Left ventricular DYsfunction in DiAbetes (DYDA study)...ospedalizzazioni per causa cardiovascolare...

10 aprile 2006 Prot. N. G 107

Left ventricular DYsfunction in DiAbetes(DYDA study)

STUDIO EPIDEMIOLOGICO

PREVALENZA ED INCIDENZA DELLA DISFUNZIONEVENTRICOLARE SINISTRA NEI PAZIENTI DIABETICI SENZA

CARDIOPATIA CLINICA

Versione: 15 settembre 2005

Protocollo n. G 107

ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)

AMD (Associazione Medici Diabetologi)


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TABLE OF CONTENTSPagina per la firma del Chairman e del Co-Chairman dello studio ...............................4

Pagina per la firma del Ricercatore..................................................................................5

SINOSSI ..............................................................................................................................6

1. INTRODUZIONE .............................................................................................................9

2. DISEGNO DELLO STUDIO...........................................................................................13

3. OBIETTIVI DELLO STUDIO..........................................................................................14

3.1 OBIETTIVO PRIMARIO ..................................................................................................14

3.2 OBIETTIVI SECONDARI .................................................................................................14

4. POPOLAZIONE DELLO STUDIO..................................................................................14

4.1 CRITERI DI INCLUSIONE ...............................................................................................14

4.2 CRITERI DI ESCLUSIONE ..............................................................................................14

4.3 CRITERI PER LA DEFINIZIONE DI CARDIOPATIA................................................................15

5. END POINT ...................................................................................................................16

5.1 END POINT PRIMARIO .................................................................................................16

5.2 END POINT SECONDARI .............................................................................................16

6. SETTING DELLO STUDIO............................................................................................17

6.1 CENTRI PARTECIPANTI E MODALITA’ DI PARTECIPAZIONE .................................................17

6.2 REGISTRO .................................................................................................................18

7. VISITE DI FOLLOW-UP ................................................................................................18

8. TRATTAMENTI CONCOMITANTI.................................................................................18

9. ANALISI STATISTICA ...................................................................................................18

9.1 DIMENSIONE DEL CAMPIONE ......................................................................................18

9.2 ANALISI PRINCIPALI...................................................................................................19

9.3 ANALISI DEI SOTTOGRUPPI ........................................................................................19

10. GESTIONE DEI DATI ..................................................................................................19

10.1 RACCOLTA DEI DATI E CONTROLLO DI QUALITA’..........................................................19

10.2 RACCOLTA DEI DATI E ARCHIVIO DELLA DOCUMENTAZIONE..........................................19

11. VALUTAZIONI CENTRALIZZATE ...............................................................................20

12. SPONSOR...................................................................................................................20

13. COORDINAMENTO DELLO STUDIO E COMITATI....................................................20

13.1 STEERING COMMITTEE ............................................................................................20


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13.2 GRUPPO DI LAVORO PER IL SOTTOPROGETTO DI STUDIO ECOCARDIOGRAFICO E

SULLA TRANSIZIONE DALL’IPERTENSIONE ARTERIOSA ALLA DISFUNZIONE

VENTRICOLARE SINISTRA .........................................................................................20

13.3 EXECUTIVE COMMITTEE ..........................................................................................20

13.4 COORDINAMENTO DELLO STUDIO .............................................................................21

14. ASPETTI ETICI E NORME DI BUONA PRATICA CLINICA........................................21

14.1 APPROVAZIONE DEL PROTOCOLLO ...........................................................................21

14.2 CONSENSO INFORMATO ..........................................................................................21

14.3 LEGGE SULLA PRIVACY ...........................................................................................21

15. PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI..............................................................................21

16. BIBLIOGRAFIA............................................................................................................23

Appendice 1. Consenso Informato ....................................................................................31

Appendice 2. Definizione e criteri diagnostici di diabete mellito e scompenso cardiaco....36

Appendice 3. Misurazione della pressione arteriosa .........................................................39

Appendice 4. Protocollo di esecuzione dell’elettrocardiogramma......................................40

Appendice 5. Protocollo di studio ecocardiografico ...........................................................41

Appendice 6. Dichiarazione di Helsinki..............................................................................49

Appendice 7. Sottoprogetto di studio sullo sviluppo di disfunzione ventricolare sinistra

nell’associazione ipertensione arteriosa-diabete mellito ..............................54


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6

Pagina per le firme del Chairman e Co-Chairman dello studio

Protocollo DYDA

Approvato da:

Marco Comaschi, M.D.

(Chairman) firma data

Andrea Di Lenarda, M.D.

(Co-Chairman) firma

10.04.200

10.04.200

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data


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Pagina per la firma del Ricercatore

Protocollo DYDA

Ho letto questo protocollo e sono d’accordo a condurre questo studio in

accordo con tutte le condizioni del protocollo e in accordo con la

Dichiarazione di Helsinki.

(Ricercatore) firma data


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SINOSSI

DISEGNO DELLO STUDIOStudio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico. La fase discreening e di arruolamento dei pazienti avrà una durata di 12 mesi o fino alraggiungimento del numero di 1000 pazienti.

OBIETTIVI DELLO STUDIOOBIETTIVO PRIMARIO

Valutare la prevalenza all’arruolamento di disfunzione ventricolare sinistra (VS)diastolica e/o sistolica in pazienti con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatianota e documentata ed identificarne i parametri predittivi clinici, bioumorali estrumentali non invasivi.

OBIETTIVI SECONDARI

1. Valutare l’incidenza di disfunzione VS diastolica e/o sistolica a 2 anni di follow-up,nei pazienti con normale funzione ventricolare sinistra all’arruolamento

2. Valutare l’incidenza e le caratteristiche delle alterazioni elettrocardiografiche a 2anni di follow-up, nei pazienti con ECG normale all’arruolamento

3. Valutare la frequenza di un end point combinato di mortalità totale eospedalizzazioni per causa cardiovascolare (CV) a due anni di follow up

4. Identificare i predittori di eventi CV (morte ed ospedalizzazione CV)

POPOLAZIONE DELLO STUDIOCRITERI DI INCLUSIONE

1. Pazienti con diabete mellito tipo 22. Assenza di cardiopatia diagnosticata precedentemente3. Età > 45 anni4. Consenso informato

CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Pazienti con cardiopatia diagnosticata precedentemente (Note: la sola presenzadi ipertrofia VS, all’ECG e/o all’ECO, non è criterio di esclusione dallo studio)

2. Diabete tipo 13. Pazienti con severe patologie sistemiche con attesa di vita inferiore ai 2 anni4. Non disponibilità del paziente a partecipare allo screening5. Inadeguata aderenza alle procedure dello studio6. Partecipazione del paziente ad altro studio di tipo interventistico.


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END POINTEND POINT PRIMARIO

• Numero di pazienti con disfunzione VS sistolica e/o diastolicaall’ecocardiogramma all’arruolamento.

• Identificazione delle variabili indipendemente associate alla presenza didisfunzione ventricolare sinistra (sistolica e/o diastolica).

END POINT SECONDARI

1. Numero di pazienti con valutazione ecocardiografica normale all’arruolamento epresenza di disfunzione sistolica e/o diastolica a 2 anni di follow-up

2. Numero di pazienti con ECG normale all’arruolamento e con alterazioni (onde Qe/o IVS e/o >BAV 1° e/o EAS/BBsin completo e/o FA) del tracciato a 2 anni difollow-up

3. Mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione per causa CV a 2 anni di followup

4. Identificazione dei predittori di eventi cardiovascolari (morte ed ospedalizzazioneper causa CV)

SETTING DELLO STUDIOCENTRI PARTECIPANTI E MODALITÀ DI PARTECIPAZIONE

Lo studio sarà condotto in 40 Centri Diabetologici associati ad una Cardiologia diriferimento per l’esecuzione della valutazione strumentale cardiologica. Ogni centroarruolerà almeno 30 pazienti per un totale di circa 1000 pazienti. I tracciatielettrocardiografici ed ecocardiografici di base e quelli a 2 anni ed un prelievoall’arruolamento per la misurazione dei livelli ematici del BNP, dell’emoglobina glicatae della hsPCR saranno inviati al Centro di Coordinamento per la lettura centralizzata.

REGISTRO

Nella settimana precedente l’inizio dell’arruolamento, per la durata di 7 giorni, saràtenuto un registro (prospetto riepilogativo di informazioni anonime) di tutti i pazientiafferenti alla Diabetologia. Per ciascuno di questi pazienti verranno raccolti in formadel tutto anonima gli elementi necessari alla loro caratterizzazione clinicoepidemiologica di base.

VISITE DI FOLLOW-UP

Tutti i pazienti verranno rivalutati dal punto di vista clinico (inclusa la raccolta deglieventi clinici) con visite ad 1 e 2 anni. La valutazione strumentale elettrocardiograficaed ecocardiografica sarà effettuata alla visita di follow up a 2 anni.


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TRATTAMENTI CONCOMITANTI

Sono raccomandati tutti i trattamenti per i quali sia dimostrata efficacia in pazienti condiabete di tipo 2.

ANALISI STATISTICAANALISI PRINCIPALI

Sarà utilizzata l’analisi univariata per valutare l’associazione tra le caratteristiche deipazienti e la presenza (o l’incidenza) di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/osistolica, alterazioni elettrocardiografiche, incidenza di mortalità ed ospedalizzazioniper causa CV. Tutte le variabili significativamente associate con la presenza dellealterazioni descritte saranno inserite in un modello di analisi multivariata allo scopo diidentificare i predittori indipendenti di disfunzione ventricolare sinistra e di outcome.

ANALISI DEI SOTTOGRUPPI

E’ prevista un’analisi di sottogruppi di pazienti stratificata sulla base della presenza omeno nella storia di ipertensione arteriosa, malattie cerebrovascolari, insufficienzarenale cronica, retinopatia, arteriopatia periferica.


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1. INTRODUZIONEStime condotte dall’Organizzazione Mondiale della Sanità indicano che nei prossimidue decenni la prevalenza mondiale del diabete mellito degli adulti (età ≥20 aa)aumenterà del 35% passando dal 4.0% al 5.4% (1). I Paesi come il nostro adeconomia sviluppata, a causa del progressivo invecchiamento della popolazionegenerale e per l’aumento della sedentarietà e dell’obesità, nell’immediato futurosaranno quelli maggiormente interessati dal fenomeno e dovranno inoltre sostenereun consistente e preoccupante incremento dei costi socio-sanitari legati alla curadella malattia, sia perché aumenteranno i pazienti anziani e quelli con diabetecomplicato, sia perchè diminuirà la fascia economicamente attiva della popolazione(2,3). Tra le complicanze diabetiche più onerose per morbilità, mortalità e costisanitari figurano le malattie cardiovascolari e tra queste lo scompenso cardiaco:condizione morbosa che, al pari del diabete, è in continua espansioneepidemiologica. Anche per tale motivi le ultime linee guida dell’AHA/ACC (4)riconoscono nel diabete una condizione ad alto rischio per lo sviluppo delloscompenso cardiaco, e sottolineano l’importanza di un’azione preventiva di tipofarmacologico e non farmacologico.L’evidenza epidemiologica della stretta relazione tra diabete, quale fattore di rischioindipendente, e sviluppo di scompenso cardiaco è nota da molto tempo (5,6) ed èstata più volte confermata negli studi di comunità (7-12) e nei trials d’interventofarmacologico, quali ad esempio l’UKPDS (13,14), dove il rischio assolutod’ammissione ospedaliera per scompenso cardiaco, secondo il tipo di trattamentoassegnato ai pazienti, variava da 3.0 a 8.1 eventi per 1000 pazienti/anno. Si stimaattualmente che i soggetti diabetici rappresentino oltre il 30% dei pazienti ricoverati inospedale per scompenso cardiaco (15-17).Si deve rimarcare, infine, che sebbene la cardiopatia ischemica rappresenti laprincipale causa di morte nei soggetti con diabete di tipo 2 di lunga durata (18), idiabetici con infarto miocardico hanno, rispetto ai non diabetici, un eccesso dimortalità, in larga parte dovuta a scompenso cardiaco (19-22).

I meccanismi principali mediante i quali il diabete può determinare lo sviluppo discompenso cardiaco sono sostanzialmente di tre tipi:

1. lo sviluppo precoce di una malattia coronarica a livello macro emicrovascolare,

2. lo sviluppo di una disfunzione sistolica e/o diastolica (cardiomiopatiadiabetica),

3. lo sviluppo d’ipertrofia miocardica indipendentemente dalla presenza o menod’ipertensione arteriosa, peraltro spesso presente nel paziente diabetico.


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A tali meccanismi fondamentali si sovrappongono frequentemente, l’insufficienzarenale e l’obesità, che possono ulteriormente contribuire allo sviluppo e allaprogressione dello scompenso cardiaco (23), e la disautonomia, la quale, mediantela riduzione del tono parasimpatico cardiaco, può predisporre all’ischemia, allearitmie ed alla morte improvvisa (24).L’iperinsulinemia, l’iperglicemia e l’iperlipemia, tipiche del diabete mellito di tipo 2,hanno effetti diretti sui cardiomiociti, sull’interstizio cardiaco, e sui sistemi neuro-ormonali quali il sistema nervoso simpatico ed il sistema renina-angiotensina (24-30).La resistenza insulinica è caratterizzata inoltre dalla tendenza al precoce sviluppod’aterosclerosi, alla comparsa dell’ipertensione arteriosa ed alla compromissione delmicro-circolo (31,32). L’ischemia, l’ipertensione, la cardiomiopatia diabetica, moltospesso intimamente connesse l’una all’altra, concorrono allo sviluppo di alterazionicardiache morfo-funzionali caratterizzate da ipertrofia miocellulare e fibrosimiocardica (33-35), ridotta riserva contrattile (33,36-39) ed alterata funzionediastolica (40,41). Tali alterazioni amplificano ulteriormente l’attivazione dei sistemineuro-ormonali, inducendo così uno stato di “disfunzione autonomica” (42,43).L’ipertensione arteriosa è presente nel 40-60% dei pazienti diabetici, ed in particolarein coloro affetti da diabete di tipo 2, condizione in cui, il riscontro di una pressionearteriosa elevata, può avere una prevalenza del 75% nei soggetti con età >50 aa.(44,45). L’associazione ipertensione-diabete aumenta l’incidenza dell’ipertrofiaventricolare sinistra e dello scompenso (46,47). Nel paziente iperteso con diabete,rispetto agli ipertesi non diabetici, il rischio dello sviluppo di scompenso è aumentatodi 2.8 volte (48). L’ipertrofia nei pazienti ipertesi con diabete senza evidenza clinica discompenso cardiaco, è spesso inappropriata rispetto al carico emodinamico e siassocia ad un rimodellamento ventricolare sfavorevole ed a una disfunzione sisto-diastolica (38,39,44,47-50).

La disfunzione ventricolare nel diabeteLa disfunzione diastolica, precoce anomalia cardiaca nel paziente diabetico, puòassociarsi o precedere la disfunzione sistolica (51-60). Nei soggetti diabeticiindipendentemente dal valore della PA, è molto frequente riscontrare all’eco-dopplercardiaco alterazioni del flusso transmitralico suggestive di un anomalo riempimentoventricolare. Nei differenti studi infatti, a seconda del metodo utilizzato, alterazioni delflusso trans-mitralico compatibili per disfunzione diastolica, erano presenti nel 30-50% dei soggetti diabetici (51-62). La disfunzione diastolica si associa alla duratadella malattia, alla presenza di retinopatia o neuropatia (53,59,63,64) ma nonall’esistenza di malattia coronarica. I pazienti con disfunzione diastolica manifestanouna ridotta capacità funzionale ed un’anomala risposta emodinamica allo sforzo, unamaggior predisposizione allo sviluppo di scompenso ed una più elevata mortalità


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indipendentemente dall’età, sesso e severità della disfunzione ventricolare sinistra(62,65-67). La compromissione della funzione contrattile cardiaca è anch’essa precoce nelpaziente diabetico e può insorgere indipendentemente dalla presenza di malattiacoronarica (36,37,67-69). Tuttavia la prevalenza della disfunzione sistolica del VS trai pazienti diabetici senza cardiopatia nota è stata poco studiata in letteratura.Mancano infatti studi di comunità specificamente indirizzati alla verifica dellaprevalenza ed incidenza della disfunzione ventricolare sinistra nei pazienti affetti dadiabete mellito. Abbiamo a disposizione invece i dati relativi agli studisull’epidemiologia della disfunzione ventricolare sinistra asintomatica nellapopolazione generale (62,70-73), dove si evince che i diabetici presentano unaprevalenza della malattia doppia rispetto a quella dei non diabetici,indipendentemente dai criteri di selezione clinici ed ecocardiografici impiegati.Importante a tale riguardo, è ricordare che la prevalenza di una disfunzione sistolicavaria notevolmente in base ai criteri ecocardiografici usati (ad es. nel recentissimostudio della Mayo Clinic variava dal 4% al 13.9% se si usava un “cut-off” di LVEFrispettivamente del 40% o del 50%) (62), e che generalmente la metà dei pazienticon disfunzione ventricolare sinistra sono asintomatici.

La necessità di uno screening della disfunzione ventricolare nel diabetico.Il riconoscimento di una disfunzione sistolica e/o siastolica del VS è di granderilevanza pratica, essendo condizione preliminare a qualsiasi programma diapprofondimento diagnostico ed intervento terapeutico (33,42,73). Gli ACE-inibitori,gli antagonisti del recettore-1 dell’angiotensina ed i betabloccanti hanno dimostrato innumerosi trials una buona tollerabilità ed efficacia per la prevenzione e trattamento dipazienti con scompenso cardiaco manifesto o con alto rischio di sviluppare lamalattia, una quota significativa dei quali affetti da diabete mellito (74-87). Nellametanalisi condotta da Shekelle (77) i 2398 pazienti diabetici arruolati nei sei studicon ACE-inibitori (CONSENSUS, SAVE, i due studi SOLVD, SMILE, TRACE) hannopresentato un rischio relativo di mortalità dello 0.84 (95%CI 0.70-1.00), comparabilea quello riscontrato nei 10188 pazienti non diabetici (RR 0.84, 95%CI 0.78-0.93). Perquanto riguarda i betabloccanti, nella stessa metanalisi, i 1883 pazienti diabeticiarruolati nel braccio trattamento dei trials COPERNICUS, MERIT-HF, e CIBIS, hannoesibito un rischio relativo di morte dello 0.77 rispetto al placebo (95%CI 0.91-0.96),non statisticamente differente da quello dei 7042 pazienti non diabetici (RR 0.65,95%CI 0.57-0.74). L’associazione ACE-I + betabloccanti è efficace nella riduzionedella mortalità dei pazienti diabetici con scompenso cardiaco lieve. In un’analisi post-hoc dello studio SOLVD prevenzione (76), infatti, i soggetti con storia di diabete,arruolati ad enalapril e che assumevano anche betabloccanti, presentavano una


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consistente riduzione della mortalità cardiovascolare (RR 0.72, 95%CI 0.53–0.97),non significativamente differente da quella dell’intero gruppo (RR 0.67, 95%CI 0.48-0.94). L’efficacia dei betabloccanti nei pazienti diabetici con scompenso cardiaco èconfermata anche nei pazienti di comunità. Pur con i limiti derivanti dalla naturaosservazionale e dalla non randomizzazione dei pazienti, nello studio BRING-UP(17) i soggetti diabetici che assumevano betabloccanti, rispetto ai diabetici nontrattati con betabloccanti, presentavano ad un anno di follow up una significativa econsistente riduzione della mortalità (RR 0.54, 95%CI 0.37-0.78), delleospedalizzazioni (RR 0.87, 95%CI 0.68–1.10) e dell’end point combinato (morte oospedalizzazione) (RR 0.80, 95%CI 0.65–0.97). Per quanto riguarda gli antagonistidel recettore-1 dell’angiotensina, è consistente il dato riportato in letteratura, sullapossibilità che tali farmaci riducano del 23-32%, nei soggetti diabetici con nefropatiadiabetica, l’incidenza di nuovi casi di scompenso cardiaco (84,88).Lo sviluppo di una disfunzione ventricolare sinistra è un importante fattore di rischiocardiovascolare, sia in quanto potenziale espressione di una severa malattiacoronarica sia, di per sé, perché correlata ad un più elevato rischio di scompensocardiaco e morte (62,73). Nello Strong Heart Study la presenza di diabete siassociava, indipendentemente dalla presenza di ipertensione, ad una maggioreipertrofia e disfunzione del ventricolo sinistro (38). Nello studio DAI l’incidenzaannuale di eventi cardiovascolari totali nei soggetti con diabete tipo 2 senzacardiopatia nota è risultata del 4%, mentre nei soggetti con pre-esistente patologiacardiovascolare era 13.9% (89). Nei 1343 soggetti diabetici con età >65 aa. delCardiovascular Health Study, un’alterazione cardiovascolare subclinica al momentodell’arruolamento nello studio, era presente nel 40% dei casi e si associava nelsuccessivo follow-up di 6.4 anni, ad un rischio relativo di morte dell’1.5, rispetto aidiabetici senza cardiopatia (90).E’ noto dagli studi di comunità, che circa la metà dei pazienti affetti da disfunzioneventricolare sinistra non presenta sintomi o segni di scompenso alla valutazioneclinica iniziale (62,70-73,91-94). È conosciuto inoltre che la diagnosi di scompensocardiaco basata solo sugli elementi clinici (anamnesi ed esame obiettivo) soprattuttonegli anziani, spesso non è attendibile (95-103). L’ECG e l’Rx torace sebbenepossano essere d’aiuto, hanno tuttavia valore limitato per lo “screening” delladisfunzione ventricolare nel contesto di una popolazione come quella rappresentatadai diabetici soprattutto negli anziani, in cui sono frequenti comorbidità (BPCO,obesità, ipertensione arteriosa) che ne riducono l’accuratezza diagnostica(95,98,101,102).Lo studio ecocardiografico per identificare la presenza di disfunzione VS, eseguitosolo su indicazione clinica nei pazienti con qualche sintomo e/o segno suggestivi perscompenso sottostima quindi grandemente il problema, in quanto sfuggirebbe il 50%


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circa dei pazienti con disfunzione cardiaca asintomatica. L’utilizzodell’ecocardiografia per lo “screening” della disfunzione VS e dell’ipertrofia VS delpaziente diabetico ha un forte razionale. Tuttavia, pur essendo tale metodica di facileesecuzione e con costi relativamente contenuti, la frequente difficoltà di un accessodiretto all’esame e le talora lunghe liste d’attesa limitano la possibilità d’utilizzo dellametodica da parte degli internisti e medici di medicina generale.Vi è la necessità quindi di identificare per i pazienti diabetici un percorso di“screening” razionale, praticabile e con buon profilo di costo-efficacia con il fine diselezionare precocemente i pazienti a maggior rischio di disfunzione VS da inviaread un approfondimento cardiologico strumentale non invasivo (ecocardiografia) edeventualmente invasivo ed in cui iniziare un appropriato programma terapeutico.L’impiego di nuove metodiche di laboratorio, come il dosaggio del BNP, potrebbefornire un rilevante contributo nei pazienti diabetici, in quanto dimostra una buonasensibilità e specificità nell’identificare l’ipertrofia ventricolare sinistra e la disfunzioneventricolare sisto-diastolica con o senza sintomi e segni di scompenso cardiaco (102-108). Il dosaggio degli ormoni natriuretici, negli ambulatori di medicina generale e didiabetologia, potrebbe pertanto rappresentare un valido strumento di screening, inaggiunta agli usuali metodi di valutazione del rischio cardiovascolare tradizionali, perl’identificazione precoce e la selezione dei pazienti diabetici con disfunzione cardiacainiziale, da avviare alla successiva valutazione cardiologia, senza gravare sulle listed’attesa dei laboratori di ecocardiografia ed i servizi cardiologia in generale. Taleipotesi, tuttavia, richiede la validazione “sul campo” mediante un opportuno studiomulticentrico che metta in stretta collaborazione i diabetologi, ed i cardiologi in ungruppo di pazienti, cioè i soggetti con diabete di tipo 2 senza evidenza clinica dicardiopatia, usualmente esclusi da una gestione “condivisa”. Dai dati della letteratura(53-60,62,70,72,73), infatti, si può presumere che il dato atteso di una disfunzioneventricolare (sistolica e/o diastolica) nei pazienti diabetici senza evidenza dicardiopatia clinicamente nota è relativamente elevata rispetto ai non diabetici.

2. DISEGNO DELLO STUDIOStudio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico. La fase discreening e di arruolamento dei pazienti avrà una durata di 12 mesi o fino alraggiungimento del numero di 1000 pazienti come previsto dallo studio. I pazientiarruolati nello studio saranno rivalutati clinicamente ad 1 anno con visita clinica e adue anni dall’arruolamento con visita clinica e valutazione strumentale.Gli esami strumentali e di laboratorio per i quali è prevista la lettura centralizzataverranno inviati al Centro di Coordinamento, come descritto nel paragrafo 11.In ogni struttura verrà identificato un medico ricercatore, che sarà responsabile dellaraccolta dei dati dei pazienti.


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Questo studio ha l’obiettivo di definire la prevalenza della disfunzione ventricolaresinistra sistolica e/o diastolica in una popolazione di pazienti senza cardiopatia nota,afferenti ad ambulatori dedicati al trattamento del diabete.

3. OBIETTIVI DELLO STUDIO3.1 OBIETTIVO PRIMARIO

Valutare la prevalenza all’arruolamento di disfunzione VS diastolica e/o sistolica inpazienti con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota e documentata edidentificarne i parametri predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi.

3.2 OBIETTIVI SECONDARI

1. Valutare l’incidenza di disfunzione VS diastolica e/o sistolica a 2 anni di follow-up,nei pazienti con normale funzione ventricolare sinistra all’arruolamento

2. Valutare l’incidenza e le caratteristiche delle alterazioni elettrocardiografiche a 2anni di follow-up, nei pazienti con ECG normale all’arruolamento

3. Valutare la frequenza di un end point combinato di mortalità totale eospedalizzazioni per causa CV a due anni di follow up

4. Identificare i predittori di eventi cardiovascolari (morte ed ospedalizzazione percausa CV)

4. POPOLAZIONE DELLO STUDIO4.1 CRITERI DI INCLUSIONE

1. Pazienti con diabete mellito tipo 2 diagnosticato secondi i criteri OMS(Appendice 2)

2. Assenza di cardiopatia diagnosticata precedentemente3. Età > 45 anni4. Consenso informato

Note: al criterio di assenza di cardiopatia diagnosticata precedentemente faeccezione la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra (all’ECG e/o all’ECO) che nonè stato identificato come criterio di esclusione allo studio.

4.2 CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Pazienti con cardiopatia diagnosticata precedentemente: Cardiopatia ischemica Scompenso cardiaco e/o disfunzione del VS Cardiopatia valvolare significativa Cardiopatia ipertensiva con documentazione di disfunzione VS


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♦ Note: la sola presenza di ipertrofia VS (all’ECG e/o all’ECO) non è statoidentificato come criterio di esclusione allo studio

Fibrillazione atriale (permanente persistente o parossistica) Presenza di EAS/BBsin o BAV di grado > al 1° o altre forme di cardiopatia

note al momento dell’arruolamento correlate o meno al diabete2. Diabete tipo 1 (OMS)3. Pazienti con severe patologie sistemiche con attesa di vita inferiore ai 2 anni4. Non disponibilità del paziente a partecipare allo screening5. Inadeguata aderenza alle procedure dello studio6. Partecipazione del paziente ad altro studio di tipo interventistico

4.3 CRITERI PER LA DEFINIZIONE DI CARDIOPATIA

Cardiopatia ischemica: storia clinica di infarto miocardico e/o dolore toracicoassociata ad una delle seguenti caratteristiche:

• EGC che documenta la pregressa necrosi o lettera di dimissione condiagnosi di angina instabile o IMA non Q,

• anomalie della cinetica zonale all’ECO,• stenosi significativa (>50%) in almeno uno dei rami principali delle arterie

coronarie alla coronarografia,• difetti di perfusione (fissi o reversibili) alla scintigrafia,• positività ai test provocativi,• pregressa procedura di rivascolarizzazione (PCI e/o CABG).

Scompenso cardiaco congestizio: diagnosi pregressa o attuale secondo i criteri diBoston (appendice 2).

Cardiopatia valvolare significativa:• Stenosi di grado superiore al lieve,• rigurgiti valvolari di grado superiore al lieve (109).

Cardiopatia ipertensiva: storia di PA >140/90 in almeno 2 misurazioni inassociazione a precedente documentazione ecocardiografica di disfunzione sistolicao diastolica del VS.

Fibrillazione atriale: presenza dell’aritmia o storia di episodi documentati di FAparossistica.


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Note: non costituiscono criterio di esclusione:• la presenza di sintomatologia (ad es. dispnea e/o dolore toracico) che non

identifichi il paziente come portatore di cardiopatia (ad es. dispnea con segni diSCC/criteri di Boston; angina tipica + alterazioni bioumorali/strumentalicompatibili) e/o non ponga indicazioni ad approfondimento diagnostico-terapeutico.

• La presenza di patologie concomitanti non cardiologiche (eventi cerebrovascolari,arteriopatia carotidea o periferica, IRC) o danno d’organo (es. microalbuminuria oaumento spessore medio-intimale all’eco delle carotidi).

• L’ipertrofia VS in assenza di cardiopatia od in presenza di cardiopatia ipertensiva(in assenza di altre forme di ipertrofia VS, ad es. cardiomiopatia ipertrofica).

5. END POINT5.1 END POINT PRIMARIO• Numero di pazienti con disfunzione VS sistolica e/o diastolica

all’ecocardiogramma all’arruolamento.• Identificazione delle variabili indipendemente associate alla presenza di

disfunzione ventricolare sinistra (sistolica e/o diastolica).

5.2 END POINT SECONDARI• Numero di pazienti con valutazione ecocardiografica normale all’arruolamento e

presenza di disfunzione sistolica e/o diastolica a 2 anni.• Numero di pazienti con ECG normale all’arruolamento e con alterazioni (presenza

nuove onde Q e/o IVS e/o >BAV 1° e/o EAS/BBsin completo e/o FA) del tracciatoa 2 anni di follow up (o riscontro ECGrafico di FA parossistica in un tracciatoprecedente).

• Mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione per causa cardiovascolare a dueanni di follow up.

• Identificazione dei predittori di eventi cardiovascolari (morte ed ospedalizzazioneper causa CV) a due anni dall’ingresso nello studio.

DEFINIZIONE DELLE ALTERAZIONI ECOCARDIOGRAFICHE

Disfunzione sistolica: Presenza di frazione di eiezione ≤50%.Disfunzione diastolica: tutte quelle situazioni che non soddisfano i criteri di normalefunzione diastolica definita da un rapporto E/A compreso tra 0.75 e 1.5 edeceleration time (DT) >140 msec. In presenza di Doppler venoso polmonare ladisfunzione diastolica viene confermata da flusso venoso polmonare S < D (velocità


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massima della componente sistolica maggiore della diastolica) e durata dell’onda di“reverse” atriale > durata onda A transmitralica.

DEFINIZIONE DELLE ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE

• Ipertrofia ventricolare sinistra: Sv3 + RaVL >2.8 mV (uomini) o >2.0 mV (donne)• Fibrillazione atriale (persistente o parossistica)• Comparsa di nuove onde Q• Comparsa di EAS o Blocco completo della branca sinistra• BAV grado >1°

Note: ai fini dello studio possono essere considerate valide tutte le alterazionielettrocardiografiche documentate (ad es. FA parossistica) ad un ECG eseguito inqualsiasi momento nel corso del follow-up dello studio.

6. SETTING DELLO STUDIO6.1 CENTRI PARTECIPANTI E MODALITA’ DI PARTECIPAZIONELo studio sarà condotto in 40 Centri diabetologici associati ad una Cardiologia diriferimento per l’esecuzione della valutazione strumentale cardiologica.Ogni Centro partecipante valuterà tramite visita ed elettrocardiogramma tutti ipazienti con diabete di tipo 2 visti consecutivamente nell’arco di 1 anno ed invierà ipazienti eleggibili, in accordo ai criteri di inclusione precedentemente descritti, allacardiologia di riferimento per la valutazione strumentale ecocardiografica. Per ognipaziente dovrà essere registrata una sequenza di 10 cicli cardiaci in ogni proiezionerichiesta (vedi protocollo ecocardiografico). La lettura degli esami ecocardiograficisarà centralizzata. Agli operatori, pertanto viene consegnata una scheda “ECO” sullaquale devono essere riportati i dati identificativi del paziente, alcuni parametriantropometrici e devono essere segnalate le proiezioni registrate.I tracciati elettrocardiografici ed ecocardiografici di base dei pazienti arruolati (e quellieffettuati a due anni di follow up) saranno inviati al Centro di Coordinamento per lalettura centralizzata. Al momento dell’arruolamento sarà effettuato un prelievo per lamisurazione centralizzata dei livelli ematici del BNP, dell’emoglobina glicata e dellahsPCR.Ogni centro arruolerà almeno 30 pazienti per un totale di circa 1000 pazienti. Ogni paziente dovrà fornire, per iscritto, il proprio consenso informato allapartecipazione allo screening ed allo studio.


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6.2 REGISTRONella settimana precedente l’inizio dell’arruolamento, per la durata di 7 giorni, saràtenuto un registro (prospetto riepilogativo di informazioni anonime) di tutti i pazientiafferenti alla Diabetologia. Per ciascuno di questi pazienti verranno raccolti in formadel tutto anonima gli elementi necessari alla loro caratterizzazione clinicoepidemiologica di base.

7. VISITE DI FOLLOW-UPTutti i pazienti verranno rivalutati dal punto di vista clinico (inclusa la raccolta deglieventi clinici) con visite ad 1 e 2 anni.La valutazione strumentale elettrocardiografica ed ecocardiografica sarà effettuataalla visita di follow up a 2 anni.

8. TRATTAMENTI CONCOMITANTISono raccomandati tutti i trattamenti per i quali vi sia dimostrata efficacia in pazienticon diabete di tipo 2, che rispettano i criteri di eleggibilità per lo studio come riportatonel paragrafo relativo alla popolazione in studio (paragrafo 4).

9. ANALISI STATISTICA9.1 DIMENSIONE DEL CAMPIONEDate le caratteristiche dello studio non è possibile procedere ad un calcolo formaledella dimensione del campione. L’attesa è che vengano arruolati da 40 centri circa1000 pazienti. Tale numero di pazienti, considerando che circa il 20% dei pazientiavrà un eco di qualità non ottimale, dovrebbe essere in grado di fornire una stimasufficientemente attendibile della prevalenza di disfunzione diastolica e/o sistolica inquesta tipologia di pazienti. Se si assume che la prevalenza di disfunzione sistolicae/o diastolica ventricolare in tale gruppo di pazienti, arruolati nello studio, sia del 25%(5% dei pazienti con EF ridotta e 20% con alterazione isolata della diastole) e nelcaso questa assunzione si confermi su un campione di 1000 pazienti diabetici,l'affidabilità della stima si potrà considerare elevata, essendo gli intervalli diconfidenza di tale stima compresi tra il 22 e il 27%.In considerazione della prevalenza di disfunzione ventricolare sistolica previstaintorno al 5% e diastolica intorno al 20% anche l’analisi multivariata perl’identificazione dei predittori indipendenti di tale alterazione dovrebbe fornire unastima affidabile di tali parametri.


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9.2 ANALISI PRINCIPALISarà utilizzata l’analisi univariata per valutare l’associazione tra le caratteristiche deipazienti e la presenza (o l’incidenza) di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/osistolica, alterazioni elettrocardiografiche, incidenza di mortalità ed ospedalizzazioniper causa cardiovascolare. Saranno utilizzati il test del chi square per le variabilicategoriche e l’ANOVA per le variabili continue. Tutte le variabili significativamenteassociate, in analisi univariata, con la presenza delle alterazioni descritte sarannoinserite in un modello di analisi multivariata allo scopo di identificare i predittoriindipendenti di outcome.

9.3 ANALISI DEI SOTTOGRUPPIE’ prevista un’analisi di sottogruppi di pazienti stratificata sulla base della presenza omeno nella storia delle seguenti patologie associate:

• Ipertensione arteriosa (Appendice 7)• Malattie cerebrovascolari (Storia di ictus, TIA)• IRC (clearance della creatinina, GFR) (111)• Presenza di retinopatia avanzata (papilledema, essudati)• Storia di Arteriopatia Obliterante Periferiche

Eventuali ulteriori analisi verranno pianificate dello Steering Committee in accordocon il Centro di Coordinamento dello studio.

10. GESTIONE DEI DATI10.1 RACCOLTA DEI DATI E CONTROLLO DI QUALITÀLe CRF compilate dagli investigatori verranno inviate al Centro di Coordinamentodello studio dove avverrà il controllo di qualità, archiviazione ed analisi dei dati.Un paziente arruolato da un centro non potrà essere arruolato nuovamente da unaltro centro.

10.2 RACCOLTA DEI DATI ED ARCHIVIO DELLA DOCUMENTAZIONEIl ricercatore deve archiviare presso il centro di ricerca la documentazione clinicaessenziale attestante i dati riportati in CRF, copia delle CRF, l’approvazione dellostudio da parte del Comitato Etico, il modulo di consenso informato firmato dalpaziente, eventuale ulteriore documentazione pertinente. L’archivio delladocumentazione dovrà essere mantenuto aggiornato per tutta la durata dello studio.


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11. VALUTAZIONI CENTRALIZZATEL’ECG e l’ecocardiogramma, così come il BNP, l’emoglobina glicata e la hsPCRverranno valutati centralmente.ECG: la lettura centralizzata dei tracciati ECG verrà eseguita dal Centro di Perugia(Dott. Paolo Verdecchia); verranno inviati al core lab centrale gli ECG di tutti ipazienti arruolati nello studio (vedi criteri di esclusione).ECO: la lettura centralizzata delle registrazioni ECO verrà effettuata dal Laboratoriodi Ecocardiografia del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’UniversitàFederico II di Napoli (Prof. Giovanni de Simone).BNP, HbA1c, hsPCR: i campioni verranno inviati all’Istituto Mario Negri di Milano,con un unico invio da parte dei centri tramite apposito corriere. Il BNP verrà valutatocon metodo radioimmunologico (IRMA Shionogi); l’HbA1c verrà dosato in HPLC, laPCR ad alta sensibilità con il metodo turbidimetrico Denka Seiken o nefelometricoDade Behring.

12. SPONSORLo Sponsor, promotore dello studio, nonché proprietario dei dati è la Heart CareFoundation – ONLUS. La Sanofi-Synthelabo ha garantito la parziale coperturafinanziaria dello studio.

13. COORDINAMENTO DELLO STUDIO E COMITATI 13.1 STEERING COMMITTEEMarco Comaschi (Chairman), Andrea Di Lenarda (Co-Chairman), Pompilio Faggiano,Carlo Giorda, Luigi Tarantini, Mario Velussi.La pianificazione del protocollo di studio, la conduzione dello stesso, la raccolta eanalisi dei dati, la pubblicazione del protocollo e dei risultati dello studio sono sotto lapiena responsabilità dello Steering Committe.

13.2 GRUPPO DI LAVORO PER IL SOTTOPROGETTO DI STUDIOECOCARDIOGRAFICO E SULLA TRANSIZIONE DALL’IPERTENSIONEARTERIOSA ALLA DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRAPompilio Faggiano (Coordinatore), Gianni Cioffi, Giovanni de Simone, GianfrancescoMureddu, Paolo Verdecchia (Appendice 7).

13.3 EXECUTIVE COMMITTEEMarco Comaschi, Andrea Di Lenarda, Aldo Pietro Maggioni.


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13.4 COORDINAMENTO DELLO STUDIOIl Centro di Coordinamento è il Centro Studi ANMCO - Via La Marmora 34, 50121

Firenze, Tel. 055 5001703, Fax 055 583400, e-mail: [email protected],

Direttore Aldo Pietro Maggioni - che è l’organismo deputato alla ricerca all’interno

della Heart Care Foundation. La Segreteria Scientifico-Organizzativa è composta da

Daniele Dall’Osso, Angela Franchi, Donata Lucci, Giampietro Orsini, Laura Sarti.

14. ASPETTI ETICI E NORME DI BUONA PRATICA CLINICAL’indagine epidemiologica verrà condotta in accordo con le Norme di Buon Praticaclinica e l’ultima stesura della Dichiarazione di Helsinki (Appendice 6), al fine digarantire contestualmente la qualità scientifica e il rispetto dei diritti dei partecipantialla ricerca per quanto concerne le informazioni sullo studio e la tutela della privacy.

14.1 APPROVAZIONE DEL PROTOCOLLOLo studio verrà sottoposto per approvazione ai Comitati Etici locali dei centri

partecipanti.

14.2 CONSENSO INFORMATOIl Centro di Coordinamento fornirà ad ogni centro sede della ricerca un modulo perl’informazione e il trattamento dei dati personali del paziente, redatto in accordo allanormativa vigente, integrato con le eventuali modifiche richieste da ogni comitatoetico a livello locale (Appendice 1).

14.3 LEGGE SULLA PRIVACYNel rispetto della normativa italiana tutti i pazienti dovranno essere appropriatamenteinformati sulle modalità e i tempi dello studio, dovrà essere reso noto che i datiraccolti nelle schede saranno impiegati in forma anonima e trasmessi come descrittodalla legge sulla privacy (196/2003). In conformità a tale legge il paziente dovràquindi firmare l’apposito modulo per autorizzare il trattamento dei proprio dati.

15. PUBBLICAZIONE DEI RISULTATILo studio verrà pubblicato indipendentemente da quelli che saranno i risultati finaliottenuti; lo Steering Committee, in collaborazione con il Centro Studi ANMCO,prepareranno gli abstract e i lavori scientifici. Lo Steering Committee acconsente afornire copia di tali lavori e abstract a Sanofi-Synthelabo per revisione e commentisugli stessi, senza vincoli di censura.


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Per effettuare tali revisioni sarà concesso un periodo di 5 giorni lavorativi nel caso dipresentazioni e abstract, e un periodo di 15 giorni lavorativi per l’invio di lavori agiornali scientifici.


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APPENDICE 1

Studio DYDAFoglio di Informazioni per il Paziente e Richiesta di Consenso Informato

Il testo che Le chiediamo gentilmente di leggere ha un duplice scopo:1) fornire un’informazione semplice e accurata riguardo al diabete mellito, che rappresenta in

questo momento un Suo problema medico molto importante;2) presentarLe una proposta per partecipare ad una indagine clinica, promossa dalla Fondazione

Italiana per la Lotta alle Malattie Cardiovascolari. Tale iniziativa, condotta su scala nazionale, èfinalizzata all’individuazione precoce delle possibili complicanze cardiovascolari del diabeteattraverso la valutazione di parametri clinici e di laboratorio.

Vorremmo che quanto qui Le proponiamo fosse molto chiaro e divenisse l’occasione per l’inizio di unavera collaborazione nel caso Lei accettasse la nostra proposta.

Si senta perciò del tutto libero di porre domande e richieste di chiarimenti, sia direttamente siaattraverso il Suo medico curante: in una patologia cronica come il diabete è importante avere ilmassimo delle informazioni e della fiducia reciproche.Partecipare ad una ricerca significa comprendere bene obiettivi e metodi e condividerli liberamente.

Le conoscenze attuali sul diabete mellito

Il diabete mellito è una malattia ad elevato impatto sociale ed economico per due motivi importanti:1)perché colpisce un numero elevato di persone tanto che è previsto un incremento del 35% dei pazientiaffetti da diabete nei prossimi venti anni; 2) perché si associa a complicanze croniche che possonoessere invalidanti e pericolose per la vita. In particolare, i pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2sono a rischio elevato di malattie cardiovascolari.L’interesse rivolto verso il diabete 2 è spiegato dal fatto che l’aterosclerosi, in questo caso, ha unesordio più precoce e una evoluzione più rapida e si può associare a patologie coronariche,cerebrovascolari e arteriopatie periferiche particolarmente aggressive ed invalidanti.E’ comprensibile che, dato l’elevato rischio cardiovascolare associato al diabete, sia necessaria unadiagnosi precoce ed un trattamento aggressivo oltre ovviamente al controllo ottimale di tutti i fattori dirischio correggibili, che sono spesso associati nello stesso paziente. Attualmente particolare attenzione degli studiosi è rivolta allo scompenso cardiaco, in quanto questacondizione morbosa è al pari del diabete in continuo incremento anche in relazione all’aumento dellaetà della popolazione. Lo scompenso cardiaco è pertanto una complicanza diabetica onerosa permorbilità, mortalità e costi sanitari. E’ necessario sottoporre pertanto i pazienti, al momento delladiagnosi di diabete, ad un elettrocardiogramma ed ad una radiografia del torace: tali esami restanocomunque di valore limitato nell’individuare la disfunzione ventricolare, in particolar modo neglianziani, per le frequenti comorbilità come l’ipertensione, le patologie polmonari, l’obesità. La metodicadiagnostica più indicata per l’individuazione della disfunzione e dell’ipertrofia del ventricolo sinistro èrappresentata dall’ecocardiografia. Purtroppo nella pratica di tutti i giorni esistono delle difficoltà di tipoeconomico-organizzativo per potere effettuare in modo indiscriminato tali esami. E’ necessario alloraindividuare un percorso di screening pratico, razionale e tale da consentire una selezione precoce deipazienti a maggior rischio di disfunzione ventricolare da inviare ad un esame cardiologico strumentalenon invasivo come l’ecocardiografia. In questa ottica possono essere di aiuto alcuni esami ematici per


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il dosaggio di sostanze, come il BNP, che possono essere indicative di ingrandimento e/o cattivofunzionamento del cuore. Perché lo studio DYDA ?Lo studio DYDA a cui Le proponiamo di partecipare nasce dall’esigenza di disporre di strumenti idoneiad identificare precocemente la disfunzione cardiaca nei pazienti diabetici. Tali strumenti devonoessere di supporto agli usuali metodi di valutazione del rischio cardiovascolare, facilmente utilizzabilinegli ambulatori di medicina generale e di diabetologia per selezionare tra i diabetici quelli condisfunzione cardiaca da sottoporre ad una valutazione cardiologia più approfondita. Per ottenere ciò ènecessario uno studio di ampie dimensioni, che coinvolga diabetologi e cardiologi, su diabetici di tipo2 senza cardiopatia clinica diagnosticata precedentemente. Inoltre si vuole avvalorare la stima, ottenuta dai dati della letteratura scientifica, della percentuale disoggetti con disfunzione ventricolare attesa nei diabetici senza cardiopatia clinicamente nota. L’ipotesiè che in un campione di 1000 pazienti diabetici senza cardiopatia nota il 25 % possa presentare unadisfunzione ventricolare.In definitiva con lo studio DYDA cosa si vuole verificare? Essenzialmente due punti importanti: 1) se lastima della disfunzione ventricolare prevista nella popolazione in studio sia effettivamente quellaipotizzata; 2) identificare e fornire dei parametri clinici, di laboratorio e strumentali non invasivi perpoter riconoscere precocemente le complicanze cardiovascolari nei diabetici nell’ottica di ottimizzarel’intervento terapeutico, di migliorare la qualità e l’aspettativa di vita.

Altre informazioni sullo Studio DYDA per una decisione autonoma e informata1) Chi coinvolge? Le persone che come Lei sono affette da diabete mellito di tipo 2 senza evidenti

segni clinici di cardiopatia 2) Chi lo promuove? La Fondazione Italiana per la Lotta alle Malattie Cardiovascolari - ONLUS ente

di ricerca no profit creato dall’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri e riconosciutocon decreto del Ministero della Salute del settembre 2001.

3) Chi l’ha pianificato? I cardiologi dell’Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri ed idiabetologi dell’Associazione Medici Diabetologi.

4) Dove sarà eseguito lo studio DYDA? In 40 Centri Diabetologici, diffusi su tutto il territorionazionale, in collaborazione con le rispettive Cardiologie di riferimento. I centri sono statiselezionati in base alla loro esperienza dimostrata in precedenti studi o registri.

5) Lo studio prevede la somministrazione di farmaci particolari? No. Non prevede nessun particolareintervento terapeutico se non quello deciso dal suo diabetologo e/o medico curante.

6) Quanto durerà, mi ruberà del tempo prezioso? Lo studio durerà due anni e la Sua partecipazioneallo studio non implica per Lei visite o impegni diversi da quelli di cui Lei avrebbe bisogno peressere ben curato per il Suo diabete.

7) In definitiva cosa devo fare una volta che ho dato il mio consenso a partecipare a questo studio?Essenzialmente Lei verrà sottoposto ad una prima visita e poi ad altre due visite che sono previstedopo un anno e dopo due anni dalla Sua prima visita. Le visite servono per controllarel’andamento della Sua condizione clinica; inoltre sia nella visita iniziale che in quella a due anni Leverrà eseguito un elettrocardiogramma ed un’ecocardiografia e Le verrà praticato un prelievo delsangue per controllare alcuni esami di laboratorio utili per il monitoraggio della Sua malattia.

8) Ma i miei dati personali e clinici saranno noti a tutti? No. I dati personali e quelli che sono raccoltisulla Sua storia clinica in questa ricerca sono soggetti alle regole di confidenzialità di tutti i datimedici. I dati verranno raccolti dai medici ricercatori, trasmessi in forma del tutto anonima aldatabase centrale dello studio che si trova presso la Fondazione Italiana per la Lotta alle Malattie


33

Cardiovascolari, e utilizzati a scopi scientifici, statistici o per ricerche epidemiologiche: iltrattamento degli stessi non potrà avere altre finalità oltre a queste.

9) Io saprò se sono stato utile ai fini della ricerca? Sì. Secondo una prassi consolidata da precedentistudi promossi dalla Fondazione Italiana per la Lotta alle Malattie Cardiovascolari, si prevede cheanche per lo studio DYDA i risultati siano resi disponibili e divulgati alla comunità, nelle forme piùappropriate e comprensibili.

Una precisazione importante: in qualsiasi momento, Lei è del tutto libero di ritirarsi dalla ricerca: nellospirito di collaborazione, che è fondamentale per noi come per Lei, La pregheremmo di comunicarciuna eventuale decisione di questo tipo, o direttamente o attraverso il suo medico di fiducia. Un Suoritiro da questo progetto di ricerca non condizionerà in alcun modo la possibilità di essere seguito ecurato presso questa struttura clinica

In caso di necessità di ulteriori chiarimenti Lei potrà in ogni momento rivolgersi alla persona qui sottoindicata:

Nome:……………………………………………….Cognome:……………………………………………Indirizzo:…………………………………………….Numero telefonico:…………………………………..


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Studio DYDAModulo di consenso informato

Io, sottoscritto (nome e cognome in stampatello):________________________________________ho letto quanto contenuto nel modulo informativo sullo studio DYDA, e mi si è data l’opportunità sia dirivolgere domande e richieste di chiarimenti, sia di consultarmi con persone di mia fiducia, incluso ilmio medico curante.Ritengo che la mia partecipazione al protocollo DYDA, così come mi è stato presentato ed è statoapprovato dai Comitati Etici, coincide non solo con gli obiettivi scientifici dei ricercatori, ma anche con imiei interessi di cittadino e di paziente.Il mio consenso è espressione di una libera decisione, non influenzata da promesse di beneficieconomici o di altra natura, né da obblighi nei confronti del medico responsabile dello studio.Sono consapevole di essere libero/a di ritirarmi dallo studio in qualsiasi momento io lo desideri, e dipoter esigere di continuare ad essere assistito nel modo più adeguato. Esprimo il consenso, anche aisensi del D.Lgs. 196/03 Codice Privacy in materia di tutela dei dati personali, affinché i dati delle miecartelle cliniche relative allo studio vengano resi disponibili dal medico dell’ospedale responsabiledello studio DYDA, alle Autorità Sanitarie e ai Comitati Etici nel totale rispetto dei miei diritti così comeprecisatemi nella parte informativa di questo documento.Acconsento in particolare che il trattamento dei miei dati personali, compresi quelli inerenti allo stato disalute, venga effettuato per gli scopi specifici della ricerca nei limiti e con le modalità indicatemi nelpresente documento di informazione e consenso.Qualora io lo desideri, il mio medico di famiglia, o altro medico da me indicato, sarà informato circa lamia partecipazione a questo studio.Confermo che mi è stata consegnata copia del presente documento informativo e di consenso.Do quindi il mio assenso ad essere considerato per l’inclusione nello studio DYDA.

Firma_______________________________________Data________________________________

Ricercatore responsabile (nome e cognome in stampatello)_________________________________

Firma_______________________________________Data________________________________

Luogo della ricerca________________________________________________________________


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Nota informativa al paziente in tutela della riservatezzadei propri dati personali

Protezione dei dati personali Ogni informazione, dato personale che La riguardi ed il cui trattamento risulti connesso e indispensabile alla Sua partecipazioneal presente studio clinico, sarà trattato dallo sponsor con modalità idonee a garantire l’assoluta riservatezza, confidenzialità esicurezza degli stessi, in conformità alle norme di buona pratica clinica (decreto Ministero della Sanità 15 luglio 1997) nonché aquelle per la tutela delle persone e di altri soggetti rispetto al trattamento di dati personali (D.Lgs. 30 giugno 2003, n. 196 esuccessive modifiche e integrazioni).In particolare, ai sensi e per gli effetti dell’art. 23, comma 1, del D.Lgs. n. 196/2003, Le chiediamo di tener conto di quanto nelseguito esplicitato.

a) Finalità e modalità dei trattamentiI Suoi dati personali, oggetto di trattamento da parte dello sponsor di questo studio saranno costituiti dai dati comuni, legeneralità che proprio in connessione alle esigenze di assoluta riservatezza, confidenzialità e sicurezza sopra menzionate sonounicamente costituiti dalle iniziali del nome e del cognome, oltre a informazioni anagrafiche e ai dati sensibili, vale a dire, i daticlinici e comunque idonei a rivelare il suo stato di salute. Detti dati raccolti presso di Lei o per Suo tramite dallo sperimentatore,su incarico dello sponsor, saranno da quest’ultimo registrati, elaborati, gestiti e archiviati – in forma cartacea, automatizzata e/oinformatizzata – per le esclusive finalità connesse all’espletamento delle varie vasi del presente studio clinico e, in particolare, alfine di verificare lo stato di avanzamento dello stesso. I dati personali saranno successivamente soggetti ad elaborazionestatistica, e quindi, trasformati in forma totalmente anonima e, in questa forma, eventualmente inseriti in pubblicazioni e/opresentati in congressi, convegni e seminari a carattere scientifico.

b) Natura obbligatoria o facoltativa dei dati e conseguenze di un eventuale rifiuto di fornire i datiIl consenso al trattamento dei suoi dati personali come sopra descritti, pur avendo natura facoltativa, risulta indispensabile ai finidell’espletamento del presente studio clinico nonché per l’adempimento dei connessi obblighi di legge. In assenza di dettoconferimento, lo sponsor non potrà effettuare lo studio con la Sua partecipazione.

c) Ambito di comunicazione e di diffusioneI dati personali non saranno resi accessibili e disponibili a terzi, fatta eccezione della comunicazione alle Autorità sanitarie,richiesta ai sensi di legge; dette Autorità potranno, altresì, richiedere di verificare la Sua cartella clinica, con lo scopo di valutarela correttezza dei dati raccolti e con modalità tali da garantire la riservatezza e la confidenzialità dei dati.L’eventuale diffusione dei dati, per il tramite di pubblicazioni scientifiche e/o di presentazione in congressi, convegni e seminari,avverrà esclusivamente a seguito di un’elaborazione meramente statistica degli stessi e, quindi, in forma assolutamenteanonima.

d) Diritti dell’interessato ai sensi dell’art. 7, D.Lgs. n. 196/2003In qualità di interessato al trattamento dei dati personali (come definito dall’art. 4, comma 1, lettera i), Lei potrà in qualunquemomento avvalersi della facoltà e dei diritti a Lei attribuiti ai sensi dell’art. 7, D.Lgs. n. 196/2003 e più precisamente: potrà accedere al Registro generale dei trattamenti gestito dal Garante per la protezione dei dati personali; potrà essere informato in merito a quanto concerne:

1. l’origine dei dati personali;2. le finalità e le modalità del trattamento;3. la logica applicata in caso di trattamento effettuato con l'ausilio di strumenti elettronici;4. gli estremi identificativi del titolare, dei responsabili e del rappresentante designato ai sensi dell'articolo 5, comma 2

del D.Lgs. n. 196/2003;5. i soggetti o le categorie di soggetti ai quali i dati personali possono essere comunicati o che possono venirne a

conoscenza in qualità di rappresentante designato nel territorio dello Stato, di responsabili o incaricati. potrà ottenere , a cura del Titolare o del Responsabile del trattamento, senza ritardo:

1. la conferma dell’esistenza e la comunicazione in forma comprensibile di dati personali che La riguardano, anche senon ancora registrati, e la loro comunicazione in forma intelligibile;

2. La cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il blocco dei dati trattati in violazione della legge, compresiquelli di cui non è necessaria la conservazione in relazione agli scopi per i quali i dati sono stati raccolti osuccessivamente trattati;

3. l’aggiornamento, la rettifica e, quando vi ha interesse, l’integrazione dei dati;4. l’attestazione che le operazioni di cui numeri 2 e 3 sono state portate a conoscenza anche per quanto riguarda il loro

contenuto, di coloro ai quali i dati sono stati comunicati o diffusi, eccettuato il caso in cui tale adempimento si rivelaimpossibile o comporta un impiego di mezzi manifestamente sproporzionato rispetto al diritto tutelato;

potrà opporsi, in tutto o in parte:5. per motivi legittimi al trattamento dei dati personali che lo riguardano, ancorché pertinenti allo scopo della raccolta;6. al trattamento di dati personali che lo riguardano a fini di invio di materiale pubblicitario o di vendita diretta o per il

compimento di ricerche di mercato o di comunicazione commerciale.

e) Titolare e ResponsabileIl Titolare del trattamento dei Suoi dati personali è la Fondazione Italiana per la lotta alle Malattie Cardiovascolari, promotore diquesto studio, con sede in via La Marmora, 36 a Firenze, legalmente rappresentata dal Presidente. Responsabili dell’interaricerca e quindi del trattamento sono il Dott. Marco Comaschi ed il Dott. Andrea Di Lenarda, Chairman e Co-chairman dellostudio, nonché lo sperimentatore per l’ospedale.


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APPENDICE 2

DEFINIZIONE E CRITERI DIAGNOSTICI DI DIABETE MELLITO ESCOMPENSO CARDIACO

CRITERI OMS PER LA DEFINIZIONE DI DIABETE MELLITO TIPO 1Il diabete di tipo 1 è dovuto alla distruzione del patrimonio betacellulare e di solitoconduce alla deficienza insulinica assoluta. Si possono presentare due sottotipi diquesta forma di diabete: uno immunomediato e l’altro cosiddetto idiopatico. La formaautoimmune è quella che più frequentemente insorge in una età inferiore ai 16 anni,con i sintomi tipici della malattia e con una rapida progressione verso la chetoacidosi.Può comunque manifestarsi a qualsiasi età, anche nell’anziano, con le stessemodalità cliniche. In particolare, negli adulti non è infrequente il riscontro di unaforma autoimmune a progressione lenta, con assenza di chetoacidosi e, almeno neiprimi tempi dopo l’insorgenza, non richiedente la terapia insulinica. Questo tipo didiabete è stato definito “Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA)” o anche, conuna terminologia forse più appropriata, “Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes(NIRAD)”. Esso presenta gli stessi markers di danno autoimmune riscontrabilinell’80-90% dei casi ad insorgenza giovanile, come gli autoanticorpi anti-insulapancreatica (ICA) e gli anti-decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD). È invece piùraro e non specifico per la diagnosi il riscontro degli anticorpi antiinsulina (IAA),spesso presenti nelle forme immunomediate ad insorgenza giovanile.


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Il diabete mellito tipo 1 cosiddetto immunomediato riconosce una predisposizionegenetica legata al sistema immune, documentabile dalla maggiore frequenza dialcuni aplotipi del sistema HLA in associazione con i geni DQA e B (alleli DR/DQ).Poco invece si conosce sugli altri fattori predisponenti, ambientali e/o virali.Dal punto di vista clinico, il diabete autoimmune porta alla completa distruzione dellabetacellula, che è possibile documentare da livelli bassi o indosabili del C-peptide,indicativi della necessità di instaurare un trattamento insulinico (diabete mellitorichiedente insulina per la sopravvivenza, secondo la nuova terminologia).Inoltre è frequente il riscontro di una associazione con altre malattie autoimmuni(tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves, morbo celiaco, morbo di Addison, ecc.).L’altro sottotipo del diabete mellito di tipo 1 è definito “idiopatico” perché nonpresenta alcuna evidenza di markers dell’autoimmunità e nessuna associazione conil sistema HLA. Dal punto di vista clinico esso possiede comunque le stessecaratteristiche della forma autoimmune, compresa la tendenza alla chetoacidosi, einteressa più frequentemente popolazioni di etnia asiatica e africana.


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CRITERI DIAGNOSTICI DI SCOMPENSO CARDIACO (Boston Score)

Criterio Punteggio*

Categoria I: AnamnesiDispnea a riposo 4Ortopnea 4Dispnea parossistica notturna 3Dispnea camminando in pianura 2Dispnea camminando in salita 1

Categoria II: Esame fisicoAlterazioni della frequenza cardiaca (1 punto fra 91 e 110bpm; 2 punti se >110 bpm)

1 o 2

Aumento della pressione giugulare (2 punti se >6 cm H2O;3 punti se >6 cm H2O più epatomegalia o edemi periferici)

2 o 3

Rantoli polmonari (1 punto se basali, 2 punti se più estesi) 1 o 2Sibili polmonari 3Presenza di terzo tono 3

Categoria III: Radiografia del toraceEdema polmonare alveolare 4Edema polmonare interstiziale 3Versamento pleurico bilaterale 3Rapporto cardiotoracico > 0.50 3Ridistribuzione del flusso venoso 2

* Ognuna delle 3 categorie può fornire un massimo di 4 punti; di conseguenza ilpunteggio totale (risultato della somma dei punteggi delle singole categorie) sarà al

massimo di 12 punti. La diagnosi di scompenso è considerata “certa“ con unpunteggio compreso fra 8 e 12, "possibile" fra 5 e 7 ed improbabile con un punteggio

≤4 (adattata da Marantz et al, 99).


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APPENDICE 3

MISURAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA

La pressione arteriosa (PA) sarà misurata mediante sfigmomanometro a mercuriostandard.La misurazione dovrà essere eseguita tra le ore 8 e le ore 10 della mattina, inambiente tranquillo e silenzioso, a temperatura ambiente non inferiore ai 18 e nonsuperiore ai 27 gradi centigradi. La misurazione sarà eseguita sul braccio non dominante, con paziente in posizioneseduta da circa 10 minuti. Il braccio non dominante dovrà essere appoggiato susupporto morbido. Dovrà essere considerata la I fase di Korotkoff per la PA sistolicae la V fase per la PA diastolica. La frequenza cardiaca andrà rilevata al polso, subito dopo la misurazione della PA,per la durata di un minuto.


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APPENDICE 4

PROTOCOLLO DI ESECUZIONE DELL’ELETTROCARDIOGRAMMA

L'esame ECG a 12 derivazioni viene registrato su carta millimetrata. L'esame vieneeseguito ad una velocità di 25 mm/s e ad una calibrazione di 1 mV/cm. La lettura iniziale dell'ECG viene eseguita dai singoli Centri coinvolti nello studio. Unacopia del tracciato ECG dei pazienti arruolati nello studio viene quindi inviata alcentro di lettura per la lettura centralizzata.L’ECG viene eseguito all’arruolamento e 2 anni di follow-up.Ai fini di una perfetta esecuzione tecnica dell’elettrocardiogramma sono essenziali iseguenti punti:1. Debbono essere presenti almeno 3 complessi ventricolari per ogni

derivazione, con segnale di taratura del voltaggio.2. Il tracciato deve essere registrato nel corso di una breve apnea tele-

espiratoria tranquilla (capacità funzionale residua), allo scopo di evitaremodificazioni dei voltaggi e/o della linea di base legati agli atti respiratori.

3. E’ fondamentale verificare, prima di terminare l’esame, che gli apici deicomplessi QRS non escano dall’estremità superiore o inferiore del foglio dicarta millimetrata (QRS ‘troncato’), eventualità possibile in caso di complessiQRS di voltaggio elevato. In caso di voltaggi molto elevati debordantidall’estremità superiore o inferiore del foglio di carta millimetrata nonostantetentativi di regolazione automatica o manuale della linea isoelettrica, siraccomanda di dimezzare la taratura, evidenziando con chiarezza taleprocedura sul tracciato stampato.

Al termine dell’esame, una volta verificata l’ottima qualità tecnica del tracciato, lostesso tracciato utilizzato per la lettura da parte del centro dovrà essere spillato, inoriginale o fotocopia leggibile, ad uno dei cartoncini per ECG pre-forniti, avendo curadi compilare il frontespizio del cartoncino in tutte le sue parti. I tracciati dovrannoessere inviati per la lettura centralizzata.


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APPENDICE 5

PROTOCOLLO DI STUDIO ECOCARDIOGRAFICO

END POINT PRIMARI ECOCARDIOGRAFICI:1) Valutare la meccanica miocardica sistolica ventricolare sinistra e definire la

prevalenza di disfunzione sistolica nei diabetici senza cardiopatia.2) Valutare la fase diastolica ventricolare sinistra per definire la prevalenza di

disfunzione diastolica nei diabetici senza cardiopatia.3) Valutare la prevalenza di calcificazioni intracardiache, quali markers di

aterosclerosi preclinica, all’esame ecocardiografico nei diabetici senzacardiopatia.

4) Valutare l’elastanza arteriosa e la compliance arteriosa totale su modelloWindkessel a 2 elementi.

END POINT SECONDARI ECOCARDIOGRAFICIValutare nella popolazione studiata:

1. l’associazione tra i fattori bioumorali misurati (PCR, BNP, microalbuminuria,Hb glicata, proteinuria misurati in basale) e gli indici di funzione sistolica ediastolica,

2. la prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra,3. la prevalenza dei diversi pattern geometrici ventricolari sinistri,4. la meccanica ventricolare sinistra nei diversi pattern geometrici ventricolari

sinistri,5. la prevalenza di soggetti con massa ventricolare sinistra inappropriata,6. la funzione sistolica atriale sinistra,7. la funzione sistolica atriale sinistra in rapporto ai parametri diastolici e sistolici

ventricolari sinistri e alla geometria ventricolare sinistra,8. la relazione tra massa ventricolare sinistra e dimensioni dell’atrio sinistro,9. la prevalenza dello sviluppo della disfunzione sistolica e diastolica nei pazienti

che avevano un quadro ecocardiografico di normale funzione sistolica ediastolica al controllo basale,

10. l’evoluzione dei parametri di funzione sistolica e diastolica nel tempo neisoggetti con disfunzione sistolica e diastolica diagnosticata in basale,

11. l’evoluzione delle calcificazioni cardiache nel tempo e la loro associazione conle variazioni di massa e funzione sistolica/diastolica VS,


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METODOLOGIA DELLE ANALISI ECOCARDIOGRAFICHELa meccanica e la funzione ventricolare sinistra saranno studiate con tecnicaecocardiografica M-mode and B-mode attraverso:

1) l’analisi del “midwall fractional shortening” (MFS) (e midwall fractionalshortening/end-systolic stress), indice di riconoscimento della disfunzionesistolica in fase precoce che precede largamente la riduzione della frazioned’eiezione ventricolare sinistra pre-clinica. Un valore cut-off ≤15% saràconsiderato per distinguere soggetti con meccanica ventricolare sinistranormale o alterata. Sulla base dei valori assoluti di MFS, inoltre, i soggettisaranno suddivisi in classi di percentili e confrontati con popolazioni diriferimento di soggetti normali e di pazienti con ipertensione arteriosa (nei qualiè stato valutato come indice prognostico) (a,b).

2) l’analisi della frazione d’eiezione (FEVS), stimata con tecnica planimetrica(Simpson rule o area – lunghezza biplano). Con questo metodo la popolazionesarà suddivisa in due gruppi: FEVS normale (soggetti con valore >50%), FEVSridotta (FEVS ≤50%). A loro volta i soggetti con FEVS ridotta sarannoclassificati in 3 sottogruppi: riduzione della FEVS lieve (40 – 50%), moderata(30 – 39%), grave (<30%).

Valutazione della funzione diastolica ventricolare sinistra.La funzione diastolica ventricolare sinistra sarà studiata con tecnica ecocardiograficaDoppler attraverso l’analisi del flusso transmitralico e del flusso venoso polmonareutilizzando la classificazione di Nishimura e Tajik (c) del 1997 ripresa recentementeda Redfield et al. (d):Saranno individuati pazienti con:

1) funzione diastolica normale diagnosticata in presenza di rapporto onda E/Atra 0.75 e 1.5 e DT > 140 msec. con flusso venoso polmonare S > D (velocitàmassima della componente sistolica maggiore della diastolica) o durata ondadi “reverse” atriale < durata onda A transmitralica,

2) disfunzione diastolica definita come “tutte le condizioni diverse da quelle sopradescritte”.

I pazienti con disfunzione diastolica saranno a loro volta suddivisi in 3 sottogruppi:• disfunzione diastolica lieve = pattern da alterato rilasciamento definito come

E/A ≤0.75,• moderata = pattern pseudonormale definito come E/A tra 0.75 e 1.5, DT >140

msec, flusso venoso polmonare S < D (velocità massima della componentesistolica inferiore diastolica), durata onda di “reverse” atriale > durata onda Atransmitralica + 30 msec.,


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• grave = pattern restrittivo definito come E/A >1.5 con DT <140, flusso venosopolmonare S < D (velocità massima della componente sistolica inferiorediastolica), durata onda di “reverse” atriale > durata onda A transmitralica + 30msec.

Per la diagnosi di disfunzione diastolica moderata e grave è necessaria la presenzadi almeno 2 dei 4 criteri Doppler elencati nelle definizioni sopra riportate.In caso di picco di flusso transmitralico a picco singolo (“summation”), in caso dipresenza di un solo criterio Doppler diagnostico di disfunzione diastolica moderata ograve ed in caso di presenza di parametri borderline suggestivi ma non diagnostici didisfunzione, la funzione diastolica sarà classificata come “indeterminata”.

Valutazione della massa ventricolare sinistra.La massa sarà valutata con la formula di Devereux ed indicizzata per l’altezza2.7. Ladiagnosi di ipertrofia ventricolare sinistra sarà effettuata in presenza di valori dimassa indicizzata ≥51 g/m2.7

Formula di Devereux (e): 0.80 (ASE-cube LV mass) + 0.6 g.

Valutazione dell’appropriatezza della massa ventricolare sinistra.La crescita inappropriata (eccessiva rispetto al carico a cui è sottoposto il ventricolosinistro) del tessuto miocardico è associata ad un maggior grado di disfunzionesistolica ventricolare sinistra e ad una peggiore prognosi (f,g,h). L’appropriatezza dellamassa sarà calcola utilizzando il seguente algoritmo validato da de Simone et al. (f):

LVM = 55.375 + 6.635 * ht2.7 + 0.641 * SW – 18.075 (gender)

ht = altezza, SW = lo stroke work (pressione arteriosa sistolica X gittata cardiaca; lagittata cardiaca sarà calcolata come differenza dei volumi telediastolico -telesistolico).

Valutazione della geometria ventricolare sinistra.Come indice di geometria ventricolare sinistra sarà usato lo spessore relativo diparete:

Spessore TD parete posteriore2 / diametro TD ventricolare sinistroValori ≥0.44 saranno considerati indicativi di geometria concentrica.

Valutazione delle dimensioni e della funzione sistolica atriale sinistra.


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Le dimensioni dell’atrio sinistro saranno calcolate misurando il volume massimo TDatriale sinistro, non il diametro m-mode (meno preciso) (i,l).La funzione sistolica atriale sinistra sarà valutata utilizzando il parametro: “left atrialejection force”, parametro che valuta la forza di eiezione della camera (misurata inKdyne),Formula di calcolo (m):

Left atrial ejection force:0.53* Area valvolare mitralica* (Vel. max onda A transmitralica)2

Studio delle calcificazioni intracardiachePartendo dai dati del Cardiovascular Health study e del Framingham Heart study(n,o), che hanno documentato il valore prognostico della presenza di sclerosivalvolare aortica e calcificazione dell’annulus mitralico, si valuterà la presenza dicalcificazioni a livello della valvola aortica, delle pareti dell’aorta ascendente,dell’annulus mitralico e dei muscoli papillari: l’entità delle calcificazioni verrà espressacon un punteggio semiquantitativo.

PROTOCOLLO DI ACQUISIZIONE ECOCARDIOGRAFICAEsame ecocardiograficoUn esame ecocardiografico completo verrà eseguito in tutti i pazienti all’arruolamentoe a 2 anni (visita finale) e registrato in semioscurità, con il paziente in parzialedecubito laterale sinistro, secondo le raccomandazioni dell’American Society ofEchocardiography (p), utilizzando apparecchi disponibili in commercio. Gliecocardiogrammi così ottenuti, saranno registrati su video-cassette sVHS odirettamente su supporto digitale. Ogni esame ecocardiografico, che consentirà lavalutazione dei volumi, della geometria e della funzione ventricolare sinistra sistolicae diastolica, delle dimensioni e funzione sistolica atriale sinistra, della morfologiadelle valvole mitrale ed aorta e dell’aorta ascendente, dovrà essere registratosecondo la seguente sequenza di proiezioni:• Parasternale asse lungo per valutazione ventricolo sinistro, valvola mitralica ed

aortica, aorta ascendente: - bidimensionale, ottimizzando la proiezione in modo da ottenere il maggior

diametro telediastolico in cui sia contestualmente visibile la massimaescursione in apertura delle valvole aortica e mitralica, per eseguire lemisure lineari del VS.

• Parasternale asse corto:- M-Mode a livello dei muscoli papillari per eseguire le misure lineari del VS,

ottimizzando la proiezione in modo da avere un’immagine circolare delventricolo sinistro.


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- Bidimensionale per valutare la morfologia della valvola aortica (se possibilefornire anche un’immagine “full screen”).

• Apicale 4, 2 camere e 5 camere con Aorta:- bidimensionale, ottimizzando la proiezione per visualizzare i bordi

endocardici e la massima escursione in apertura delle valvole aortica emitralica, per registrare i volumi del ventricolo sinistro in telediastole etelesistole. Queste proiezioni sono necessarie per effettuare una completaanalisi della cinetica del ventricolo sinistro. In tutti i pazienti inoltre, verràutilizzato il segnale Doppler continuo, posizionato tra il tratto di efflusso delventricolo sinistro ed iI lembo anteriore mitralico (proiezione 5 camere conaorta) per identificare il tempo di rilasciamento isovolumetrico definitocome l’intervallo di tempo tra la fine del flusso aortico e l’inizio di quellomitralico.

• Apicale 3 camere Aorta:- visualizzazione bidimensionale e quindi acquisizione con Doppler pulsato

del profilo di flusso sistolico transvalvolare aortico, utile per la misura dellaportata cardiaca, con il volume campione posizionato a livello del tratto diefflusso del ventricolo sinistro.

• Apicale 4 camere per la valutazione Doppler della funzione diastolica:• Doppler pulsato, con il volume campione (approssimativamente di 2mm)

posizionato a livello dell’apice dei lembi mitralici per registare il profilo di velocitàdel flusso transmitralico. Tale flusso dovrà essere registrato anche a livellodell’annulus mitralico per poter effettuare una stima precisa della funzionesistolica atriale sinistra.

• Doppler pulsato, con il volume campione (approssimativamente di 2mm) situatonel tetto dell’atrio sinistro in posizione parasettale, a livello della vena polmonaresuperiore destra (1 o 2 cm all’interno del vaso guidato dal Color Flow Mapping) inmodo da ottenere un chiaro segnale velocimetrico laminare costituito in un’ondasistolica (S), un’onda diastolica (D) anterograde e da un’onda retrograda dicontrazione atriale (a).

La lettura degli esami sarà centralizzata. Gli operatori, pertanto, non hanno l’onere dieffettuare alcuna misurazione nè valutazione clinica dei reperti ecocardiografici. Aloro viene consegnata una “Scheda ECO” sulla quale annotare i dati del paziente e“spuntare” le proiezioni e registrazioni Doppler effettuate. La “Scheda ECO” dovràessere inviata al core-lab ecocardiografico insieme alla registrazione.


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PROCEDURE DI VALUTAZIONE DEL CORE LAB ECOCARDIOGRAFICOTutti gli esami ecocardiografici saranno letti da due osservatori indipendenti in ciecorispetto ai dati clinici ed al trattamento presso il Laboratorio di Ecocardiografia delDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università Federico II di Napoli.I cicli cardiaci rappresentativi verranno selezionati, trasformati in formato digitale esalvati su compact disc. Le misure verranno eseguite off-line utilizzando calibrielettronici su una work-station digitale (Medimatic Echo, Intelligent Images s.r.l.,Genova, Italia). I risultati saranno espressi come media di tre cicli cardiaci in ritmosinusale o da 5 a 10 cicli cardiaci in caso di fibrillazione atriale. Le misure lineari delledimensioni delle camere cardiache saranno ottenute dalle immagini bidimensionali omonodimensionali utilizzando il metodo del bordo endocardico (“leading edge toleading edge”). Lo spessore del setto interventricolare e della parete posteriore delventricolo sinistro saranno misurate in telediastole al piede dell’onda R dell’ECG inmonodimensionale ovvero in livello del massimo diametro della camera ventricolaresinistra bidimensionale nella proiezione parasternale asse lungo.Per il computo dei volumi in bidimensionale dalle proiezioni apicali, la telediastolesarà definita come il “frame” con la maggior area cavitaria e la telesistole, quella conla minore area cavitaria del ventricolo sinistro rispettivamente. Le misure verrannoeffettuate mediante planimetria manuale del bordo endocardio con i muscoli papillaried i trombi intracavitari (se presenti), inclusi nell’area cavitaria. I volumi ventricolariverranno quindi calcolati utilizzando il metodo area-lunghezza ed il metodo diSympson modificato a partire dalle aree planimetriche ottenute in 2 piani ortogonali,per includere eventuali anomalie della geometria segmentaria del ventricolo sinistro.La frazione di eiezione sarà calcolata come percento del rapporto: volume tele-diastolico - volume tele-sistolico/ volume tele-diastolico.Le variabili misurate (dirette e derivate) sono:

• Left ventricular end-diastolic diameter (mm/m2)• Left ventricular end-systolic diameter (mm/m2)• Relative wall thickness• Left ventricular mass (g)• Predicted left ventricular mass (g)• Measured/predicted LV mass (%)• Left ventricular hypertrophy (mass >51 g/m2,7)• Left ventricular end-diastolic volume (ml/m2)• Left ventricular end-sistolic volume (ml/m2)• Left ventricular ejection fraction (%)• Left ventricular midwall fractional shortening (%)• Meridional left ventricular end-systolic stress (x 103 dyn / cm2)


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• Circumferential left ventricular end-systolic stress (x 103 dyn / cm2)• Left ventricular stroke volume (ml)• Maximal left atrial volume (ml/m2)• Left atrial ejection force (Kdyne)• Peak E velocity of mitral flow (cm/sec)• Peak A velocity of mitral flow (cm/sec)• E/A ratio of mitral flow• E wave of mitral flow deceleration time (msec)• A wave of mitral flow duration (msec)• Left ventricular isovolumic relaxation time (msec)• Systolic maximal flow velocity of pulmonary venous flow (cm/sec)• Systolic maximal flow velocity of pulmonary venous flow (cm/sec)• A reverse wave of pulmonary venous flow duration (msec)

BIBLIOGRAFIA ECOCARDIOGRAFICAa) de Simone G, Devereux RB, Koren MJ et al. Midwall left ventricular mechanics.

An independent predictor of cardiovascular risk in arterial hypertension.Circulation 1996; 93: 259-265

b) de Simone G, Devereux RB, Roman MJ et al. Assessment of left ventricularfunction by the midwall fractional shortening/end-systolic stress relation in humanhypertension. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1444-51. Erratum in: J Am Coll Cardiol1994; 24: 844

c) Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in health anddisease: Doppler echocardiography in the clinician’s rosetta stone. J Am CollCardiol 1997; 30: 8-18

d) Redfield et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in thecommunity. JAMA 2003, 289: 194-202

e) Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM et al. Echocardiographic assessment of leftventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol 1986; 57:450-8

f) de Simone G, Palmieri V, Koren MJ et al. Prognostic implications of thecompensatory nature of left ventricular mass in arterial hypertension. J Hypertens2001; 19: 119-25

g) de Simone G, Verdecchia P, Pede S et al. Prognosis of inappropriate leftventricular mass in hypertension: the MAVI Study. Hypertension 2002; 40: 470-6

h) Mureddu GF, Pasanisi F, Palmieri V et al. Appropriate or inappropriate leftventricular mass in the presence or absence of prognostically adverse leftventricular hypertrophy. J Hypertens 2001; 19: 1113-9

i) Lester SJ, Ryan EW, Schiller NB et al. Best method in clinical practice and inresearch studies to determine left atrial size. Am J Cardiol 1999; 84: 829-832


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l) Cioffi G, Mureddu GF, Stefenelli C et al. Relationship between LV geometry andleft atrial size and function in patients with systemic hypertension. J Hypertension2004; in press.

m) Chinali M, de Simone G, Liu JE et al. Left Atrial Systolic Force and CardiacMarkers of Pre-Clinical Disease in Hypertensive Patients: the HyperGEN Study.Am J Hypertens, 2005 [In press].

n) Otto CM, Lind B, Kitzman D et al for the Cardiovascular Health Study. Associationof aortic valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly.N Engl J Med 1999; 341: 142-7

o) Fox CS, Vasan RS, Parise H et al. Mitral Annular Calcification PredictsCardiovascular Morbidity and Mortality.The Framingham Heart Study. Circulation2003; 107: 1492-1496

p) Sahn DH, De Maria A, Kisslo J et al. The Commettee on M-Mode Standardizationof the American Society of Echocardiography: recommendations regardingquantitation in M-Mode echocardiography: results of a survey ofechocardiographic measurements. Circulation 1978; 58: 1072-1083


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APPENDICE 6

DICHIARAZIONE DI HELSINKIWORLD MEDICAL ASSOCIATION

DECLARATION OF HELSINKIEthical Principles for Medical Research Involving Human Subjects

Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964 andamended by the 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October1975, 35thWMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983, 41st WMA General Assembly,Hong Kong, September 1989, 48th WMA General Assembly, Somerset West,Republic of South Africa, October 1996 and the 52nd WMA General Assembly,Edinburgh, Scotland, October 2000

A. INTRODUCTION1. The World Medical Association has developed the Declaration of Helsinki as a

statement of ethical principles to provide guidance to physicians and otherparticipants in medical research involving human subjects. Medical researchhuman subjects includes research on identifiable human material or identifiabledata.

2. It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of the people.The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of thisduty.

3. The Declaration of Geneva of the World Medical Association binds thephysician with the words, "The health of my patient will be my firstconsideration," and the International Code of Medical Ethics declares that,"A physician shall act only in the patient's interest when providing medicalcare which might have the effect of weakening the physical and mentalcondition of the patient."

4. Medical progress is based on research which ultimately must rest in part onexperimentation involving human subjects.

5. In medical research on human subjects, considerations related to the well-beingof the human subject should take precedence over the interests of science andsociety.

6. The primary purpose of medical research involving human subjects is to improveprophylactic, diagnostic and therapeutic procedures and the understanding of theaetiology and pathogenesis of disease. Even the best proven prophylactic,diagnostic, and therapeutic methods must continuously be challenged throughresearch for their effectiveness, efficiency, accessibility and quality.


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7. In current medical practice and in medical research, most prophylactic, diagnosticand therapeutic procedures involve risks and burdens.

8. Medical research is subject to ethical standards that promote respect for allhuman beings and protect their health and rights. Some research populations arevulnerable and need special protection. The particular needs of the economicallyand medically disadvantaged must be recognized. Special attention is alsorequired for those who cannot give or refuse consent for themselves, for thosewho may be subject to giving consent under duress, for those who will not benefitpersonally from the research and for those for whom the research is combinedwith care.

9. Research Investigators should be aware of the ethical, legal and regulatoryrequirements for research on human subjects in their own countries as well asapplicable international requirements. No national ethical, legal or regulatoryrequirement should be allowed to reduce or eliminate any of the protections forhuman subjects set forth in this Declaration.

B. BASIC PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH10. It is the duty of the physician in medical research to protect the life, health,

privacy, and dignity of the human subject. 11. Medical research involving human subjects must conform to generally accepted

scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature,other relevant sources of information, and on adequate laboratory and, whereappropriate, animal experimentation.

12. Appropriate caution must be exercised in the conduct of research which mayaffect the environment, and the welfare of animals used for research must berespected.

13. The design and performance of each experimental procedure involving humansubjects should be clearly formulated in an experimental protocol. This protocolshould be submitted for consideration, comment, guidance, and whereappropriate, approval to a specially appointed ethical review committee, whichmust be independent of the investigator, the sponsor or any other kind of undueinfluence. This independent committee should be in conformity with the laws andregulations of the country in which the research experiment is performed. Thecommittee has the right to monitor ongoing trials. The researcher has theobligation to provide monitoring information to the committee, especially anyserious adverse events. The researcher should also submit to the committee, forreview, information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, otherpotential conflicts of interest and incentives for subjects.

14. The research protocol should always contain a statement of the ethicalconsiderations involved and should indicate that there is compliance with theprinciples enunciated in this Declaration.


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15. Medical research involving human subjects should be conducted only byscientifically qualified persons and under the supervision of a clinically competentmedical person. The responsibility for the human subject must always rest with amedically qualified person and never rest on the subject of the research, eventhough the subject has given consent.

16. Every medical research project involving human subjects should be preceded bycareful assessment of predictable risks and burdens in comparison withforeseeable benefits to the subject or to others. This does not preclude theparticipation of healthy volunteers in medical research. The design of all studiesshould be publicly available.

17. Physicians should abstain from engaging in research projects involving humansubjects unless they are confident that the risks involved have been adequatelyassessed and can be satisfactorily managed. Physicians should cease anyinvestigation if the risks are found to outweigh the potential benefits or if there isconclusive proof of positive and beneficial results.

18. Medical research involving human subjects should only be conducted if theimportance of the objective outweighs the inherent risks and burdens to thesubject. This is especially important when the human subjects are healthyvolunteers.

19. Medical research is only justified if there is a reasonable likelihood that thepopulations in which the research is carried out stand to benefit from the results ofthe research.

20. The subjects must be volunteers and informed participants in the researchproject.

21. The right of research subjects to safeguard their integrity must always berespected. Every precaution should be taken to respect the privacy of the subject,the confidentiality of the patient's information and to minimize the impact of thestudy on the subject's physical and mental integrity and on the personality of thesubject.

22. In any research on human beings, each potential subject must be adequatelyinformed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts ofinterest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits andpotential risks of the study and the discomfort it may entail. The subject should beinformed of the right to abstain from participation in the study or to withdrawconsent to participate at any time without reprisal. After ensuring that the subjecthas understood the information, the physician should then obtain the subject'sfreely-given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot beobtained in writing, the non-written consent must be formally documented andwitnessed.

23. When obtaining informed consent for the research project the physician should beparticularly cautious if the subject is in a dependent relationship with the physicianor may consent under duress. In that case the informed consent should be


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obtained by a well-informed physician who is not engaged in the investigation andwho is completely independent of this relationship.

24. For a research subject who is legally incompetent, physically or mentallyincapable of giving consent or is a legally incompetent minor, the investigatormust obtain informed consent from the legally authorized representative inaccordance with applicable law. These groups should not be included in researchunless the research is necessary to promote the health of the populationrepresented and this research cannot instead be performed on legally competentpersons.

25. When a subject deemed legally incompetent, such as a minor child, is able to giveassent to decisions about participation in research, the investigator must obtainthat assent in addition to the consent of the legally authorized representative.

26. Research on individuals from whom it is not possible to obtain consent, includingproxy or advance consent, should be done only if the physical/mental conditionthat prevents obtaining informed consent is a necessary characteristic of theresearch population. The specific reasons for involving research subjects with acondition that renders them unable to give informed consent should be stated inthe experimental protocol for consideration and approval of the review committee.The protocol should state that consent to remain in the research should beobtained as soon as possible from the individual or a legally authorized surrogate.

27. Both authors and publishers have ethical obligations. In publication of the resultsof research, the investigators are obliged to preserve the accuracy of the results.Negative as well as positive results should be published or otherwise publiclyavailable. Sources of funding, institutional affiliations and any possible conflicts ofinterest should be declared in the publication. Reports of experimentation not inaccordance with the principles laid down in this Declaration should not beaccepted for publication.

C. ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITHMEDICAL CARE 28. The physician may combine medical research with medical care, only to the

extent that the research is justified by its potential prophylactic, diagnostic ortherapeutic value. When medical research is combined with medical care,additional standards apply to protect the patients who are research subjects.

29. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be testedagainst those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeuticmethods. This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studieswhere no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists.

30. At the conclusion of the study, every patient entered into the study should beassured of access to the best proven prophylactic, diagnostic and therapeuticmethods identified by the study.


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31. The physician should fully inform the patient which aspects of the care are relatedto the research. The refusal of a patient to participate in a study must neverinterfere with the patient-physician relationship.

In the treatment of a patient, where proven prophylactic, diagnostic and therapeuticmethods do not exist or have been ineffective, the physician, with informed consentfrom the patient, must be free to use unproven or new prophylactic, diagnostic andtherapeutic measures, if in the physician's judgment it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, these measures shouldbe made the object of research, designed to evaluate their safety and efficacy. In allcases, new information should be recorded and, where appropriate, published. Theother relevant guidelines of this Declaration should be followed.


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APPENDICE 7

SOTTOPROGETTO DI STUDIO SULLO SVILUPPO DI DISFUNZIONEVENTRICOLARE SINISTRA NELL’ASSOCIAZIONE IPERTENSIONE

ARTERIOSA-DIABETE MELLITO

1. INTRODUZIONERelazione epidemiologica tra ipertensione arteriosa, diabete mellito,disfunzione ventricolare sinistra ed insufficienza cardiacaA differenza dall’infarto miocardico e dall’ictus cerebrale, l’insufficienza cardiaca (IC)è in progressivo aumento nei paesi occidentali, soprattutto tra individui affetti daipertensione arteriosa (IA) sopra i 65 anni d’età. Secondo il National Health andNutrition Examination Survey (NHANES), l’incidenza di IC tra il 1968 ed il 1978 èaumentata del 29% tra i 65 e i 74 anni d’età, e del 45% tra i 75 e gli 85 anni d’età (1).Per confronto, l’incidenza d’infarto miocardico nel medesimo arco temporale èdiminuita del 28% tra i 65 ed i 74 anni e del 24% tra i 75 e gli 84 anni (1). Ilprogressivo allungamento dell’età media, l’elevata incidenza di ipertensione arteriosa(IA) nei soggetti anziani ed il controllo sempre più efficace delle complicanzecardiovascolari acute, potrebbero contribuire a spiegare il progressivo slittamentodell’IC verso una fascia d’età più avanzata (2). Considerando infine che l’incidenza diIC (3) è di ben 300 nuovi casi su 100.000 soggetti per anno (contro un’incidenza di54, 24 e 16 nuovi casi su 100.000 soggetti per anno per il carcinoma mammario,uterino e ovarico) (4,5) e che la sopravvivenza media dopo la prima diagnosi di IC èdi appena 1,37 anni negli uomini e di 2,48 anni nelle donne (2), l’importanza dellaprevenzione, del riconoscimento precoce e del trattamento aggressivo dell’ICappaiono del tutto ovvie. Una pietra miliare nello studio delle relazioni tra IA ed IC è rappresentata daun’analisi dello studio di Framingham (2) che ha incluso 5143 soggetti seguiti per unperiodo medio di 14 anni. Il 59% dei casi di IC nei maschi ed il 39% dei casi nellefemmine sono risultati direttamente secondari all’IA (rischio attribuibile dipopolazione). Nella maggior parte dei casi, l’IA era responsabile di IC attraverso lacomplicanza infarto del miocardio (Hazard Ratio di 5.54 nei maschi e di 5,99 nellefemmine). A tutte le età ed in entrambi i sessi, il rischio di IC aumentasignificativamente in relazione allo stadio dell’ ipertensione. Sempre nello studio diFramingham (2) nei soggetti con IA, l’ipertrofia ventricolare sinistra (VS)all’elettrocardiogramma è risultata essere un importante fattore predittivo per ilsuccessivo sviluppo di IC (Hazard Ratio di 1.97 nei maschi e di 2,80 nelle femmine).Tuttavia bisogna considerare che il criterio elettrocardiografico, che prevedeva


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l’incremento del voltaggio associato alle modifiche dell’ST da sovraccaricoventricolare (strain) era in questo studio piuttosto restrittivo. Nello Studio MAVI, laprevalenza dell’ipertrofia VS determinata all’ecocardiografia era del 27.2% usando lacorrezione per la superficie corporea, ma saliva al 49.9% usando la correzione peraltezza elevata alla potenza 2.7, un esponente che come noto rende lineare larelazione tra massa VS e taglia corporea. Al contrario la prevalenza d’IVS all’ECGvariava dallo 0.6% (con il criterio di Wilson) ad un massimo di 18.4% (con il Perugiascore) (6). Studi recenti hanno confermato che il rischio attribuibile d’IVS èsignificativamente più elevato quando l’ipertrofia miocardica è determinataecocardiograficamente sulla base dell’altezza 2.7, in particolare quando nellapopolazione in studio vi è una consistente prevalenza d’obesità (7). L’impattodell’ipertensione arteriosa come fattore di rischio singolo rimane imponente in terminidi prevalenza anche nel nostro paese: sulla base dei dati italiani dell’OsservatorioEpidemiologico Cardiovascolare si può ritenere che il rischio attribuibiledell’ipertensione sia sostanzialmente più elevato rispetto alle altre condizioni dirischio per scompenso cardiaco.Il diabete mellito, oltre ad essere una condizione di rischio riconosciuta per malattiacoronarica e cerebrovascolare, rappresenta, insieme all’ipertensione, il predittoreindipendente più importante per lo sviluppo di IC, tale da giustificare da parte delleSocietà Scientifiche la raccomandazione all’azione preventiva di tipo farmacologico enon farmacologico (8).Nello studio DAI l’incidenza annuale di eventi cardiovascolari totali nei soggetti condiabete tipo 2 senza cardiopatia nota è risultata del 4%, mentre nei soggetti con pre-esistente patologia cardiovascolare era 13.9% (89). Nei 1343 soggetti diabetici conetà >65 anni del Cardiovascular Health Study, un’alterazione cardiovascolaresubclinica al momento dell’arruolamento nello studio era presente nel 40% dei casi esi associava, nel successivo follow-up di 6.4 anni, ad un rischio relativo di mortesuperiore di 1.5 volte rispetto ai diabetici senza disfunzione VS (9).L’ ipertensione arteriosa e il diabete sono tuttavia condizioni frequentementeassociate. L’ipertensione arteriosa infatti è presente nel 40-60% dei pazienti diabetici,ed in particolare in coloro affetti da diabete di tipo 2, situazione in cui il riscontro diuna pressione arteriosa elevata può avere una prevalenza del 75% nei soggetti conetà >50 anni (10,11). L’associazione ipertensione-diabete aumentaconsiderevolmente l’incidenza dell’ipertrofia ventricolare sinistra e dello scompenso(12,13). Nel paziente iperteso con diabete, rispetto agli ipertesi non diabetici, ilrischio dello sviluppo di scompenso è aumentato di 2.8 volte (14).Da un punto di vista epidemiologico, quindi, l’età, la presenza e la gravitàdell’ipertensione arteriosa, l’ipertrofia ventricolare sinistra ed il diabete sembrano


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costituire i determinanti principali dello sviluppo di SC d’origine non ischemica osecondaria a valvulopatia.

Fisiopatologia della disfunzione ventricolare nell’ipertensione e nel diabete.Da un punto di vista bio-molecolare si riconoscono numerose modificheultrastrutturali e funzionali antecedenti lo scompenso cardiaco clinico in individuiipertesi. Il sovraccarico ventricolare sinistro (15) stimola multipli segnali siaextracellulari che intracellulari in grado di attivare l’espressione di specifici geni checontrollano la crescita miocardica determinando a loro volta modifiche funzionali estrutturali che coinvolgono il metabolismo del collageno e l’attivazione del sistemametalloproteinasico (MMPs) fino all’alterazione delle proteine contrattili. Si verificacosì un’eterogeinicità del tessuto miocardico, determinata dall’ipertrofia miocitaria,dalla fibrosi perivascolare ed interstiziale, dalla necrosi cicatriziale e dall’iperplasiavascolare che conduce ad un processo di rimodellamento anatomico (16)predisponente lo sviluppo di disfunzione di pompa.La progressione dall’IVS compensatoria alla disfunzione asintomatica del VS èparzialmente riconoscibile con metodiche strumentali non invasive (17). La geometriaconcentrica (18) e l’associazione tra IVS e depressa funzione centroparietale sonostate proposte come predittori ecocardiografici di scompenso cardiaco (19), ma leopinioni sono ancora controverse (20). Più di recente, il lavoro cardiaco (strokework), il sesso maschile e la taglia corporea sono stati identificati come i maggiorideterminanti della crescita cardiaca nella popolazione generale, in grado di spiegareoltre l’80% della variabilità della massa ventricolare sinistra (7). Questo studio è statoil primo ad introdurre il concetto che la crescita miocardica possa essere appropriatao inappropriata in relazione sia a variabili demografiche che al carico di lavoro,ovvero a caratteristiche individuali. Una massa VS inappropriamente elevatasembrerebbe rappresentare un fenomeno “maladattativo”, chiaramente patologico.Infatti, oltre a risultare correlata a disordini metabolici come l’obesità e l’intolleranzaglicidica e ad un elevato carico pressorio medio nelle 24 ore, un eccesso di massaVS (massa VS inappropriata) è risultato associato ad alterazioni della meccanicasistolica e diastolica nonostante la funzione di pompa rimanesse conservata (21).Inoltre dati preliminari ottenuti utilizzando l’Integrated Backscatter Analysissuggeriscono che la struttura del miocardio è compromessa (fibrosi) quando la MVSè inappropriata. Questa rappresenterebbe molto verosimilmente un marker precocedi futuri eventi cardiovascolari legati alla progressiva disfunzione di pompa (22).Molte delle alterazioni ultrastrutturali e funzionali caratteristiche della transizionedall’IA ad IC sono comuni anche al diabete. Sono stati descritti effetti diretti dell’iperinsulinemia, dell’iperglicemia e dellaresistenza insulinica sui cardiomiociti, sull’interstizio cardiaco e sul micro-circolo (23-


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26). Tutte queste condizioni concorrono allo sviluppo di alterazioni cardiache morfo-funzionali caratterizzate da ipertrofia miocellulare e fibrosi miocardica che conduconoa riduzione della riserva contrattile ed alterata funzione diastolica, in alcuni casidefinite in un’unica entità nosografica con il nome di cardiomiopatia diabetica (27),ma spesso sovrapponibili a quelle descritte nella cardiopatia ipertensiva (28-29).Nello Strong Heart Study in una popolazione selezionata di indiani americani conelevata prevalenza di obesità, ipertensione e diabete, la presenza di diabete siassociava, indipendentemente da quella di ipertensione, ad una maggiore ipertrofia edisfunzione del ventricolo sinistro (30); tuttavia nello stesso studio all’incrementoprogressivo nella prevalenza dell’ipertrofia VS, la disfunzione sistolica asintomaticacresceva progressivamente dal gruppo con solo diabete a quello con ipertensione eall’associazione DM –ipertensione. L’ipertrofia nei pazienti con diabete senza evidenza clinica di scompenso cardiaco èspesso inappropriata rispetto al carico emodinamico e si associa ad unrimodellamento ventricolare sfavorevole ed ad una disfunzione sisto-diastolica (30-35) come nei pazienti ipertesi (14). La disfunzione diastolica conduce ad una ridottacapacità funzionale ed un’anomala risposta emodinamica allo sforzo, ad una maggiorpredisposizione allo sviluppo di scompenso e ad una più elevata mortalitàindipendentemente dall’età, sesso e severità della disfunzione ventricolare sinistra(36-37).Come per l’ipertensione arteriosa anche la compromissione della funzione contrattilecardiaca può essere svelata precocemente nel paziente diabetico e può insorgereindipendentemente dalla presenza di malattia coronarica (14, 36,38-39).

Necessità di uno screening della disfunzione ventricolare negli individui arischio di scompenso cardiaco.I dati concernenti gli studi sull’epidemiologia della disfunzione ventricolare sinistraasintomatica nella popolazione generale (40-44) confermano che l’ipertensionearteriosa ed il diabete sono i fattori causali più frequentemente presenti insieme conl’aumentare dell’età e che generalmente la metà dei pazienti con disfunzione VSsono asintomatici. Vi è dunque la necessità di identificare per i pazienti ad elevatorischio d’IC un percorso di “screening” razionale, praticabile e con buon profilo dicosto-efficacia con il fine di selezionare precocemente i pazienti a maggior rischio didisfunzione VS da inviare ad approfondimento diagnostico ed in cui iniziare unappropriato programma terapeutico. L’utilizzo dell’ecocardiografia per lo “screening” della disfunzione VS e dell’ipertrofiaVS in pazienti ad elevato rischio di sviluppo d’IC (ipertensione arteriosa e diabete) hadunque un forte razionale: il suo riconoscimento precoce potrebbe consentire laselezione di pazienti da sottoporre a terapia aggressiva intesa a limitarne la


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progressione, ridurre il rischio di futura IC e morte (39,44-45). Anche se è importantericordare che la prevalenza di una disfunzione sistolica varia notevolmente con criteriecocardiografici standard come la frazione d’eiezione (41), l’utilizzo di metodi nontradizionali, come il calcolo della funzione centropariatale e della appropriatezza dellacrescita miocardica, hanno già evidenziato un elevato valore diagnostico eprognostico in individui ipertesi (7,22,46).L’elevata prevalenza della disfunzione sisto-diastolica presente nei pazienti diabeticie/o ipertesi conforta ulteriormente il tentativo di una validazione “sul campo”mediante uno studio controllato su un gruppo di pazienti senza evidenza clinica dicardiopatia ischemica, usualmente esclusi da una gestione “condivisa”.

2. OBIETTIVI DEL SOTTOPROGETTO2.1 OBIETTIVI PRIMARI:Valutare la prevalenza di disfunzione VS diastolica e/o sistolica in pazienti conelevato rischio di sviluppo di disfunzione ventricolare sinistra per l’associazioneipertensione/diabete senza storia di cardiopatia ischemica nota o documentata edidentificarne i parametri predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi.

2.2 OBIETTIVI SECONDARI:1. Valutare l’incidenza di disfunzione VS diastolica e/o sistolica a 2 anni di follow-up,

nei pazienti con associazione diabete/ipertensione e normale funzioneventricolare sinistra all’arruolamento.

2. Valutare l’incidenza e le caratteristiche delle alterazioni elettrocardiografiche a 2anni di follow-up, nei pazienti con associazione diabete/ipertensione ed ECGnormale all’arruolamento.

3. Valutare la frequenza di un’end point combinato di mortalità totale eospedalizzazioni per causa CV a due anni di follow up nei pazienti conassociazione diabete/ipertensione.

4. Identificare i predittori di eventi cardiovascolari (morte ed ospedalizzazione percausa CV) nei pazienti con associazione diabete/ipertensione.


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3. POPOLAZIONE DELLO STUDIO3.1 CRITERI DI INCLUSIONE

Debbono essere presenti tutti i criteri del protocollo generale ed il seguente: Ipertensione arteriosa, definita da valori di PA sistolica ≥130 mmHg oppure valori

di PA diastolica ≥80 mmHg, oppure da un trattamento antiipertensivo in atto.

3.2 CRITERI DI ESCLUSIONE

Gli stessi del protocollo generale.

4. END POINT4.1 END POINT PRIMARIO• Numero dei pazienti con almeno uno dei seguenti criteri di disfunzione VS

all’ecocardiogramma all’arruolamento:1. Disfunzione sistolica della camera VS definita da una frazione di eiezione

≤50% (Simpson rule o area lunghezza con metodo biplano)2. Disfunzione sistolica centroparietale ≤15% (esame M-mode)3. Disfunzione diastolica: tutte quelle situazioni che non soddisfano i criteri di

normale funzione diastolica definita da un rapporto E/A compreso tra 0.75 e1.5 e deceleration time >140 msec. In presenza di Doppler venoso polmonarela disfunzione diastolica viene confermata da flusso venoso polmonare S < D(velocità massima della componente sistolica maggiore della diastolica) edurata dell’onda di “reverse” atriale > durata onda A transmitralica.

• Identificazione delle variabili indipendemente associate alla presenza didisfunzione ventricolare sinistra (sistolica e/o diastolica).

4.2 END POINT SECONDARI1. Comparsa di disfunzione ventricolare sinistra (vedi criteri precedenti) dopo 2 anni

di osservazione nel sottogruppo di pazienti con tutti i criteri di funzioneventricolare sinistra nella norma al momento dell’arruolamento.

2. Comparsa di nuove alterazioni ECG a 2 anni nel sottogruppo con assenza di talialterazioni all’arruolamento. Le nuove alterazioni ECG a 2 anni sono definite dallapresenza di almeno uno dei seguenti criteri:

a. Nuove onde Q patologicheb. Ipertrofia ventricolare sinistra (nei casi senza IVS all’arruolamento)c. Blocco atrio ventricolare di grado superiore al primod. EAS/Blocco di branca sinistra completoe. Almeno un episodio documentato di fibrillazione atriale


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3. Mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione per causa cardiovascolare a 2anni.

4. Identificazione dei predittori (incluso BNP) di eventi cardiovascolari (morte edospedalizzazione per causa CV) a 2 anni.

5. ASPETTI LOGISTICO-OPERATIVIIl sottoprogetto verra’ condotto con le stesse modalità dello studio principale perquanto riguarda tipo di visite, flusso e analisi dei dati. Dal momento che ilsottoprogetto verra’ condotto in tutti i centri partecipanti, protocollo e consensoinformato saranno univoci e verranno sottoposti congiuntamente per la approvazioneai comitati etici.

6. GRUPPO DI LAVORO PER IL SOTTOPROGETTO DI STUDIOECOCARDIOGRAFICO E SULLA TRANSIZIONE DALL’IPERTENSIONEARTERIOSA ALLA DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRAPompilio Faggiano (Coordinatore), Gianni Cioffi, Giovanni de Simone, GianfrancescoMureddu, Paolo Verdecchia.

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