LE SINDROMI POLIURICo - POLIDIPSICHE

I SEMINARIO AA 2007/2008

29 NOVEMBRE 2007

Prof. Mauro Cacciari

CONTROLLO DEL BILANCIO IDRICO

ENTRATA: sete

USCITA: renale AVP dipendente

Posm osmorecettori

sete AVP

Soglia 290 Soglia 280

H2O corporea

Scarica vagale inibitoriaAII

Nausea

Ipoglicemia

fumo

Volume e PA

SCARICObarocettori venosi

barocettori arter.

-

Sensitività: risponde ad alterazioni

Posm<1%

Sensitività: risponde ad alteraz. Volemia 5-10%

Interferenza controllo non-osmotico con quello osmotico: l’ipovolemia/ipotensione sposta a sin. la soglia osmotica (per AVP e sete) a parità di Posm la secrezione AVP è più alta (inappropriata a Posm)

Efficienza elevata: Posm varia non più del 1% a dispetto di ampie fluttuazioni apporto idrico

RECETTORI E CELLULE BERSAGLIO AVP

V1a

Cardiomiociti ↑ postcarico e crescita ipertrofica

VSM contrazione (effetto pressorio) e ipertrofia

Miometrio contrazione

Epatociti glicogenolisi

Piastrine aggregazione

V1b Pre-ipofisi secrezione ACTH

V2Endotelio rilascio fattore VII e Von Willebrand attenuazione sanguinamento

NEFRONE DISTALE EFFETTI RENALI

AZIONI RENALI AVP

Multiple a vari livelli nefronici, altamente integrate e convergenti a finissima regolazione canale uscita H2O secondo esigenze primariamente dell’osmoregolazione e secondariamente del volume LEC

- intero CD ↑ permeabilità idrica: CONSENTE l’estrazione passiva di H2O dal liquido tubulare (ipotonico) con

tonicità crescente

1) CIRCOLAZIONE RENALE (via V1a):

- contraz. Mesangio: Kf GFR (modulata da reclutamento PG)

- contraz. Vasa Recta flusso Midollare wash-out soluti midollari

2) NEFRONE DISTALE (via V2):- TALH ↑ riass. ANISOSMOTICO NaCl

- IMCD ↑ riass. passivo urea accum. Urea Midollare Interna

↑ DILUIZ. TUBULARE

↑ ACCUM. NaCl midollare ESTERNA

Gradiente osmotico

corticomidollare

+

+

+

Risparmio H2O priva di soluti

[Robben 2006 Am J Physiol]

EFFETTI DELL’AVP SU CELL. PRINCIPALI

DISTRIBUZIONE INTRANEFRONICA AQP

Collettore: permeabilità condiz. da espress. asimm. AQP sulle 2 membrane

-intero coll.:

AQP2 membr. apic.

AQP3 membr. basolat

- midoll. Interna:

AQP4 membr. basolat. Costitutiva (AVP indip.)

AVP dipend

Segmento diluente: stab. imperm. H2O perché non esprime AQP anche in presenza di AVP, quindi solo riass. soluti senza H2O (anisosmotico)

Nefrone prossimale:

stabilmente permeabile

H2O: espress.

Costitutiva AQP1 in

entrambe membrane

(riass. isoosm.)

[Schrier 2006 Am J Soc Nephrol]

deprime incremento cAMP in risposta ad AVP

2. Controllo AVP-indipendente su traffico AQP2 [Robben 2006 Am J Phyisiol]:

a) la traslocaz. è depressa da inibitori generazione cAMP in risposta ad AVP:

• poliurie attibuite ↑ PGE2 midollari in corso di DI Nefrogeno da litio [Rao 2005 Am J Physiol] e

post-ostruttivo [Norregaard 2005 Am J Physiol] reclutate da IPOTONIA MIDOLL. CRONICA ↑ PG

• poliuria in corso di DI nefrogeno da ipercalcemia + CaSR apicale IMCD + PKC

REGOLAZIONE ATTIVITA’/ESPRESSIONE AQP2

1. Esercitata primariamente da AVP via V2 rec Gs ↑ cAMP effetti a breve/lungo termine:

↑ cAMPPKA fosforilaz. AQP2 traslocaz. membr. apic. permeabilizz. immediata

CREB ↑ espress. genetica. AQP2 eff. antidiuretico a lungo termine

b) la traslocaz. è favorita da stimolatori generazione cGMP (via indipendente da AVP):

• NO, ANP [Bouley 2000 J Clin Invest]

• Inibitori fosfodiesterasi5: sildenafil [Bouley 2005 Am J Physiol]

CONSEGUENZA DEFICIT AVP

-viene meno l’effetto integrato sul gradiente osmotico corticomidollare : forza motrice osmotica

mancato riass. H2O

POLIURIA IPOTONICA

elevato V con basso Uosm (< Posm)

- la parete del dotto collettore è impermeabile all’H2O

DI CENTRALE

Deficit secrezione AVP per lesione primaria meccanismo secretorio (congenita/acquisita) CONGENITO

-EREDITARIO (raro): autosomico dominante: mutazioni gene AVP-neurofisina II blocca secrezione (molecola AVP normale)

- MALFORMAZIONI CEREBRALI (25% casi infanzia)

ACQUISITO

Quasi sempre lesioni sovraipofisarie; raro in lesioni sellari (degeraz. assonica

retrograda)

-Mal. Infiltrative (raro)

-Mal. Vascolari (raro): Sheehan, aneurismi/emorragie ventricolari

- Autoimmune (raro)

- TRAUMI: 35%

- TUMORI: 25% adulti (60% infanzia)

- IDIOPATICO: 30% follow-up per tumori !

Infettive: TBC, LUE, meningiti, encefaliti

Non infettive: sarcoidosi, istiocitosi, Wegener

specie sovrasellari

Neurochirurg. 20%

Cranici accident. 15%rari adenomi ipof.(macro e invasivi)

frequenti tum. Sovrasell. CRANIOFARINGIOMIPinealomiMENINGIOMImetastasi

DI CENTRALE

DECORSO

Sempre lento

Rapido solo in forme traumatiche/chirurgiche: decorsoTemporaneo

Permanente ad andamento trifasico

-Fase acuta: blocc. Secrezione da shock (4-5 gg)

- Interfase: ripresa secretoria dovuta a leaking da neuroni in via di degenerazione (4-5 gg)

- Fase permanente: degenerazione completa

CLINICA

POLIURIA

POLIDIPSIA: di entità equivalente a poliuria (compensatoria) protegge da disidratazione

ipertonica salvo ostacoli

all’approvvigionamento idrico (costrizione,

ottundimento coscienza)

entità: variabile secondo

caratteri: non fluttuante giorno/notte sempre NICTURIA

forme complete (rare) fino a 15-20 L

forme incomplete ~ 5-10 L

DI NEFROGENICO (NDI)

Deficit potere di concentrazione da depressa risposta all’AVP: questa può dipendere da 2 meccanismi

1. Depressione della forza motrice osmotica (gradiente midollare) ostacola l’estrazione idrica passiva dal collettore (e dalla DL Henle) nonostante l’efficace permeabilizzazione promossa dall’AVP (normale sensibilità):

- Disfunzione del cotrasporto apicale NaK2C

2. Depressione sensibilità all’AVP (DIN propriamente detto) con mancata inserzione apicale di AQP2; può dipendere da:

- difetto recettore V2: mutazioni con perdita di funzione NDI CONGENITO X-LINKED

- difetto proteina AQP2

congenito: S. Bartter

acquisito: diuretici ansa, cisplatino, sarcoidosi

mutazione con perdita di funzione NDI CONGENITO AUTOSOMICO

espressione apicale NDI ACQUISITO in corso di

ipokaliemia

ipercalcemia

litio(+freq.)

uropatia post-ostruttiva

polidipsia primaria[Schrier 2006 J Am Soc Nephrol]

NDI ACQUISITO

Poliuria più lieve del congenito (3-4 litri)

La polidipsia compensatoria protegge da disidratazione ipertonica salvo inadeguatezza bevuta

per malattie, età … … …

Meccanismo comune è la depressa espressione/traffico di AQP2 alla membrana apicale

dimostrata in tutte le forme [Li 2003 Am J Physiol]

La causa è ignota:

-ipotonia cronica interstiziale [Jung 2003 Am J Physiol; Rojek 2005 Am J Physiol] a sua volta attribuita a

stimolo PG2 dato che gli inibitori COX2 migliorano la poliuria in varie situazioni incluso Bartter,

forme post-ostruttive [Norregard 2005 Am J Physiol], litio [Rao 2005 Am J Physiol]

-nell’ipercalcemia si ammette anche che l’ipercalciuria attivi il CaSR apicale IMCD

internalizzazione AQP poliuria che previene litiasi [Tfelt-Hansen 2005 Clin Lab Sci]

POLIDIPSIA PRIMARIA

Considerata risposta fisiologica a eccessivo apporto idrico mediata da appropriata

soppressione AVP e quindi con risposta antidiuretica normale all’assetamento.

In realtà la risposta antidiuretica è spesso depressa: ciò è attribuibile in parte a persistenza di

basso gradiente osmotico CM dissipato nella fase poliurica [De Wardener 1957 J Physiol] la cui

ricostruzione richiede tempi prolungati. Recenti studi in ratti poliurici confermano che la

risposta antidiuretica all’assetamento è depressa nonostante alti livelli di AVP:

l’attività/espressione di trasportatori implicati nella concentrazione urinaria è normale mentre

è ridotta quella di AQP2 dell’intero collettore e di AQP3 Nella midollare esterna. Quindi il deficit

di concentrazione non dipende solo da mancata generazione del gradiente osmotico ma anche

da mancata equilibrazione osmotica dipendente da downregulation di AQP2 (e 3)

[Cadnapaphornchai 2003 Am J Physiol] : si tratta quindi di una forma di DI resistente all’AVP

(NEFROGENICO!) da ridotta espressione AQP: questa a sua volta può risultare dalla prolungata

mancanza di AVP e di ipotonia interstiziale.

RISCHIO IPONATRIEMIA:

Capacità escretoria massima teorica = GFR (180 L)- riass. prossimale (~ 90% = 160L) = 20

L/dì in arrivo a segmenti diluenti e non riassorbiti se AVP soppressa.

Quindi se bevuta ~ 10- 15 L/dì non sviluppa iponatriemia (limite basso normale): se però

interviene qualche fattore che ostacola completa soppressione AVP con meccanismo non

osmotico (malattie renali, epatiche, cardiache, emorragia, diuretici, farmaci psichiatrici,

nicotina) vi è rischio intossicazione da acqua (cefalea, nausea-vomito, confusione, convulsioni,

ernia cerebrale, arresto cardio-respiratorio).

DEFICIT gene V2R (cromosoma X): NDI cong. X-LINKED (> 90%)

NDI CONGENITOX-linked

autosomico

Eredità recessiva

nel maschio: poliuria severa (fino a 20 L)

nella femmina: eterozigoti: sintomi scarsi/assenti

Descritte almeno 180 mutazioni delle 5 classi caratteristiche della superfamiglia di recettori legati a proteine G.

La maggior parte delle mutazioni sono di classe II: il mutante è efficace nell’attivare

cascata cAMP dopo legame con AVP di cui è capace, ma che non avviene perché non

migra a membrana, ma resta intrappolati in cisterne RE/Golgi e rapidamente degradato:

salvataggio funzionale (solo di mutanti classe II) ottenuto con Chaperon farmacologici:

antagonisti V2R che penetrano cellule, legano mutante e lo accompagnano a membrana

apicale dove può legare AVP dopo distacco dell’antagonista.

[Robben 2006 Am J Physiol]

DEFICIT gene AQP2 (cromosoma 12): NDI CONGENITO AUTOSOMICO (< 10%)

Eredità sintomi più lievi in dominante !

Descritte almeno 34 mutazioni

recessiva 90%

dominante 10%

1) POLIURIA VERA o SEMPLICE POLLACHIURIA? Misura diuresi 24 h: se supera 2.5L Poliuria vera

2) POLIURIA IPOTONICA o NON IPOTONICA? Es. urine completo e/o Uosm

3) D.D. TRA 3 TIPI DI PI: spesso difficile distinguere fra DI centrale e DI dipsogeno

< 270 o PS < 1010: PI

> 270 o PS >1010: P non I

DIAGNOSI

a)ELEMENTI CLINICI ORIENTATIVI:

-vs DI centrale: familiarità

storia di chirurgia encefalica, traumi cranici

poliuria stabile con nicturia

-vs DI dipsogeno: turbe personalità e/o uso di psicofarmaci

farmaci dipsogeni (anticolinergici)

poliuria fluttuante, specie diurna (rara nicturia)

-vs DI nefrogeno: familiarità

età infantile

storia di nefropatie

uropatia ostruttiva

disionie

litio

b) ELEMENTI BIOCHIMICI ORIENTATIVI:

-Posm, PNa tendenzialmente in DI dipsogeno e negli altri due

-AVP ematico soppresso in DI dipsogeno, in nefrogeno basso/soppresso in DI centrale

forme ereditarie

forme acquisite

DIAGNOSI DIFFERENZIALE-Dosaggio AVP circolante poco disponibile e comunque poco attendibile perché ampiamente fluttuante

- valutazione risposta antidiuretica a

Stimoli segretagoghi osmoticicarico NaCl

ipertonico

Deprivaz. idrica prolungata

seguito da somministrazione di AVP o agonisti V2R (DDAVP)

Nel sano, la conc. massimale è raggiunta in 4-18 ore e può arrivare a 1000 – 1200 mOsm/L

La risposta di Uosm dipende da 3 fattori:

1. Gradiente osmotico cortico-midollare: è depresso in tutte le 3 forme per cui limita l’incremento di Uosm a parità degli altri 2 fattori.

2. Sensibilità collettore AVP e analoghi: conservata in DI centrale, assente in DI nefrogeno, depresso in DI dipsogeno

3. Livello AVP raggiunto con assetamento:

a. sempre massimale se meccanismo secretorio intatto (sani, DI nefr. e dipsog.)per cui l’efficacia antidiuretica di aggiunta esogena è scarsissima (<9% in sani e DI dipsogeno) o assente (DI nefrogeno salvo rarissime forma congenite X-linked rispondenti ad alte dosi di AVP. [Postina 2000 Moll Cell Endocr]

b. sempre subnormale se meccanismo secretorio compromesso (DI centrale) per cui l’efficacia antidiuretica dell’assetamento è nulla (forme complete) o scarsa, ma con possibile Uosm > Posm (forme incomplete) mentre la somm. Esogena porta a livello massimale e quindi molto efficace Uosm > 50% in forma complete o > 10% in forme incomplete.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE - 2

ASSETAMENTO V2Ragonista

GRADIENTE OSMOTICO

SENSIBILITA’ COLLETTORE

LIVELLO AVP CIRCOLANTE

Incremento Uosm Incremento Uosm

SANI MASSIMALE VIVACE non > 9%

DI nefrogeno MASSIMALE ASSENTE ASSENTE

DI dipsogeno () MASSIMALE SCARSA non > 9%

DI centr. NULLO ASSENTE > 50%

SCARSO SCARSA > 10%

COMPL.

PARZ.

PROCEDURA TEST SETE + AVP AGONISTA

Determinazioni basali: peso, FC, PA

prelievo per Posm (PNa)

Tempo 0: svuota vescica Uosm/densità

inizia assetamento; svuota vescica ogni ora

V, Uosm/densità

Durata: fino a comparsa di

IpotensioneCalo peso > 5%

Uosm non varia di più di 30 Osm/L (~0,001 densità)

Prelievo Posm(PNa)

+ dDAVP 2 μg s.c/i.m.

Raccolta urina dopo 1 ora V, Uosm/densità

TERAPIA DI CENTRALE

causale per forma infiltrative e neoplastiche (chirurgica, radioterapia)

in passato stimolatori secrezione residua AVP: clofibrato, clopropamide, carbazepina

attualmente agonisti selettivi V2R: dDAVP

TERAPIA DI NEFROGENO

DI NEFROGENO ACQUISITO

- polidipsia primaria: sospensione eventuali farmaci dipsogeni e psicoterapia

- sospensione litio e correzione ipokaliemia/ipercalcemia

DI NEFROGENO CONGENITO

Solo trattamenti palliativi:

1) tradizionali:

2) nuove prospettive:

diuretici tiazidici associati a dieta iposalina

inibitori COX (NSAIDs)

dDAVP in alta dose efficace in pochi casi [Postina 2000 Mol Cell Endocr]

stimolatori generazione cGMP (sildenafil)

VAPTANICI

VAPTANICI

Composti non peptidici sviluppati come antagonisti recettori AVP per trattare iponatriemie

[Francis 2004 JAMA]

-selettivi V1a recolvaptan

-selettivi V2 tolivaptan, lixivaptan

-combinati V1/V2 conivaptan: approvato FDA e.v. per iponatriemia iper/euvolemiche

(scompenso cardiaco, cirrosi) [Schrier 2006 N Engl J Med; Ghali 2006 JCEM; Konstam

2007 JAMA]

Successiva dimostrazione che in DI Nefrogeno Congenito da deficit V2R operano salvataggio

funzionale di mutanti di classe II (potenzialmente attivi, ma intrappolati in cisterne RE)

“accompagnandoli” a membrane apicale [Bernier 2004 Mol Endocrin]

In vivo ottenuto modesto, ma significativo effetto antidiuretico (V da 12 a 8 L e Uosm da 100 a

170) in 5 casi di NDI congenito Xlinked con antagonista V1a (con blanda affinità anche per V2)

[Bernier 2006 J Am Soc Nephrol] ; presumibile migliori opportunità con antagonisti selettivi V2 [Robben

2007 Am J Physiol]

Peters et al. 2007 New aspect of disturbance in water metabolism