però hanno comunque una loro importanza).

(BY SLIDE) COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE: Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi extra ed intracellulari ed al tempo stesso un grado di lipofilia sufficiente a permettergli di distribuirsi in un ambiente lipidico quale la matrice della membrana cellulare

Il grado di idro-lipofilia di un composto viene valutato verificando come si distribuisce in un volume contenente acqua e olio: il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa ed acquosa è detto coefficiente di ripartizione della sostanza. Quando questo valore è superiore ad uno, il composto è tendenzialmente lipofilo, mentre il coefficiente di ripartizione si avvicina a zero per un composto molto idrofilo • Grado di ionizzazione: molti dei farmaci che noi utilizziamo sono degli acidi o basi deboli che possono presentarsi nell’organismo o in forma indissociata (nono ionizzata) e come tale sono liposolubili, o in forma dissociata (ionizzata) cioè di ioni (acido o base), forma questa meno liposolubile. Quindi lo stesso farmaco potrà in certi momenti avere una forma più liposolubile e in altri meno e questo dipende dal pH dell’ambiente in cui si trova.

Dalla chimica ricorderete il concetto di pK: pH al quale metà del farmaco è in forma dissociata e metà in forma indissociata (nel caso di farmaci interessa il pH del sangue tra 7,35 e 7,45) Questa proprietà può avere importanza solo a livello dell'assorbimento per via gastrica, perché qui il pH è molto più basso, e alcune molecole potrebbero variare la loro quantità di forma dissociata e indissociata. O ancora possiamo pensare al pH delle urine.

(BY SLIDE)

Il grado di ionizzazione è funzione del pH dell’ambiente e del pKa del farmaco ed espresso dall’equazione di

Henderson Hasselabach: pH = pKa + log [A-]/[AH]

Per farmaci con valori di pKa vicini al pH del sangue, 7.4 circa, variazioni anche lievi del pH possono far variare considerevolmente il rapporto tra specie dissociata e specie indissociata e, quindi, la capacità di attraversare le membrane.

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

Filtrazione o diffusione acquosa: (riguarda pochi farmaci) lungo la membrana cellulare vi sono dei piccoli pori che lasciano passare l’acqua e piccole molecole, come i sali di litio, che hanno un peso molecolare molto basso. Viene solitamente utilizzata dunque da sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool)

Diffusione passiva: è il meccanismo più importante. Un farmaco passa da una parte all’altra della membrana PER DIFFUSIONE PASSIVA SENZA SPRECO DI ENERGIA secondo gradiente di concentrazione. Utilizzano questa metodica gli elettroliti deboli (maggior parte dei farmaci)

La diffusione passiva è tanto maggiore:

- Quanto più il farmaco è liposolubile (coefficiente di ripartizione elevato)- passaggio -Quanto più la superficie è sottile; - Quanto più la superficie è ampia; (più la superficie è stretta minore sarà il passaggio) - Quanto maggiore è la differenza di concentrazione.

(La diffusione passiva è valida soprattutto per sostanze liposolubili, cioè con un elevato coefficiente di ripartizione) Tutto quello che ho detto quindi si può dire essere riassunto nella famosa: Legge di Fick: flusso molare = D * (c1- c2) * A/d D = coefficiente di diffusione/ripartizione c1 e c2 = concentrazione del farmaco nei due compartimenti A = area della membrana che separa i due compartimenti d = spessore della membrana Riassumendo : La diffusione passiva dipende da DIFFERENZA CONCENTRAZIONE, LIPOSOLUBILITA’ –

SPESSORE DELLA MEMBRANA E AMPIEZZA DELLA SUPERFICIE. Diffusione facilitata: anche qui secondo gradiente di concentrazione ma favorita da proteine

trasportatrici che intervengono come aiuto. Riguarda alcuni farmaci come la LEVO-DOPA , farmaco utilizzato nel Parkinson, o alcune vitamine.

Trasporto attivo: passaggio dei farmaci contro gradiente di concentrazione e quindi con

DISPENDIO DI ENERGIA. Anche qui ritroviamo delle proteine trasportatrici (carrier). Endocitosi (pinocitosi e fagocitosi): per molecole molto grosse (proteine) che necessitano del

trasporto vescicolare. Flusso di massa: FA RIFERIMENTO AI

FARMACI CHE SI TROVANO GIA’ NEL SANGUE. Quando un farmaco è infatti in circolo viaggia nelle vene, arterie ecc e a livello dei capillari avverrà lo scambio in quanto rivestiti da cellule endoteliali. Nella maggior parte dei capillari le cellule endoteliali lasciano degli spazi rendendoli FENESTRATI. Ed è proprio a livello di queste finestre che possono passare sia sostanze lipo che idrosolubili (glucosio e amminoacidi). Per cui a questo livello non avremo molte difficoltà in quanto solo grandi molecole come le proteine non riescono a passare. I problemi iniziamo a ritrovarli a livello della Barriera emato encefalica, dove i capillari non sono più fenestrati ma le cellule endoteliali sono saldamente unite tramite le tight junction.

Barriere tissutali ai farmaci: sono delle eccezioni, delle zone in cui le cellule endoteliali dei capillari sono unite tra di loro, dove i farmaci passano con più difficoltà: • A livello gastrointestinale ci sono più strati di cellule, che rappresentano più un rallentamento che una vera e propria barriera; • A livello della pelle, della vescica, della cornea, del polmone. • Barriera emato-encefalica (BEE) e placenta: i capillari sono formati da cellule munite di giunzioni serrate (tight junctions), per cui passeranno solo alcune sostanze, quelle molto liposolubili •peritoneo •barriere capillari (capillari con maculae , fenestrati, con giunzioni occludenti). Fatta questa premessa andiamo al primo dei grandi argomenti della FARMACOCINETICA:

1. Assorbimento

Passaggio di un farmaco dall’esterno alla circolazione sistemica.

L’assorbimento dipende da vari fattori che lo influenzano:

• Variabili Dipendenti dal farmaco: o Proprietà chimico- fisiche: coefficiente di diffusione/ripartizione . Parleremo di liposolubilità del

farmaco , maggiore è la liposolubilità, prima verrà assorbito, anche se il pH dello stomaco fa sì che alcuni farmaci, benché siano in gran parte ionizzati, vengano comunque assorbiti;

o Dissolubilità del farmaco e quindi della preparazione: voi conoscete sostanze che si danno per via orale (compresse, gocce, sciropppi, capsule ecc) . Comprenderete benissimo che, se il farmaco è già in soluzione, l’assorbimento avverrà prima, perché non si dovrà disciogliere; se invece si ha una capsula o una compressa, passerà un po’ di tempo affinché queste si disciolgano a livello gastrointestinale e il farmaco possa essere liberato ed assorbito. (Se ho dolore e devo prendere una determinata sostanza e ho a disposizione diverse preparazioni naturalmente sceglierò quella in gocce in maniera tale che agisca rapidamente!)

• Variabili Dipendenti dalla superficie assorbente:

o Estensione: è il fattore che davvero influenza l’assorbimento, perché la diffusione passiva

avviene tanto più velocemente quanto più la superficie di assorbimento è ampia (sempre secondo la legge di Fick) Sempre considerando la via di somministrazione orale, l’assorbimento di un farmaco avviene maggiormente a livello dell’intestino tenue, perché la superficie è molto più ampia che nelle altre parti del tratto gastrointestinale (superficie di 200 m2 perché ha villi e microvilli, contro, ad esempio, un solo m2 di superficie dello stomaco);

o Permeabilità

o Vascolarizzazione: l’irrorazione è importante perché mantiene continuamente la differenza di concentrazione fino a quando l’ultima molecola viene assorbita. I vasi mesenterici hanno una vascolarizzazione in L/min molto maggiore dei vasi gastrici, quindi sia per superficie che per vascolarizzazione l’assorbimento dei farmaci avviene prevalentemente a livello intestinale. Immaginate che io stia somministrando 100 molecole di un farmaco per via orale, queste superano lo stomaco e arrivano all’intestino e pian piano vengono assorbite per cui arriveremo ad avere 50 e 50 rispettivamente dal una parte e dall’altra della parete intestinale MA in realtà dal lato opposto grazie alla vascolarizzazione il GRADIENTE VIENE CONTINUAMENTE MANTENUTO e quindi il farmaco ,soprattutto se c’è una forte vascolarizzazione, viene assorbito in toto!

• Variabili Dipendenti dalle vie di somministrazioni dei farmaci (piu importanti nel condizionamento dell’assorbimento)

Vie di somministrazione dei farmaci

Enterali (riguardano l’apparto gastrointestinale):

• Orale • Sublinguale • Rettale

Parenterali ( tutte le altre, che non hanno niente a che vedere con l’intestino):

o Artificiali: il farmaco viene introdotto con un artificio (es.: siringa); • Sottocutanea • Intramuscolare • Endovenosa • Altre vie iniettive poco utilizzate:

- Endoarteriosa: di solito per indagini diagnostiche --> angiografia; - Intra-articolare: infiltrazioni di antinfiammatori (soprattutto gli sportivi) - Epidurale: per l’anestesia epidurale - Intracardiaca: adrenalina (non la fa nessuno)

o Naturali: quando inseriamo il farmaco direttamente in una zona • Inalatoria: aerosol, gas anestetico, spray vari ecc • Topica: applicazione di un farmaco a livello di cute e mucose (collirio).

a) Via orale

È la via più sicura, più conveniente e più economica, ognuno di noi preferirebbe prendere un

farmaco per via orale. L’assorbimento segue le leggi generali del passaggio dei farmaci attraverso le membrane

L’assorbimento avviene principalmente nell’intestino tenue

Non può essere utilizzata per alcuni farmaci come l’INSULINA in quanto si tratta di una proteina,

per cui se assunta per via orale viene assorbita NON COME INSULINA ma sotto forma dei suoi amminoacidi (già nella saliva troviamo i primi enzimi digestivi), e neppure per farmaci inattivati dall’acidità del succo gastrico trasformandosi in NON ionizzanti da ionizzanti.

Non adatta a pazienti non cooperativi, che vomitano o incoscienti (in coma)

L’assorbimento è talvolta lento (effetto di una compresa si ha circa dopo mezz’ora/un’ora per cui potrebbe non essere l’ideale di fronte ad una patologia algica ), irregolare ed incompleto essendo influenzato da diversi fattori:

a) biofarmaceutici; b) proprietà chimico-fisiche del farmaco; c) fisiologici; d) clinici Fattori che condizionano l’assorbimento dopo somministrazione orale sono: disintegrazione della preparazione farmaceutica dissoluzione delle particelle (dissolubilità= più veloce l’assorbimento se il farmaco è allo stato

liquido) stabilità chimica del farmaco stabilità del farmaco alla degradazione enzimatica motilità gastrointestinale tempo di svuotamento gastrico

flusso ematico nel tratto gastrointestinale presenza di cibo (la differenza fra l’assunzione di un farmaco a stomaco pieno o vuoto è che, nel

primo caso, il cibo rallenta la velocità di assorbimento, ma non ne influenza la quantità assorbita. Purtroppo alcuni farmaci che si vuole agiscano subito, come gli antidolorifici, si devono assumere a stomaco pieno, perché hanno una gastrolesività che viene attutita dal cibo, quindi, in questo caso, si va contro quello che sarebbe cineticamente corretto.

Vantaggi via orale: Facile; Non dolorosa; Non necessita di particolari attrezzature; Svantaggi: Alcuni farmaci vengono distrutti nel tratto GI Assorbimento variabile del farmaco Può causare dolore gastrointestinale Non adatta a pazienti non cooperativi, che vomitano o incoscienti Primo passaggio attraverso il fegato (Effetto di primo passaggio): quota di un farmaco che viene persa durante il primo passaggio attraverso il fegato. Quando un farmaco viene assunto per via orale, e quindi assorbito a livello intestinale, prima di raggiungere la circolazione sistemica arriva ai vasi portali, che portano il sangue dall’intestino al fegato. Qui i farmaci possono essere metabolizzati e perdere l’efficacia prima ancora di raggiungere il circolo, per cui per farmaci che hanno un importante effetto di primo passaggio la via orale non è l’ideale, perché soltanto una quota raggiungerebbe l’organismo.

b) Via sublinguale

viene utilizzata per evitare l’effetto di primo passaggio epatico (farmaci che dati per via orale subirebbero a livello del fegato un’ eccessiva degradazione. Esempi sono farmaci utilizzati a livello dell’apparato cardio-vascolare. Contro l’angina vengono dati i NITRO-DERIVATI che appunto hanno un elevato metabolismo di primo passaggio epatico. In più, attraverso la via sublinguale, l’assorbimento è rapido, perché il farmaco arriva in vena cava superiore e da qui al cuore, dove esplica i suoi effetti. Il vantaggio è che così un farmaco antianginoso, dopo pochi secondi, può raggiungere il distretto dove deve agire.

assorbimento molto rapido ( per alcuni ansiolitici viene utilizzata questa via propiro per

sfruttarne la rapidità). si evita la possibile distruzione del farmaco a livello gastrico

utilizzata anche per calcio-antagonisti

c) Via rettale utilizzata come alternativa alla via orale in caso di nausea e vomito, per farmaci degradati dagli enzimi

digestivi o quando il paziente è incosciente

I farmaci somministrati per via rettale evitano parzialmente (circa il 50%) l’effetto di primo passaggio epatico

assorbimento variabile ed incompleto.

utilizzata per pochi farmaci (es.: tachipirina-paracetamolo nei bambini), che può essere dimenticata

Oggi c’è una strana tendenza a creare formulazioni di farmaci per via rettale!

d) Via sottocutanea Somministrazione immediata sotto la cute, solitamente fatta all’avambraccio o a livello dell’addome. Si utilizza per pochi farmaci, sia con effetti sistemici quali sono: Insulina: il più importante. Si preferisce questa via a quella intramuscolare per evitare iniezioni profonde che possano danneggiare il muscolo con ematomi continui, considerando che va somministrato per tutta la vita. ( Non è che l’insulina non si possa somministrare intramuscolo solo che sarebbe poco favorevole per la frequenza delle iniezioni) Eparina; Vaccini, sia con effetti locali (ad. Es. anestetici locali).

È caratterizzata da un assorbimento rapido da soluzioni acquose, lento da preparati deposito

Risulta utile nel caso di sospensioni insolubili e per l’impianto di formulazioni solide

Possibile insorgenza di dolore o necrosi provocati da sostanze irritanti

e) Via intramuscolare

Iniezione diretta di un farmaco nel tessuto muscolare. È una via che si usa più in Italia che all’estero.

Le classi importanti di farmaci somministrati sono gli antibiotici e gli antidolorifici. Si ritiene erroneamente che un farmaco somministrato attraverso questa via venga assorbito tutto e subito. In realtà non è così perché, a volte, l’assorbimento non è completo in quanto un farmaco, per poter essere dato per questa via, deve essere sia lipo- che idrosolubile, cioè deve disciogliersi nel tessuto interstiziale del muscolo. (cosa che non sempre avviene). Non c’è dubbio però che l’effetto si verifichi in maniera più rapida!

Assorbimento rapido da soluzioni acquose, lento da preparati deposito

Necessaria una certa idrosolubilità a pH fisiologico: Alcuni farmaci, al pH fisiologico, non si sciolgono completamente, ad es.: il Diazepam (nome commerciale Valium); il Valium si usa comunemente in muscolo, però una certa quota precipita al suo interno, quindi l’assorbimento non è completo, anche se gran parte del farmaco viene assorbito.

Consigliabile nel caso di volumi modesti, veicoli oleosi e sostanze irritanti Preferibile nel deltoide e nel vasto laterale che non nel grande gluteo (quadrante super esterno)

Quando si fa un’iniezione intramuscolare bisogna trovare zone molto vascolarizzate, affinché

l’assorbimento sia più veloce. Il quadrante superiore esterno del gluteo, dal punto di vista cinetico, è svantaggioso, perché è meno vascolarizzato, ad esempio, del deltoide, e poi perché vi è tessuto adiposo, che diventa un sito di deposito del farmaco che si va a disciogliere nel grasso; l’ideale sarebbe quindi il deltoide. In Italia però si usa poco questo muscolo perché, se ad esempio bisogna fare un ciclo di antibiotici di tre settimane, l’iniezione rischia di provocare ematomi, e quindi si preferisce ricorrere alla regione glutea.

Possibilità di dolore locale ( compromissione di tronchi nervosi (es. il nervo sciatico). Noi non possiamo vedere le terminazioni dolorifiche per cui per evitare il dolore BISOGNA AGIRE SUBITO (tocco deciso) DISTRAENDO IL PAZIENTE oppure facendo appoggiare il paziente per garantire un migliore rilassamento) , ascessi ( oggi molto rari in quanto utilizziamo le siringhe mono-uso sterilizzate) , incrementi del CPK, compromissione di tronchi nervosi (es. il nervo sciatico) nel caso di una terapia intramuscolare prolungata per lungo tempo.

Per cui riassumendo avremo:

Vantaggi:

Assorbimento abbastanza veloce

Si può mettere il farmaco in una sospensione a lento rilascio

Si possono somministrare farmaci che non possono essere dati per via endovenosa

Svantaggi:

Dolorosa

Bisogna fare attenzione ad evitare vene o arterie

Il farmaco dovrebbe essere solubile in acqua

Sono possibili infezioni o distruzione di tessuto (ascessi) Ad ogni modo, quando un farmaco è presente sia come compressa che intramuscolo, è quasi sempre preferibile la via orale: la via intramuscolo può servire solo in caso di dolore estremamente forte.

f) Via endovenosa

Farmaco iniettato direttamente nella circolazione sistemica. Non si ha assorbimento, che viene saltato proprio perché il farmaco viene iniettato direttamente in circolo.

La via endovenosa può essere fatta con diverse modalità : 1) In BOLO (tutto in una volta e rapidamente) ma consiglio caldamente di non farlo mai, mentre è

conveniente entrare nel vaso e iniettare lentamente, in particolare per quanto riguarda i farmaci che arrivano al cervello in quanto potremmo avere una compromissione dei centri di controllo cardio respiratori che sono localizzati al bulbo! (Valium in vena e, se necessario, come in pazienti con crisi epilettiche continuate, in ogni caso la somministrazione si dovrà effettua lentamente, nel giro di trenta secondi)

2) A goccia lenta per flebloclisi, in particolare in pazienti in rianimazione o che hanno bisogno di un trattamento continuo.

assorbimento evitato ed effetto farmacologico immediato

il dosaggio può essere controllato accuratamente di utilità nelle situazioni di emergenza e consigliabile nel caso di grandi volumi

non consigliabile per soluzioni oleose o sostanze insolubili (rischio di embolie) o soluzioni irritanti

non diluite (rischio di tromboflebiti) Per cui riassumendo avremo:

Vantaggi

• Gli effetti compaiono molto velocemente (in 15 sec al cervello) • Dose precisa • Si può fare un’iniezione relativamente veloce o lenta del farmaco • Si possono somministrare grandi volumi con basse concentrazioni di farmaco

Svantaggi

• Un sovradosaggio non può essere corretto a meno che non vi sia un antidoto • L’iniezione ripetuta può danneggiare le vene • Il farmaco deve essere completamente solubile in acqua (rischio di iniettare aria e sostanze oleose) • Attenzione riflesso Bezold-Jarish per iniezioni rapide (ipotensione, difficoltà respiratorie, aritmie)

VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DOPO SOMMINISTRAZIONE ATTRAVERSO DIVERSE VIE:

Preparazioni a rilascio controllato

Fino a questo momento abbiamo concentrato la nostra attenzione sul desiderio di avere un’azione RAPIDA sul farmaco. Ma a volte a noi interessa invece che il FARMACO SIA STABILE NELL’ORGANISMO ( paziente deve avere una quantità costante nelle 24 ore) come quando bisogna trattare una patologia per prevenirla (es.: crisi asmatiche, epilettiche). Si cerca quindi di rallentarne l’assorbimento, qualunque sia la via di somministrazione. In questo modo si abbatte pure il problema del NUMERO DELLE SOMMINISTRAZIONI GIORNALIERE che, se numerose, rischiano solo di far dimenticare al paziente di assumere il farmaco in questione.

• Compresse multistrato o gastro-resistenti

• Compresse a rilascio ritardato: si dà il farmaco in una preparazione che lo rilascia molto lentamente, consentendo che l’assorbimento avvenga lentamente, ma che duri poi più a lungo. Nella scatolina trovate l’indicazione AC (RILASCIO CONTROLLATO) o SR (slow release) o RP ( rilascio prolungato) Es.: la Nifedipina (nome commerciale Adalat, Ca2+ antagonista, uno dei primi antipertensivi) esisteva inizialmente come compressa a rilascio immediato, e bisognava somministrarla tre volte al giorno. In questo modo si correva il rischio che un soggetto, se asintomatico, smettesse di assumere il farmaco. Per evitare ciò, hanno creato l’Adalat Crono, da assumere una sola volta al giorno, con effetto che dura 24 ore. In questo senso ridurre le somministrazioni è un vantaggio. Le compresse a rilascio ritardato si disciolgono nel giro di 3-4 ore, però poi il farmaco viene rilasciato lentamente. Esistono anche altre vie:

• Transdermica: molto utilizzata, è quella che si attua con i cerotti (via di mezzo tra somministrazione topica e sottocutanea) che, applicati sulla cute una o due volte al giorno, rilasciano il farmaco nelle ore successive. Viene utilizzata per farmaci antianginosi (nitroderivati), analgesici (oppioidi), per i disturbi della menopausa, anticinestosi, antifumo. • Intramuscolare: INIEZIONI DI DEPOSITO (formulazioni LONG-ACTING oleose, viscose o in particelle) = ci sono preparazioni nelle quali il farmaco è stato esterificato; questo poi viene scisso da enzimi (esterasi). Esempi sono la penicillina, o molti farmaci antipsicotici, in quanto i pazienti con severi problemi psichici non prenderebbero la compressa; in questo modo, facendo l’iniezione (effettuata durante la visita di controllo), il farmaco viene liberato per 3-4 settimane;

• Endovenosa: tramite fleboclisi si garantisce una concentrazione costante (INFUSORI).

Ricorda quindi che la cosa più importante di riassorbimento sono LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE!!!

2. Distribuzione

Per distribuzione si intende il passaggio (reversibile) del farmaco dalla circolazione sistemica ai diversi tessuti dell’organismo (sia quelli dove deve agire, sia quelli che lo

elimineranno)

Fattori che influenzano la distribuzione del farmaco

• Flusso ematico tissutale: Domanda: Quali sono i tessuti raggiunti prima da un farmaco? Quelli maggiormente vascolarizzati, ovvero quelli parenchimatosi :inizialmente cuore, polmoni, cervello, rene, cioè gli organi più vascolarizzati (la cute verrà raggiunta in un secondo momento).

• Caratteristiche fisico chimiche del farmaco

• Legame alle proteine plasmatiche Un farmaco come circola nel sangue? Quando un farmaco è in circolo non è da solo, ma legato per una quota variabile alle proteine plasmatiche. In genere, i farmaci acidi si legano all’albumina, quelli basici invece alle lipoproteine o all’α1-lipoproteina acida. Perché un farmaco deve essere legato alle proteine? Se è legato a queste NON PUO’ SUPERARE LA MEMBRANA CAPILLARE, per cui possiamo desumere che il legame con le proteine rappresenti una FORMA DI DEPOSITO!

Di un farmaco quindi vi sarà una parte libera e una parte legata: quella attiva farmacologicamente è la parte libera, perché è l’unica in grado di passare attraverso le giunzioni intercellulari delle cellule endoteliali. Questo legame è molto labile, e il complesso FARMACO-PROTEINA FACILMENTE DISSOCIABILE, perché ogni qualvolta una molecola esce dal circolo, dalla quota legata se ne stacca un’altra, risultandone un continuo equilibro tra quota libera e legata , IN MODO TALE CHE LA QUOTA DI FARMACO LEGATA SIA SEMPRE IN EQUILIBRIO CON QUELLA LIBER NEL PLASMA!

MA: poiché il legame è debole e non selettivo molti farmaci con caratteristiche fisico-chimiche analoghe possono competere l’uno con l’altro per i siti di legame e l’entità della inibizione dipende dall’affinità di legame e dalla concentrazione relativa dei due farmaci, spiazzante e spiazzato! Parleremo quindi di : Interazioni da spiazzamento Se il legame farmaco-proteico non è stabile, nel momento in cui si danno due-tre farmaci allo stesso paziente, può succedere che un farmaco si attacchi ai siti dell’albumina dell’altro, e lo spiazzi. Ciò comporta che, se si sta assumendo un farmaco che è legato al 90%, quando se ne somministra un altro che toglie alcuni di questi siti di legame, si avrà per un certo periodo di tempo più quota libera del primo farmaco, e quindi il suo effetto aumenterà e avremo effetti indesiderati. Nella pratica queste interazioni sono poco importanti, diventano importanti solo se il farmaco spiazzato è molto legato (più del 90%), o se è un farmaco pericoloso, cioè con un basso indice terapeutico. Diversi fattori possono modificare il legame farmaco-proteico, ma si considera solo il farmaco. Nell’immagine vi è l’esempio dell’anticoagulante Warfarina, che ha un legame farmaco-proteico del 99%. Se si dà un secondo farmaco che spiazza anche solo una molecola di Warfarina dal suo legame, la percentuale di Warfarina libera in un certo momento da 1 passa a 2, cioè il doppio, e quindi si avrà un effetto doppio e da efficace l’effetto sarà MOLTO EFFICACE. Se il secondo farmaco non toglie solo una molecola ma 10 io avrò che la warfarina sarà legata al 90% e la restante quota (10) sarà libera per cui avremo un effetto moltiplicato per 10 con un fortissimo rischio emorragico. Però questa interazione se riguardasse i farmaci con ampio indice terapeutico non ha grande importanza, viceversa per i farmaci con basso indice terapeutico e molto tossici. Ricordiamo che i fattori che MODIFICANO IL LEGAME FARMACO PROTEICO SONO: Composti spiazzanti altri farmaci del legame alle proteine plasmatiche:

• Allopurinolo • Cloralio idrato • Fenilbutazone • Salicilati • Sulfamidici • Acido valproico

Modificazioni della quantità di proteine plasmatiche da:

- Insufficienza epatica

- Insufficienza renale

- Enteropatie

- Ustioni

Se aumenta la quota libera:

- Aumento dell’effetto

- Aumento della velocità di eliminazione Infatti, se aumenta la quota di farmaco libero, aumenta sia la quota di farmaco attivo, che va nei tessuti, sia quella che a livello renale verrà eliminata, quindi dopo un po’ di tempo questo effetto si attenuerà; quindi l’effetto è in genere di breve durata, il rischio si ha nella prima giornata, perché poi il sistema si riequilibra.

• Ripartizione grasso/acqua: il grasso rappresenta un esteso compartimento non polare. Nella pratica ciò che risulta importante soltanto per pochi farmaci, in quanto per la maggior parte dei farmaci il coefficienti di ripartizione grasso/acqua è relativamente basso. Per esempio la morfina ha un coefficiente di ripartizione di 0.4, quindi il sequestro da parte del grasso è trascurabile. Il tiopentale invece ha un coefficiente di ripartizione di 10 e questo ne limita l’utilizzo come anestetico.

• Il grasso corporeo non è l’unico sito di accumulo: per esempio la cloro-china (antimalarico usato anche nell’artrite reumatoide) ha elevata affinità per la melanina, quindi si accumula nei tessuti ricchi di melanina come la retina e questo spiega le retinopatie che questo farmaco può provocare. Altro esempio sono le tetracicline che si accumulano nei denti e nell’osso, l’amiodarone che si accumula nel fegato (epatiti), polmoni (pomoniti), tessuto adiposo.

• permeabilità capillare valutando la Distribuzione in particolari distretti:

Abbiamo già sottolineato il fatto che i tessuti vascolarizzati maggiormente vengono prima raggiunti dai farmaci ma dobbiamo anche valutare che alcuni farmaci hanno una predisposizione per legarsi in alcune zone. Si parla di Accumulo selettivo di farmaci - tessuto adiposo (sostanze liposolubili) - tessuto osseo (tetracicline in particolare prediligono non solo il tessuto osseo ma anche una

localizzazione ai denti dando una particolare colorazione) - tessuto muscolare - fegato

Ma il concetto fondamentale da tenere a mente è che alcuni distretti dell’organismo vengono raggiunti con più difficoltà, il più importante dei quali è il sistema nervoso centrale, dove vi è la barriera emato-encefalica,. Il padre eterno ha infatti voluto proteggere il nostro cervello! Si tratta di una barriera semipermeabile che ha lo scopo di proteggere il cervello da xenobiotici e farmaci. Di conseguenza le grosse molecole e le molecole IDROSOLUBILI non passano attraverso la barriera mentre quelle con elevata carica elettrica vengono rallentate! Viceversa le molecole liposolubili attraversano la barriera e in generale tutte le strutture mem branose Le sostanze liposolubili sono dunque quelle che arrivano facilmente al cervello, come: • Ansiolitici;

• Antidepressivi; • Tutti i farmaci che devono agire sul cervello, come quelli per epilessia, ictus, Parkinson, demenza, ansia, psicosi, depressione, anestetici (i farmaci più liposolubili in assoluto, agiscono dopo pochi secondi), alcool. • L’eroina (oppioide) è un derivato della morfina (diacetil-morfina). Questi due gruppi acetici danno all’eroina una particolare solubilità, per cui il tossicodipendente non si inietta la morfina ma l’eroina che arriva subito al cervello, e dà il caratteristico effetto di tipo psichico; poi però l’azione dell’eroina è metabolicamente uguale a quella della morfina, perché poi viene deacetilata. Struttura della BEE dipende dalla struttura dei capillari dell’encefalo che posseggono: • cellule endoteliali che non hanno fenestrature ma giunzioni serrate, quindi il farmaco trova una membrana continua e solo i farmaci liposolubili riescono a passare • spessa membrana basale dei capillari; Sono presenti inoltre: • cellule gliali: sono fondamentalmente strutture di sostegno. Tra queste vi sono gli astrociti che, con i loro podociti, si interpongono tra i capillari (avvolgendoli con i loro processi) e i neuroni e, rappresentano strutture membranose da attraversare ulteriormente per arrivare alla cellula neuronale .

Nel nostro organismo abbiamo proteine trasportatrici ubiquitarie e delle quali la più importante è la glicoproteina-P: è un sistema di trasporto attivo che “butta fuori” i farmaci una volta oltrepassata la BEE.

In generale è una Proteina di membrana che previene l’ingresso di molti farmaci, tra cui diversi antineoplastici, digossina, ciclosporina, inibitori delle proteasi, in vari organi e ne favorisce l’eliminazione. È presente in tutte le barriere dell'organismo : a livello cerebrale cerca di non far entrare il farmaco e lo spinge nel circolo EMATICO, nel rene invece fa esattamente l’inverso facendo sì che il farmaco

venga escreto con le urine spingendolo fuori dal plasma). (by slide le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP- dipendente glicoproteina-P) in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue. Distribuzione proteina G nell’organismo:

Conseguenze cliniche della BEE

• Farmaci che non passano la barriera possono essere somministrati sotto forma di precursori: ad esempio, nel morbo di Parkinson manca la dopamina, che è impossibile da somministrare in quanto non oltrepassa la BEE. Si dà quindi un precursore, la Levodopa, che è più liposolubile, arriva quindi nei neuroni della substantia nigra e diventa dopamina. • La permeabilità della barriera è aumentata in processi patologici (infiammazioni, traumi, neoplasie): se si ha un’infiammazione l’antibiotico, che normalmente non supera la barriera, può farlo a livello della zona infiammata, e lo stesso avviene nel caso dei tumori, per cui un antineoplastico potrebbe essere efficace anche dato per via orale in un paziente che ha un tumore cerebrale, perché in quella zona la BEE è alterata;

• La barriera emato-encefalica nei neonati è immatura: questo è il motivo per il quale alcune sostanze endogene se non correttamente metabolizzate possono raggiungere il sistema nervoso centrale e creare dei danni. Un esempio è rappresentato dalla bilirubina che oltre che può dare l’ITTERO NUCLARE perché colpisce i gangli della base. • Non tutto il cervello è protetto dalla BEE: c’è una zona importante, la Chemoreceptor Trigger Zone (centro del vomito), che si trova a livello del pavimento del IV ventricolo, a livello del bulbo, che non è protetta dalla BEE. Per cui alcuni farmaci , che non superano la BEE possono però agire a questo livello determinando un EFFETTO EMETICO CENTRALE. Prendendo sempre ad esempio il morbo di Parkinson, un po’ di Levodopa diventa dopamina anche in periferia: questa dopamina, che non supera la BEE, va a toccare il centro del vomito e fa vomitare. In passato, quando furono prodotte le prime formulazioni di Levodopa, era complicato, perché bisognava dare molta Levodopa affinché questa arrivasse al cervello, però purtroppo più se ne dava più i pazienti vomitavano; poi si è trovato un accorgimento che poi studieremo quando parleremo del Parkinson.

Barriera placentare Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze; processi di trasporto attivo consentono il passaggio di sostanze nutritive e vitamine dalla madre al feto. Consiste di numerosi strati di cellule interposti tra la circolazione fetale e quella materna, strati che variano con il periodo di gestazione e da una specie all’altra Essendo strutturalmente analoga alla BEE, i farmaci più pericolosi per una donna in gravidanza sono quelli liposolubili, come quelli per patologie del SNC, alcol e droghe. Questi farmaci superano la barriera placentare, entrano nel feto, ne raggiungono spesso il cervello ancora immaturo e, alcuni di questi, possono dare danni, come gli antiepilettici (teratogeni) o altri potenzialmente teratogeni. Il vero problema quindi sono i farmaci molto liposolubili somministrati soprattutto nelle prime settimane di gestazione, quando la donna non sa di essere in gravidanza, che possono superare la barriera. Un farmaco molto famoso è la talidomide, che è un anti-emetico, risultato teratogeno (10.000 casi di bambini con focomelia in Europa).