L’eredita’ legata al sesso

• La maggior parte delle specie animali e vegetali presenta dimorfismo sessuale

• Individui maschi ♂• Individui femmine ♀• Il sesso e’ determinato da specifici cromosomi

sessuali

• Nell’uomo ci sono 46 cromosomi (22 coppie omologhe di autosomi e 1 coppia di cromosomi sessuali)

CARIOTIPO FEMMINILE (Cromosomi sessuali XX)46,XX

Uguali

autosomi

Cromosomi sessuali

CARIOTIPO MASCHILE (Cromosomi sessuali XY)46,XY

Non uguali

autosomi

Cromosomi sessuali

Nell’uomo la presenza dell’Y determina il sesso maschile

Geni emizigotinon hanno il

gene corrispondente

sull’altro cromosoma

non presentano eredita’mendeliana ma eredita’ legata al

sesso

Drosophila melanogaster

Organismo modello in genetica

I motivi sono molteplici:

-Si tratta di un insetto piccolo e facile da allevare in laboratorio; -Ha un breve tempo di generazione (circa 2 settimane) -Ha elevata produttività(le femmine possono deporre 400 uova in 10 giorni); -Le larve mature mostrano cromosomi politenici nelle ghiandole salivari,che permettono di analizzare la struttura dei cromosomi con estrema facilità ;-Hanno solo 4 paia di cromosomi: 3 autosomi e 1 sessuale; -I maschi non mostrano ricombinazioni genetiche,facilitando gli studi genetici- È semplice eseguire incroci genetici -Tecniche di trasformazione genetica sono state disponibili dal 1987; -Il sequenziamento del suo genoma è stato completato nel 1998. -Le mutazioni genetiche nella specie sono molto frequenti

Determinazione cromosomica del sesso in Drosophila e nell’uomo

Homo Sapiens ♀ ♂ ♂ ♀

Drosophila ♀ ♂ ♀ ♂

Specie XX XY XXY XO

Cromosomi sessuali

Esperimenti di Morgan

4 paia di cromosomi

Occhi rossi (selvatico) e bianchi

Incrocio I.

♀rossi x ♂bianchiP

F1

F2

L’allele per il bianco e’recessivo

F1 tutta occhi rossi

F2: ½ ♀ rosso¼ ♂ rosso¼ ♂ bianco

Rapporto 3:1 per il colore rosso

ma solo i maschi sono bianchi !

Incrocio II.

♀bianco x ♂rossoincrocio reciproco

P

F1

F2

F1: ½ ♀ rossi½ ♂ bianchi

Diverso dall’atteso mendeliano!

F2: ¼ ♀ rosso¼ ♂rosso¼ ♂ bianco¼ ♀ bianco

Morgan concluse che il gene per il colore dell’occhio si trova sul cromosoma sessuale X e che viene ereditato con rapporti diversi dai geni presenti sugli autosomi

Osservazioni

Mappa di geni presenti sul cromosoma X in Drosophila

La maggior parte dei caratteri nell’uomo sono il risultato di interazioni multiple tra geni e per questo non mostrano un’ereditarietà semplice di tipo mendeliano

Alcuni caratteri tuttavia sono controllati da singoli geni. Ad esempio la fibrosi cistica, l’anemia falciforme e la malattia di Huntington…

Nell’uomo non si possono fare incroci pianificati e per questo si studiano individui imparentati cheappartengono alla stessa famiglia. Si sfruttano cioègli alberi genealogici

Genetica umana: dominanza, recessivita’ e X-linked

Anche nella specie umana i pattern ereditari (GENI) sono ereditati attraverso

-modalita’ mendeliana(autosomi)

-X-linked(geni presenti

sui cromosomi sessuali)

dominante

recessivo

dominante

recessivo

Alberi genealogici

propositus

Simboli usati nell’analisi degli alberi genealogici umani

Nell’uomo, per risalire alla storia

del fenotipo, si fanno degli alberi

genealogici o pedigree a partire

dal “propositus”, o colui che presenta il

fenotipo anomalo

Disordini autosomici recessivisi manifestano solo in omozigosi

La consanguineità (p. es., l'unione tra persone imparentate) può essereimportante nelle malattie autosomiche recessive. Le persone imparentatehanno più probabilità di avere lo stesso allele mutante. Si stima che ogniessere umano sia un eterozigote (cioè, un portatore) per un numero da sei a otto alleli che, allo stato omozigote, porterebbero alla malattia. Un'accurataanamnesi familiare può svelare una consanguineità sconosciuta o dimenticata. Le unioni genitore-figlio o fratello-sorella (solitamente definite come incestuose) hanno un maggior rischio di discendenti con anomalie, poichéil 50% dei loro geni è identico

Alcuni….

AlbinismoAlcaptonuriaFibrosi cisticaFenilchetonuriaAnemia a cellule falciformiMorbo di Tay-SachsAtassia telangiectasia

albinismo

alcaptonuria

Anemia a cellule falciformi

Autosomica recessiva-una persona affetta puo’ avere genitori non affetti ma portatori asintomatici-Colpisce entrambi i sessi-E’ trasmesso ugualmente da entrambi i sessi-Il rischio di avere un bambino affetto, ad ogni nascita e’ del 25%

Esempio ereditarietà autosomicarecessiva

Disordini a carico del metabolismo della fenilalanina

Disordini autosomici recessivi

Escludiamo che sia X-linked

perche’ il padre sarebbe affetto

Spiegazione molecolare di un carattere recessivo

Proteina funzionale

Proteina non

funzionale

La versione funzionale della proteina e’ in grado di sopperire a tutte le necessita’ cellulari

Disordini rari

La maggior pate della popolazione non ha l’alleleanormale e chi ha l’allele

anormale lo porta in eterozigosi

Disordini autosomicidominanti

L’allele normale e’ recessivo mentre quello anormale e’dominanteLa grande maggioranza delle persone affette e’ eterozigote (A/a)

Alcuni....

AcondroplasiaBrachidattiliaPolidattiliaCecita’ notturna congenitaCapelli lanosiSensibilita’ alla feniltiocarbamideWidow’s peak (attaccatura dei capelli)Sindrome di Marfan (alto e sottile)Morbo di HuntingtonPiebaldismo

Esempio ereditarietàautosomica dominante

Autosomica dominante-una persona affetta ha almeno un genitore affetto-Colpisce entrambi i sessi-E’ trasmesso ugualmente da entrambi i sessi-Un bambino figlio di un genitore affetto e da uno non affetto hai il 50% di possibilita’ di essere affetto

Pseudoacondroplasia

Polidattilia

Disordini X-linked recessiviLa maggior parte delle alterazioni legate al cromosoma X è rara, le donne malate sono molto poche perche’ dovrebbero avere l’allele malato in forma omozigotica ereditato sia dal padre che dallamadre (evento molto raro), mentre nel maschio simanifesta piu’ frequentemente poiche’ basta che lo erediti dalla madre affinche’ si manifesti (emizigosi)

Alcuni….

EmofiliaDaltonismo (incapacita’ di distinguere il rosso dal verde)

Distrofia muscolare di Duchenne (degenerazione muscolare)

Sindrome di femminilizzazione del testicolo (1/65000 nati, manca il recettore degli androgeni)

Esempio ereditarietà x-linked recessiva

X-linked recessiva-colpisce quasi esclusvamente i maschi-maschi affetti di solito hanno genitori sani, ad esempio madri eterozigoti con parenti maschi affetti-le femmine possono essere affette se il padre e’ affetto e la madre e’ eterozigote-Non c’e’ mai trasmissione da maschio a maschio, e in tal caso la madre e’ eterozigote

L’emofilia

L’emofilia trasmessa dalla regina Vittoria

Famiglia reale d’Inghilterra

Famiglia Imperiale Russa

Famigliareale spagnola

Mutazione spontanea

Sindrome di femminilizzazione del testicolo,insensibilita’ congenita agli androgeni

(46,XY)

Gene tfm

Disordini X-linked dominantiLe condizioni dominanti legate al cromosoma X, che sono molto rare, solitamente colpiscono i maschi più gravemente rispetto alle femmine, difficili da distingure da un disordine autosomicodominante se non si analizza un albero genealogico molto grande

Sindrome dell’X fragile

Normalmente il gene FMR1 contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codone CGG (ripetizioni di trinucleotidi). Negli individui affetti dalla sindrome dell'X fragile, l'allele FMR1 ha più di 230 repetizioni di questocodone. Questo grado di espansione provoca la metilazione delle citosine nel promotore del gene FMR1, con conseguente silenziamento dell'espressione della gene FMR1. La metilazione del locus FMR1, che èsituato nella banda cromosomica Xq27.3, provoca in quel punto la costrizione e la fragilità del cromosoma X, fenomeno che dà il nome alla sindrome

Esempio ereditarietà x-linked dominante

X-linked dominante-colpisce maschi e femmine con la stessa frequenza ma per lo piu’ le femmine che i maschi-il figlio di una femmina affetta ha il 50% di possibilita’ di essere affetto, a prescindere dal suo sesso -un maschio affetto avra’ tutte le figlie affette e nessun figlio maschio affetto

Disordini Y-linkedPochi sono i geni presenti nella regione differenziale dell’Y (es il

fattore H-Y maschio specifico) e nessun disordine ad oggi e’associato con certezza all’Y

L’eredita’ di questi disordini sarebbe esclusivamente padre-figlio

Y-linked-colpisce esclusvamente i maschi-maschi affetti di solito hanno il padre affetto-il padre affetto ha tutti i figli affetti

I cromosomi sessuali e la determinazione del sesso

Il dimorfismo sessuale puo’essere determinato da:

- fattori genetici (coppia di cromosomi

sessuali)

- fattori ambientali (nelle tartarughe, le uova incubate sopra i 30°C nascono femmine, sotto i 30°C nascono maschi)

Il cromosoma Y

Sindrome di Turner♀ XO

Sindrome di Klinefelter♂ XXY

Nell’uomo e’ la presenza del cromosoma Y a deteminare il fenotipo maschio

Effetto dominante dell’Y

Testis determiningfactor

Induce la formazioneprecoce dei testicoli

che producono testosterone

Testosterone->caratteri maschili

Il gene SRY determina il sesso ♂Se SRY si

inserisce nel cromososmaX l’individuo

si sviluppa maschio

Se SRY manca nel

cromososmaY l’individuo

si sviluppa femmina

La determinazione del sesso in Drosophila….

In Drosophila il cromosoma Y non ha alcun ruolo nel determinare il sesso che e’ invece determinato da rapporto tra cromosomi X

(sessuali) ed autosomi

♂0.331X3A

♂0.52X4A

intersesso0.672X3A

intersesso0.753X4A

♀13X3A

♀14X4A

♀1.334X3A

♀1.53X2A

♀12X2A

♂0.51X2A

fenotiporatioX:ASe ratio X:A ≤ 0.5 ♂

Se ratio X:A ≥ 1 ♀Se ratio X:A compreso tra 0.5 e 1 si sviluppano gli intersessi

……..e in altri animali

Uccelli Api

meiosi mitosi

Nello sviluppo animale e’ determinante il dosaggio genico

Compensazione da dosaggio

♂ ♀

I geni X-linked sono 2 volte piu’ attivi nelle femmine

piuttosto che nei maschi? NO

Nella femmina viene inattivato uno dei 2 cromosomi X: solo uno rimane attivo come nel maschio

Compensazione da dosaggio: Mary Lyon

Inattivazionedell’X

nell’embrioneRiattivazione

dell’X nelle cellule germinali

zigote

Embrione a 16 gg

embrione

Le femmine dei mammiferi sono mosaici genetici

L’inattivazione di uno o l’altro

cromosoma X determina la

comparsa di 2 settori colorati nel pelo, o nero

(o) o arancio (O)

Mosaico somatico

Corpo di Barr

Geni che sfuggono all’inattivazione dell’X

• Sono geni che hanno dei loro omologhi nel cromosoma Y

• Il loro escape dipende dalla sequenza genica e non dalla loro posizione

• I geni che sfuggono all’inattivazione dell’X hanno una regione 5’ meno ricca di CpG

• I geni attivi nell’X inattivo sono circondati da INSULATORS

Compensazione da dosaggio in Drosophila: iperattivazione

♂ ♀

Aumenta l’attivita’

trascrizionalenei maschi