LE NUOVE TERAPIE DEL DIABETE.ppt [modalità compatibilità] · Carico orale di glucosio Infusione...

LE NUOVE TERAPIE DEL DIABETE: INCRETINO MIMETICI E INIBITORI DEL DPP4INCRETINO MIMETICI E INIBITORI DEL DPP4

LE INCRETINE:DALLA FISIOLOGIA ALLA PATOLOGIA

G. Torchio (29/01/2011)

BRAIN GUT AXISBRAIN-GUT AXIS

A causa della comune origine embrionale delle

cellule neuroectodermichesi realizza una

interazione dinamica tra intestino e cervello

( brain-gut axis ):( brain-gut axis ):gli stessi ormoni possono essere presenti

i ll’ t di tsia nell’apparato digerente sia nel sistema nervoso centrale

PROORMONIPROORMONI

Molti ormoni peptidici implicati nel metabolismo intermedio derivano da

precursori strutturalmente più grandi chiamatipiù grandi chiamati

proormoni pche vengono scissi in molecole più piccole

per opera diper opera di convertasi proormonali (Pcs )p ( )

PROORMONIPROORMONI

Da un singolo precursore si possono formare numerosisi possono formare numerosi

Peptidicon attività biologiche diverse,

a seconda del tessuto dove avviene laa seconda del tessuto dove avviene la trasformazionedel precursore

PROORMONIPROORMONI

PROGLUCACONEPROGLUCACONE

ProglucagoneProglucagone

Dal proglucagone si possono formare 6 polipeptidi:

S GRPP GLUC IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2

Dal proglucagone si possono formare 6 polipeptidi:• Glucagone

GRPP Gli ti R l t d P l tid• GRPP Glicentin-Related-Polypeptide• IP-2 ( intervening Peptide-1 )

GLP 1 ( Gl lik tid 1 )• GLP-1 ( Glucagon –like peptide-1 )• IP-2 (intervening Peptide -2 )

GLP 2 ( Gl lik P id 2 )• GLP-2 ( Glucagon –like Peptide-2 )

PROORMONI:PROGLUCAGONE

Nelle cellule endocrine intestinali

e in neuroni di alcune zonein neuroni di alcune zone

dell’encefaloil lil proglucagone

viene scisso dalla PCS in5 differenti peptidi:

PROORMONI:PROGLUCAGONEPROORMONI:PROGLUCAGONE

Glicentina: inibisce la motilità gastro-intestinaleOxintomodulina: inibisce la secrezione acida dello

stomaco e la motilità intestinale. GLP-1: stimola la secrezione insulinica e inibisce laGLP 1: stimola la secrezione insulinica e inibisce la

secrezione di glucagone. Inibisce la secrezione acida e lo svuotamento gastricoacida e lo svuotamento gastrico

GLP-2 : ha effetto trofico sulle cellule della mucosa intestinaleintestinale

IP2 : ( intervening peptide-2 )

PROORMONI: PROGLUCAGONEPROORMONI: PROGLUCAGONE

Quando il proglucagone viene trasformato dalla PCS a livello

delle cellule α del pancreasendocrino da origine a:

Glucagone: che ha un ruolo importante nella contro regolazione della glicemiaMPGF ( Major-proglucagon-fragmenter):attività biologica

sconosciutaGRP ( Glicentin Related Polyptide ): attività biologicaGRP ( Glicentin-Related Polyptide ): attività biologica

sconosciutaIP-1 ( Intervening-Peptide-1): attività biologica sconosciutaIP 1 ( Intervening Peptide 1): attività biologica sconosciuta

IL SISTEMA DELLE INCRETINEIL SISTEMA DELLE INCRETINE

L’introduzione di ciboL introduzione di cibodetermina il rilascio di numerosi ormoni

gastrointestinali che regolano:g g

• la motilità intestinale,,• la secrezione acida gastrica,

• la secrezione di enzimi pancreatici, p ,• la contrazione della colecisti• l’assorbimento dei nutrienti,,

e

IL SISTEMA DELLE INCRETINEIL SISTEMA DELLE INCRETINE

• l’assunzione di glucosiol assunzione di glucosioattraverso la stimolazione della

secrezione di insulina da parte delle cellule β ad opera delleda parte delle cellule β ad opera delle

INCRETINE

Definizione di IncretinaDefinizione di Incretina

– Fattore endocrino (ormone gastrointestinale) rilasciato dall’intestino in risposta all’assunzionerilasciato dall intestino in risposta all assunzione di nutrienti, specialmente carboidrati

– Aumenta la secrezione di insulina e inibisce il rilascio di glucagone in modo glucosio-rilascio di glucagone in modo glucosiodipendente

– Gli effetti insulinotropici si manifestano solo in presenza di valori di glicemia > 90 mg/dLpresenza di valori di glicemia > 90 mg/dL

Adattato da Creutzfeldt Wl. Diabetologia. 1979;16:75-85.

L’asse delle incretine in soggetti con e senza Diabete di Tipo 2

Soggetti di Controllo(n=8)

Pazienti con Diabete di Tipo 2(n=14)

L

0.6

0.5

800.6

0.5

80 Effetto Incretinico

L’effetto incretinico è ridotto

nel Diabete di tipo 2

na, m

U/L

nmol/

0.4

0.3

60

40na, m

U/L

nmol/

0.4

0.3

60

40

nel Diabete di tipo 2

IR In

suli /L

0.2

0.120IR

Insu

li

/L

0.2

0.120

00

18060 1200

00

18060 1200

Tempo (min)Tempo (min)

Carico orale di glucosio Infusione endovenosa (IV) di glucosio

IR=Immuno-Reattiva.Adattato da Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. 13

I livelli di GLP-1 e di GIP circolanti sono regolati da fattori multipli

• I livelli di GIP e di GLP-1 sonobassi a digiunobassi a digiuno

e aumentano rapidamente dopo

l’assunzione di cibol assunzione di cibo

I livelli di GLP-1 e di GIP circolanti sono regolati da fattori multipli

• Il rilascio di incretine stimolato dal cibo è mediato da fattori multipli:mediato da fattori multipli:

1.Neuronali:coinvolgimento del SNC nella f f li d ll i i li i ( lfase cefalica della secrezione insulinica ( le incretine raggiungono il picco massimo già d 15’ 30’ d ll’i ti di l i /dopo 15’-30’ dall’ingestione di glucosio e/o lipidi, molto prima che tali substrati siano

ti li ll i t ti l )presenti a livello intestinale. ) 2.Neuroendocrini,,

3.Stimolazione diretta da parte del cibo

Incretine: GLP-1 e GIP rappresentano le principali incretine prodotte dall’organismoincretine prodotte dall’organismo

GLP-1 (glucagon-like peptide 1)GLP-1 (glucagon-like peptide 1)•La forma attiva del GLP-1 ha 30 aminoacidi• Secreto dalle cellule L del tratto intestinale distale

(ileo e colon) per l’azione dell’enzima PCS sul(ileo e colon) per l azione dell enzima PCS sul proglucagoneS β G C S• Siti d’azione multipli: cellule β e α, tratto GI, CNS, polmone e cuore

• Le azioni sono mediate da recettori specifici• Il GLP 1 è responsabile della > parte

17

• Il GLP-1 è responsabile della > parte dell’effetto incretinico.

GLP-1 e GIP sono sintetizzati e secreti dall’intestino in risposta all’assunzione di cibo

Cellula L

p

Cellula-L(ileo) ProGIP

Proglucagone

GLP 1 [7 37NH ]GLP-1 [7-37NH2] GIP [1-42]

GLP-1 [7-36NH2]

Cellula-K(digiuno)[ 2] ( g )

GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdattato da Drucker DJ. Diabetes Care. 26:2929-2940.

GLP-1 degraded in vivo is via DPP-4GLP-1 (green) released into intestinal capillaries is immediately exposed to DPP-4 (red)1

• >50% of secreted GLP-1 i l d d d d b f itis already degraded before it reaches the general circulation1

• >40% of circulating GLP-1 is already degraded before itis already degraded before it reaches β-cells2

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4.Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, Copenhagen. Copyright © 1999, The Endocrine Society.1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356–5363; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458–E464.

Incretine: GLP-1 e GIP rappresentano le principali incretine prodotte dall’organismo

GLP-1• L’ingestione di un

pasto mistoè il più importante stimolo fisiologicoè il più importante stimolo fisiologico,

ma anche singoli nutrienti come:glucosio, ac grassi monoinsaturi e fibre solubili

sono i maggior attivatori del GLP-1gg


• Il profilo secretorioè tipicamente bifasicoè tipicamente bifasico

con un picco dopo 15 minuti dall’inizio del t d t l t dpasto ed un aumento prolungato dopo

30/60 minuti• La secrezione del GLP-1 è favorita anche

dal vagodal vagoattraverso recettori muscarinici M1


GLP-1

• Stimola la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente

• Sopprime la produzione epatica di glucosio• Sopprime la produzione epatica di glucosio attraverso l’inibizione glucosio-dipendente della secrezione di glucagone

• Promuove la proliferazione e la sopravvivenzaPromuove la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule beta in modelli animali ed in colture di isole pancreatiche umanedi isole pancreatiche umane

Dipeptidil-Peptidasi-4 (DPP-4)p p p ( )

C

f

Membrana CellulareCitosol

• Il DPP-4 è una serino-proteasi appartenente alla famiglia enzimatica delle prolil-oligopeptidasi che esiste in due diverse forme:– legata alla membrana cellulare (ampiamente espressa)

24

Adattato da Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol2003;10:19–25.

– solubile (circolante)

GLP-1 : 30 aminoacidiGLP-1 : 30 aminoacidi


C t b li d l GLP 1Catabolismo del GLP-1• l’enzima Dipeptidil Peptidasi-4 ( DPP-4 ) p p p ( )

presente sulla membrana di molti organi e nel plasma agisce su un’alanina in posizione 2plasma agisce su un alanina in posizione 2

nellasequenza aminoacidica del GLP 1 intattosequenza aminoacidica del GLP-1 intatto

trasformandolo in GLP-1 ( 9-36 ) amide o in GLP-1 ( 9-37 ) amide

che non hanno più nessuna attività di stimolo psulla secrezione di insulina.


• L’emivita del peptide bioattivoè di circa 2 minutiè di circa 2 minuti

• La clearance è prevalentemente renale


Meccanismi molecolari dell’azione del GLP-1 sul pancreas endocrinop

Il GLP-1 agisce sulle cellule bersaglio attraverso il legame con il GLP-1R

Si trova espresso • nelle isole del Langherans pancreatiche, g p• nel rene,• nel polmone, p ,• nel cuore • in numerose regioni del sistema nervoso centrale e g

periferico.


All’interno delle isole pancreatiche il GLP-1R

si trova prevalentemente sulle cellule β, identificato anche sulle cellule α e ™.identificato anche sulle cellule α e .Il legame con il recettore stimola:

l’attività dell’ADENILCICLASI di membrana• l’attività dell’ADENILCICLASI di membrana• formazione di cAMP con• aumento del Ca libero nel citosol• e successiva esocitosi di insulina.e successiva esocitosi di insulina.


Il GLP-1rifornisce le riserve insulinicherifornisce le riserve insuliniche

favorendo l’espressione del gene della PRO INSULINAPRO-INSULINA

coinvolgendo l’attività del co o ge do att tà defattore di trascrizione Pdx-1

che garantisce la biosintesi e la secrezione di insulina


Il GLP-1 favorisce la differenziazionedi cellule esocrine e duttali del pancreasdi cellule esocrine e duttali del pancreas

e di cellule epiteliali in culturaverso cellule β

capaci di secernere insulinacapaci di secernere insulina dopo stimolo con glucosio


Il GLP-1inibisce la secrezione di glucagoneg gda parte delle isole pancreatiche riducendo

i livelli della glicemia.g

L’azione inibitoria può essere:p• Diretta attraverso l’espressione dei recettori del GLP-1

sulle cellule α• Indiretta attraverso la stimolazione della secrezione

insulinica e della somatostatina.

Effetti fisiologici del GLP-1SNCPromuove la sazietà e riduce l’appetito

StomacoRallenta lo svuotamento

t i

FegatoRiduce HGO mediante

inibizione della increzione gastricodi glucagone

Cellula αCellula βStimola la secrezione Cellula α

Inibisce l’increzionedi glucagone

insulinica glucosio-dipendentePromuove la proliferazione/ sopravvivenzaInibisce l’apoptosi

Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422Nauck MA et al., Diabetologia 1996, 1546-1553Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169.

p p

GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino

Incretine: GLP-1 e GIP rappresentano le i i li i ti d tt d ll’ iprincipali incretine prodotte dall’organismo

GIP ( Gl d d t I li t iGIP ( Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide )

• La forma attiva del GIP ha 42 aminoacidi

• Secreto dalle cellule K del tratto intestinale prossimale (digiuno)prossimale (digiuno)

Sit d’ i l t t ll l• Sito d’azione: prevalentemente cellule pancreatiche β


• Catabolismo del GIP: l’enzima Dipeptidil Peptidasi-4 ( DPP-4 )l enzima Dipeptidil Peptidasi 4 ( DPP 4 )

presente sulla membrana di molti organi e nel plasma agisce su un’alanina in

posizione 2 nella sequenza aminoacidica p qdel GIP intatto (1 -42 ) clivandolo in un

frammento NH2 terminaleframmento NH2 terminale (3 -42 ) che perde la sua attività biologica.


Cl d l GIP• Clearance del GIP: • il rene ha un ruolo centrale in quanto q

nell’insufficirenza renale cronica le concentrazioni del GIP sono elevate e l’orletto a spazzola delle cellule renali

contiene una co t e e u agrande quantità di DPP-4.

Un r olo nella degrada ione del GIP èUn ruolo nella degradazione del GIP è svolto anche dal fegato e dal muscolo.

Emivita di 7 minuti


Il R tt d l GIPIl Recettore umano del GIPè espresso a livello del:

• pancreas endocrino• e di altre ghiandole come il surrene, l’ipofisi e i g , p

testicoli,• del tessuto adiposop• del cervello,• dell’endotelio vascolaredell endotelio vascolare,• dell’intestino,• dello stomaco• dello stomaco

Incretine: GLP-1 e GIP rappresentano le i i li i ti d tt d ll’ iprincipali incretine prodotte dall’organismo

L’attivazione del recettore del GIP si associa ad un aumentodell’attività adenilciclasicadell attività adenilciclasica,

con aumento delCA+ intracellulare

e conseguente esocitosi dell’insulina


• Stimola la proliferazione delle cellule beta

• Ha azione anti apoptotica verso le cellule betaHa azione anti apoptotica verso le cellule beta

N h l i fl ll i d l• Non ha alcuna influenza sulla secrezione del glucagone nell’uomo

La Fisiopatologia del diabete di tipo 2 include tre difetti fondamentaliinclude tre difetti fondamentali

Ridotta produzione di insulina

Isola pancreaticainsulina

Pancreas Cellula αEccessiva produzione

Cellula βRidotta

Glucagone in eccesso

Ridottainsulina

produzione di glucagone

Ridotta produzione di insulina

IperglicemiaMuscoli e

tessuto adiposo

Ridottainsulina

Fegato

Aumentata produzione Insulino-resistenza (ridotta captazione di glucosio)

41

Adattato da Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

epatica di glucosio captazione di glucosio)

Fisiologia del pancreas: gli ormoni insulari sono critici per una normale tolleranza al glucosio

β Cellule Cellule

critici per una normale tolleranza al glucosio

β-Cellule α-Cellule

Insulina Glucagone–+ +

GlicemiaUtilizzo Produzione Utilizzo

periferico del

glucosio

epatica di glucosio

glucosio

Adattato da Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.

Nel diabete mellito di tipo 2 (DMT2) la disfunzione delle isole pancreatiche causa iperglicemiadelle isole pancreatiche causa iperglicemia

massaβ-Cellule

Ipertrofia/iperplasia α-Cellule

InsufficienteInsulina

Inappropriato Glucagoneg

–+ +

↑ Glucosio↓ Uptake

del

↑ produzione epatical idel

glucosio glucosio

Adattato da Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab.1978;46:504–510; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989;6:191–198.

Nel DMT2, l’insulina insufficiente e l’elevata secrezione di glucagone determinano iperglicemiasecrezione di glucagone determinano iperglicemia

Pasto a base di carboidrati

300

400

NGTT2DM

Glucosio100

200300

mg/

dL

0

100

150

/mL

NGT

1500

Insulina50mU

/ NGTDMT2

Glucagone

100

125

pg/m

L

NGT

75

100p

-60 0 60 120 180 240

NGTT2DM

Adattato da Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

Tempo (min)

La funzione beta-cellulare risulta alterata nel diabete di tipo 2

• Si riscontra la presenza di una serie di anomalie funzionali quali:

– Alterazioni della pulsatilità del rilascio di insulina

– Aumentati livelli di proinsulina

– Perdita della prima fase di secrezione insulinicaPerdita della prima fase di secrezione insulinica

– Anomalie della seconda fase di secrezione insulinica

– Perdita progressiva della massa funzionale beta-cellulare

45

Adattato da Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.

β-cell mass is reduced in ti t ith T2DMpatients with T2DM

area

(%)

β-c

ell

Controls T2D

Butler et al. Diabetes 2003; Meier et al. Diabetologia 2005; Meier. Diabetologia 2008

Nel DMT2, la massa di β-cellule è ridotta significativamente

DMT2Controllo

significativamente

35% α-cellule 52% α cellule35% α-cellule65% β-cellule

52% α-cellule48% β-cellule

P <0.01

Adattato da Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

β-cell apoptosis is increased in T2DMβ-cell apoptosis is increased in T2DM

LEANOBESE1.00

rea)

]

*0.75

sis β -

cell

ar *

0.05

Apopto

ssl

et)/

(% β

*

0.02

([ce

lls/i

s

T2DT2DND ND0.00

Butler et al. Diabetes 2003; Meier et al. Diabetologia 2005

Le β-cellule diminuiscono con la progressione del DMT2

7 000 R2 0 40797,000

6,000*

R2= 0.4079

5,000

4,000

*

PW

3,000

2 000

*

***

***

IEq/

g di

2,000

1,000*

***

*

*

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Durata della malattia diabetica (anni)

IEq= Isole Equivalenti; PW= Peso pancreaticoAdattato da Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

Loss of early insulin secretory response in T2DMHealthy controls Type 2 Diabetes

M.A. Pfeifer et al. Am J Med 70: 579-588, 1981

UKPDS 16

Il declino della funzione beta-cellulare è associato al peggioramento dell’iperglicemia

are

(%) 100

75

10

9

eta-

cellu

la 75

50 A1c

(%)

8

nzio

ne b

e

Dieta/Terapia convenzionale (n=110)Metformina (n 159)

25

HbA

Dieta/Terapia convenzionale (n=297)Metformina (n 251)

7

6

Fun

A i0 1 2 3 4 5 6

Metformina (n=159)Sulfonilurea (n=511)

00 1 2 3 4 5 6

A i

Metformina (n=251)Insulina o sulfonilurea (n=695)

5

Anni Anni

Funzione beta-cellulare valutata con indice HOMA

HbA1c in pazienti obesi

52

UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; HbA1c=Emoglobina glicosilataAdattato da UKPDS Group Diabetes 1995;44:1249–1258.

Studio su una popolazione di Indiani Pima obesiLa disfunzione beta-Cellulare occupa un ruolo

Sensibilità all’Insulina Funzione Beta-cellulare0 05

centrale nello sviluppo del diabete di tipo 2

2.0

2.5

S/m

in)

200

250p<0.05

p<0.05

R (µ

U/m

l)

1.5

g/kg

EM

B

1 0

150

100

p<0.01Effetto

complessivo nel tempo

Effetto complessivo

nel tempo

AIR

M-lo

w (m

g 1.0

0.5

100

50

p<0.001 p<0.0001

00

M

NGT* DiabeteT2 IGT NGT Diabete T2IGT

*Insulino resistenza già presente

M-low=eliminazione di glucosio indotta da insulina; EMBS= Estimated Metabolic Body Size (Attività metabolica stimata dell’organismo); AIR=Acute Insulin Response (Risposta secretoria insulinica acuta); NGT=normal glucose tolerance (Normale tolleranza al glucosio); IGT=impaired glucose tolerance (Alterata tolleranza al glucosio) N=17 Indiani Pima in cui la tolleranza al glucosio è progredita da NGT a IGT e a Diabete di Tipo 2 nell’arco di 5.1±1.5 anni; AIR rilevata in 11

*Insulino-resistenza già presente

53

N 17 Indiani Pima in cui la tolleranza al glucosio è progredita da NGT a IGT e a Diabete di Tipo 2 nell arco di 5.1±1.5 anni; AIR rilevata in 11 soggetti M-low è risultata inizialmente molto bassa in coloro che progredivano verso la malattia, eccedendo raramente la produzione di glucosio endogeno al basale. Ulteriori riduzioni di M-low sono risultate pertanto necessariamente limitate in questo gruppo.Adattato da Weyer C et al J Clin Invest 1999;104:787–794.

Studio Belfast DietNel diabete di tipo 2 la funzione beta-cellulare si riduce progressivamente

nel tempo mentre l’insulino-resistenza resta stabile

8060 Funzione beta cellulareSensibilità all’insulina

tabilit

à

60

8060 Funzione beta-cellulareSensibilità all insulina

MA

% b

et

% s

ensi

b

40

40

HO

M

HO

MA

2020

A i d ll di iA i d ll di i

00 2 4 6

00 2 4 6

Anni dalla diagnosi

Dati derivanti dai primi 6 anni del follow-up a 10 anni dello studio Belfast Diet: dati relativi a 67 pazienti con diabete di tipo 2 neo-diagnosticati (N=432) nei quali si è resa necessaria una terapia ipoglicemizzante orale o insulinica in seguito al fallimento del regime

Anni dalla diagnosi

54

g ( ) g g gdietetico nell’arco di tempo compreso tra gli anni 5 e 7 dello studioHOMA=Homeostasis Model Assessment; dati espressi in percentuali rispetto ai valori riscontrati in una popolazione di riferimento di soggetti non diabetici magriAdattato da Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.

Nel diabete di tipo 2 l’ ”effetto incretinico” dopo carico orale di glucosio è ridottoorale di glucosio è ridotto

Glucosio orale (50 g/400 ml) Glucosio EV io

Soggetti sani (n=8) Diabetici di tipo 2 (n=14)

io ( g )

10

15

20

ci d

i glu

cosi

ol/L

)

10

15

20

ci d

i glu

cosi

ol/L

)

0

10

velli

em

atic

(mm

o

5

0

10

5

velli

em

atic

(mm

o

Effetto incretinico normale

0–10

Liv

60 120 180

80

U/L

)

0

80

U/L

)

–5 –10 60 120 180–5

Liv

Effetto incretinicoridotto

40

60

ulin

a IR

(mU

40

60

ulin

a IR

(mU

* * * * * * *

T ( i ti)

0

Iinsu 20

T ( i ti)

0

Insu 20

–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5

** * * * *

55

*p≤0.05 vs. corrispettivo valore dopo carico orale IR=(Insulina) ImmunoReattivaAdattato da Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

Tempo (minuti) Tempo (minuti)

Asse delle incretine: Infusione Orale vs. infusione Endovenosa di Glucosio

I livelli di GLP 1 sono ridotti nel diabete di tipo 2

Studio con Test di Tolleranza al Pasto

I livelli di GLP-1 sono ridotti nel diabete di tipo 2

NGT ( 33)20

* * **

NGT (n=33)Diabetici di tipo 2 (n=54)

15

20

*

**

10

15

(pm

ol/L

)

5

10

GLP

-1 (

0

5

*p<0 05 diabetici di tipo 2 vs NGT

0 60 120 180 240

Tempo (minuti)

56

p<0.05, diabetici di tipo 2 vs. NGT NGT=Normal Glucose Tolerance (Normale Tolleranza al Glucosio) Il pasto è stato assunto al tempo 0 ed è stato terminato in 10–15 minutiAdattato da Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

L’infusione di GLP-1 normalizza la glicemia nei pazienti con DMT2

16

pazienti con DMT2

(n=13)

12

14

8

10

(mm

ol/L

)

6

8

Glu

cosi

o (

sol. Salina (DMT2)

2

4

SpuntinoPranzoColazione

GLP-1 (T2DM)*no diabete

000:00 04:00 08:00 12:00 16:00

Orario del giorno (ora:minuti)

*GLP-1(7-36 amide), infuso per 19 ore.Adattato da Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.

g ( )

Studio con Clamp Iperglicemico

L’azione del GIP risulta ridotta nel diabete di tipo 2

20 18 Infusione di GIP (lenta)a

Infusione di GIP (rapida)b

10

15

p=0.047d

5

10

43

7.7

p=0.14c

NGT ( 9) Di b t di Ti 2 ( 9)0

3

aLenta=0.8 pmol kg–1 min–1

bRapida=2.4 pmol kg–1 min–1

NGT (n=9) Diabete di Tipo 2 (n=9)

58

gcvs. gruppo NGT a infusione rapidadvs. gruppo NGT a infusione rapidaNGT= Normal Glucose Tolerance (Normale Tolleranza al Glucosio) Adattato da Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307.

Riepilogo degli studi: GLP-1 e GIP nel diabete di tipo 2p g g p

Pazienti con diabete di tipo 2

Livelli di incretine Azioni delle incretine

GLP-1 (p<0.05 vs. NGT) Intatte

GIP Intatte* (p=0.047 vs. NGT)

59

*Se corretto in base a sesso e BMINGT= Normal Glucose Tolerance (Normale Tolleranza al Glucosio) Adattato da Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307.

Gli effetti del GLP-1 su insulina e glucagone sono glucosio-dipendenti nel diabete di tipo 2g p p

sio

l/L) 15.0

12.510 0

PlaceboInfusione di GLP-1

*

In presenza di iperglicemia

Glu

cos

(mm

ol 10.07.55.0

* * * * * * *Infusion p p g

il GLP-1 stimola il rilascio di Insulina e sopprime il glucagone250

200150su

lina

mol

/L)

ne )

10050

20

Ins

(pm

** * * * * **

Quando i livelli di glicemia ritornano verso la norma, i livelli di i li i id l

Glu

cago

n(p

mol

/L) 20

15105

** * *

insulina si riducono e la soppressione di glucagone si interrompe

N=10 pazienti con diabete di tipo 2 I pazienti sono stati esaminati in due occasioni Nell’intervallo tra l’infusione di GLP 1

G

Tempo (minuti)

0 60 120 180 240

60

N=10 pazienti con diabete di tipo 2. I pazienti sono stati esaminati in due occasioni. Nell’intervallo tra l’infusione di GLP-1 e quella di placebo, è stata consentita per 1 giorno sia l’assunzione di un pasto regolare che delle terapie in atto *p<0.05 GLP-1 vs. placeboAdattato da Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

Trascrizione del gene dell’insulina promossa dal GLP-1 In Vitro

GLP-1 attivo

Analisi di blot hybridization

1.0ch

e

Zona om

0.5nsito

met

ric

mbreggiata G

LP-1 dis0.5

Traccia di bande di mRNA U

nità

den = tre pepti

tinti

0

Controllo 1 37 7 37 1 361 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

dell’insulina

idi

Prove ripetute tre volte

61

Controllo 1–37 7–37 1–36

Adattato da Drucker DJ et al Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–3438.

Il GLP-1 aumenta la proliferazione e inibisce l’apoptosi delle beta-cellule nei ratti diabetici Zuckerbeta-cellule nei ratti diabetici Zucker

P lif i b t ll l Apoptosi beta-cellulare

302.5

Proliferazione beta-cellulare

25

20

2.0

1 5Aumento di

1.4-volte Riduzione

10

151.0

1.5 1.4 volte(p<0.05)

Riduzione di 3.6-volte(p<0.001)

0

5

0

0.5

Controllo GLP-1trattati

Controllo GLP-1 trattati

62

Studio condotto in ratti diabetici Zucker che hanno ricevuto un’infusione di GLP-1 o soluz. salina per 2 giorni e, a seguire, un test di tolleranza al glucosio. Sono state raccolte sezioni di pancreas per misurare la massa insulare, la proliferazione β-cellulare, e l’apoptosi.Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

Il GLP-1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane In Vitrodelle isole pancreatiche umane In Vitro

Cellule trattate con GLP-1Controllo

Isole pancreaticheGiorno 1

Isole pancreatiche trattate con GLP-1 in coltura hanno

Giorno 3conservato intatta la loro morfologia per un periodo di tempo più lungo

Giorno 5

63Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

LE NUOVE TERAPIE DEL DIABETE.ppt [modalità compatibilità] · Carico orale di glucosio Infusione...

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