Il lattante ipotonico

• Dott.Giovanni Ciana

• Centro Coordinamento Regionale Malattie Rare-UDINE

• Udine, 16 settembre 2015

Lattante ipotonico

• Il lattante ipotonico rappresenta una sfida diagnostica per il pediatra generalista.

• I bambini possono presentarsi con ipotonia che è dovuta a cause centrali o del sistema nervoso periferico, miopatie, cause genetiche, endocrinopatie, malattie metaboliche e malattie acute e croniche

• Tab.1: Diagnosi differenziale dei disordini neuromuscolari che si presentano nel neonato

Il lattante ipotonico

• Un approccio sistematico di un bambino con ipotonia, ponendo attenzione alla storia clinica e all’esame obiettivo, è fondamentale nel localizzare il problema a una specifica regione del sistema nervoso centrale

• E’ importante distinguere la DEBOLEZZA(weakness) dallaIPOTONIA (hypotonia)

• Ipotonia è descritta come una ridotta resistenza ai movimenti passivi delle articolazioni

• La debolezza è la riduzione del massimo potere (di forza) che può essere generato

Lattante ipotonico• Una definizione più utile, forse più facile è un

deterioramento della abilità di sostenere il controllo posturale e i movimenti anti gravitari

• Perciò i lattanti ipotonici esibiscono scarso controllo dei movimenti, tappe motorie ritardate e pattern ipotonici dei movimenti motori

• I patterns motori anormali a loro volta includono alterazioni del controllo posturale, aumentato raggio di movimento delle articolazioni e stabilità anormale

• I bambini DEBOLI hanno sempre ipotonia, ma la IPOTONIA può esistere senza la debolezza

Lattante ipotonico

• Poiché la disfunzione a qualsiasi livello del SNC può causare ipotonia, la diagnosi differenziale è piuttosto estesa

• PUNTO IMPORTANTE : Le cause centrali, sia acute che croniche , sono più comuni della cause periferiche

• Parecchi studi hanno accertato che le cause centrali sono responsabili dal 60 all’80% dei casi di ipotonia mentre le cause da disfunzioni periferiche sono responsabili dal 15 al 30%

Lattante ipotonicoCause centrali:

• Encefalopatia ipossica-ischemica, altre encefalopatie, insulti cerebrali, emorragia intracranica disordini cromosomici, sindromi congenite, errori congeniti del metabolismo e malattie neuro metaboliche

Cause periferiche :• Anormalità della unità motoria, specificatamente

delle cellule delle corna anteriori (es. atrofia muscolare spinale), nervi periferici (es. miastenia), giunzione neuromuscolare (es .botulismo) e muscolo (es. miopatie)

Lattante ipotonico

• La causa di ipotonia centralepiù comune è la paralisi cerebrale o encefalopatia ischemica del lattante. Tuttavia, e ben lo sappiamo, questa disfunzione può progredire nella tarda infanzia verso l’ipertonia .

• Le cause neuromuscolaripiù frequenti , sebbene ancora rare, sono le miopatie congenite, distrofie miotoniche e la atrofia muscolare spinale. Alcuni disordini causano sia le manifestazioni centrali che periferiche, come il difetto di maltasi acida o M. di Pompe.

Diagnosi differenziale

• Cause centrali: • I bambini del primo anno che hanno ipotonia e non

agganciano/inseguono lo stimolo visivo, non imitano le gestualità del volto o appaiono letargici è più probabile che abbiano disordini centrali.

• Le cause centrali di ipotonia spesso sono associate infatti con un depresso livello di coscienza, debolezza prevalentemente assiale, normale forza con ipotonia, e riflessi ipereccitabili o normali.

• Altri elementi di ipotonia centrale sono caratteri dismorfici, mani chiuse a pugno, scissoring alla sospensione verticale e malformazioni di altri organi

Diagnosi differenziale

Cause centrali: • I bambini del primo anno che hanno subito un insulto

centrale (encefalopatia ipossico-ischemica, teratogeni e disordini metabolici), generalmente poi sviluppano iper reflessia e ipertonia, mentre la maggior parte delle sindromi non si comportano così

• I bambini invece che hanno disordini di sviluppo di origine centrale non sviluppano questo pattern di iper reflessia e ipertonia, rimanendo ipotonici

Diagnosi differenzialeCause periferiche :

• Se un bambino ipotonico è ben vigile, risponde adeguatamente all’ambiente, ha un normale pattern sonno-veglia ma una profonda ipotonia e debolezza distale è invece molto probabile che abbia una causa periferica (es Werdnig Hoffman ).

• Le cause periferiche sono associate a profonda debolezza generalizzata che si somma alla ipotonia, a ROT assenti e difficoltà di alimentazione

• Nel Werdnig Hoffman classico si associano fascicolazioni della lingua come pure tremori intenzionali

Aspetti clinici • Primo passo: storia clinica familiare, prenatale, perinatale ,

neonatale e post-natale • Storia prenatale: movimenti fetali in utero, presentazione

fetale e quantità di liquido amniotico presente. • Storia ostetrica: l’esposizione materna a tossine o infezioni

suggerisce una causa centrale. • Un basso punteggio di Apgar può significare una ipotonia già

dalla nascita anche se un neonato ipotonico dovrebbe essere considerato settico finché non si prova il contrario.

• Storia neonatale: un neonato che è stato bene per 12-24 ore e poi sviluppa ipotonia può avere un errore congenito del metabolismo.

• Un trauma del midollo cervicale è una complicazione di un parto podalico o un presentazione cervicale e può presentarsi con ipotonia, con altri segni neurologici che appaiono da giorni a settimane più tardi .

Aspetti clinici

• Dopo il periodo neonatale , il decorso della ipotonia può rivelarne la causa:

• L’ipotonia congenita centrale non peggiora con il tempo, ma può divenire più prontamente riconoscibile ,mentre i lattanti che hanno sofferto un insulto centrale usualmente sviluppano tono muscolare aumentato e ROT aumentati

Lattante ipotonico

• L’esame fisico dovrebbe comprendere la valutazione di caratteristiche cliniche pertinenti (es. la presenza di deformità fisse), una valutazione neurologica completa e una valutazione di eventuali caratteristiche dismorfiche .

• La diagnosi di distrofia miotonica si rivela da una storia di distonia uterina e parto difficoltoso, come pure (più facile) dalla esame della stretta della mano materna, che dimostra un inabilità a rilasciare la mano.

Lattante ipotonico

• La valutazione clinica include una dettagliata visita Neurologica esaminando tono, forza e riflessi

Lattante ipotonico• L’aspetto del lattante

ipotonico, indipendentemente dalla causa della ipotonia è alquanto uniforme:

• In posizione supina i 4 arti sono completamente rilasciati con arti inferiori abdotti e appoggiati, cosiddetta postura “a rana”

• Un lattante con ipotonia tende ad avere una postura ad U tenendolo in posizione ventrale (Fig.1) (aspetto a bambola di pezza)

Lattante ipotonico

• Un bambino che ha ipotonia scivola attraverso le spalle quando l’esaminatore lo afferra sotto le braccia in sospensione verticale (Fig.2)

Lattante ipotonico

• Caduta della testa o iperestensione è evidente quando il bambino è tirato per le braccia da posizione supina a una seduta (fig.3)

Lattante ipotonico

• Altri reperti possono includere una scarsa estensione del tronco sempre quando viene tirato su, astasia (inabilità a stare in piedi dovuta a in coordinamento muscolare) quando lo metto in piedi supportandolo, una diminuita resistenza alla flessione o estensione delle estremità (prossime 2 figure)

Lattante ipotonico

Lattante ipotonico

• Anormalità nella stabilità possono manifestarsi nel bambino più grande ad es. una seduta a W (Fig.6), una base allargata in posizione in piedi, un genu recurvatum e una iperpronazione dei piedi

Lattante ipotonico

• Inoltre il bambino che ha ipotonia può esibire disfunzioni oro motorie, scarso coordinamento respiratorio e reflusso gastro esofageo.

• I riflessi profondi spesso sono iperattivi in condizioni centrali, e il clono e riflessi arcaici persistono

• Nei disturbi periferici invece i riflessi sono normali, diminuiti o assenti. L’ipotonia può manifestarsi anche nel volto (Fig 7,8)

Lattante ipotonico

• Inoltre il bambino che ha ipotonia può esibire disfunzioni oro motorie, scarso coordinamento respiratorio e reflusso gastroesofageo)

• I riflessi profondi spesso sono iperattivi in condizioni centrali, e il clono e riflessi persistono. Nei disturbi periferici invece i riflessi sono normali, diminuiti o assenti.

• L’ipotonia può manifestarsi anche nel volto (Fig 7,8)

Lattante ipotonico

• La debolezza può manifestarsi anche come diminuita forza e frequenza dei movimenti spontanei.

• Una completa valutazione per la debolezza comprende: valutazione del pianto, del succhiare, dell’espressione facciale, dei movimenti anti gravitari, della resistenza nel testare la forza e dei sforzi respiratori.

• I lattanti che, quando stimolati, possono generare una piena risposta motoria sono più spesso ipotonici che deboli.

• La distribuzione e il decorso della debolezza è cruciale, per esempio osservare se la faccia è risparmiata versus il tronco e le estremità

Lattante ipotonico

• Il clinico dovrebbe notare se l’ipotonia è fluttuante, statica o progressiva.

• Questa differenziazione discrimina ad esempio tra una encefalopatia statica (come si vede nella disabilità intellettiva) e una condizione neurologica evolutiva (es. atrofia muscolare spinale)

• Anche la presenza o assenza di caratteristiche dismorfiche dovrebbe essere valutata all’esame fisico

Disordini specifici

• Le più comuni cause di ipotonia sono presentate nella prossima tabella

• Molti disordini ereditari sono associati con ipotonia, le sindromi più comuni dovrebbero essere sempre considerate alla valutazione iniziale

Lattante ipotonico

• La trisomia 21 (sindrome di Down) è l’anormalità cromosomica più comune che causa ipotonia autonomia. E’ caratterizzata da ipotonia, disabilità intellettuale e difetti cardiaci congeniti (50% dei casi)

• La sindrome da x fragile è un’altra condizione genetica caratterizzata da ipotonia, ritardo mentale da lieve a profondo, caratteristiche autistiche, orecchie grandi, un ponte nasale ampio e incremento dei testicoli alla pubertà. Sebbene l’ipotonia generalmente è una caratteristica del primo anno di vita, è solitamente lieve e molti bambini vengono diagnosticati in epoca più tardiva

Disordini specifici

• La sindrome di Prader –Willi è caratterizzata da ipotonia, ipogonadismo, disabilità intelettuale e bassa statura e obesità. I pazienti si presentano alla nascita con profonda ipotonia e problemi si di alimentazione (necessità del SNG fino ai 9-11 mesi di vita . Es. fisico: Occhi a mandorla, strabismo e ristrettezza del diametro frontale

• Opinione personale: FORSE la prima diagnosi da differenziare in periodo neonatale.

• NB: Il test di screening è il test di metilazione che risulta patologico in tutti e 3 i difetti molecolari (75% dei casi, delezione del braccio lungo del cromosoma 15, 20% con disomia uni parentale materna, rimanenti 5 dei casi da mutazione del centro di imprinting o translocazione cromosomica)

Lattante ipotonico

• La sindrome di Kabuki è una sindrome da anomalie congenite multiple associata con ipotonia e problemi di alimentazione e disabilità mentale Oltre ai vari dimorfismi ricordate questo: eversione del terzo laterale delle palpebre inferiori

Disordini specificiRitardo mentale X linked (XLMR)

• Ipotonia e ritardo di sviluppo sono manifestazioni frequenti in questa sindrome.

• L’ipotonia, presente precocemente,può evolvere progressivamente verso una spasticità

• Trenta sindromi esistono nelle quali la ipotonia infantile è associata con questo difetto (XLMR) e recenti studi hanno identificato 5 geni e associati a questa sindrome di disabilità intellettiva

• Una di queste è la sindrome ATRX (alfa talassemia e disabilità intellettuale )

• La sindrome alfa talassemia con ritardo mentale legata all'X è caratterizzata da grave ritardo dello sviluppo, dismorfismi facciali, anomalie dei genitali e alfa talassemia nei maschi.

• Di solito, le femmine eterozigoti sono normali, sia sul piano fisico che su quello intellettivo

• Il gene causativo è il gene XNP

Distrofia miotonica

• Già accennata, la forma congenita (malattia di Steinert) può colpire sia le madri che i neonati

• Polidramonios, parto difficoltoso con conseguente asfissia inadeguata funzione dei muscoli intercostali e diaframma con respirazione compromessa e necessità di ventilazione meccanica

• Facies particolare:labbro superiore a tenda, guance magre e muscoli temporali atrofici debolezza muscolare prossimale

• Elettromiografia diagnostica, anche se non sempre

Lattante ipotonico

• Atrofie muscolari spinali: eterogeneo gruppo di disordini che deriva degenerazione delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei motori del tronco cerebrale

• I sintomi possono presentarsi dalla nascita alla vita adulta

• La più tipica è quella che si manifesta tra i 0 e 6 mesi è la M. di Werdnig Hoffmann con ipotonia e debolezza generalizzate

• Neonato ipotonico,classica postura a rana, ma vigile negli occhi e nello sguardo (hiperalert). Varie gravità, evoluzione verso insufficienza respiratoria e morte

Lattante ipotonico

• Sindrome miasteniche: • Raramente causate da difetti genetici, si sviluppano nel 10%

delle madri miasteniche. Ipotonia, ptosi, apnea e necessità di ventilazione meccanica. Possono essere svezzati dal ventilatore, ma possono insorgere episodi ricorrenti di debolezza e apnea

• Positività del test all’edrofonio (0.15 mg/Kg) l’edrofonio cloruro agisce innalzando in modo temporaneo i livelli di acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e posso vedere un netto miglioramento della ptosi e della presi oculomotoria

• La forma transitoria (dovuta al passaggio transplacentare degli Anticorpi anti acetilcolina) causa un quadro clinico simile a quello descritto (apnea, ptosi, paralisi oculomotorie, insufficienza respiratoria con necessità di ventilazione meccanica).

• Il quadro clinico migliora drammaticamente nel giro di 2 settimane

Lattante ipotonico

• A complicare un po’ il quadro è il dato che molte di queste sindromi (es. distrofia miotonica, sindome mistenica, atrofia muscolare spinale) possono presentarsi alla nascita anche con segni di artrogriposi !

Laboratorio

• In primis escludere una SEPSI

• se è presente epatosplenomegalia pensare al TORCH .

LaboratorioSe si considera l’ipotonia come centrale:

• Effettuare valutazioni per cause genetiche e metaboliche• Un cariotipo, studio CGH array, studi di metilazione (Prader

willi e Angelman), difetti di imprinting, indagini molecolari specifiche se si sospetta già una determinata sindrome.

• Se la valutazione clinica suggerisse un interessamento complesso multi sistemico, è indicato uno screening per errori congeniti del metabolismo

• Se si considera l’ipotonia come periferica:per prima cosa misurare le CPK: questo valore è elevato nelle distrofie muscolari, ma normale in molte miopatie e nella atrofia muscolare spinale. Test specifici del DNA possono essere eseguiti per la distrofia miotonica e la atrofia muscolare spinale

Laboratorio• Altri esami di screening utili sono gli studi

elettrofisiologi (EMG), che mostrano anormalità nel coinvolgimento dei nervi periferici , nelle le miopatie e nei disordini della giunzione neuromuscolare .

• Con la eccezione di alcune rare miopatie, una EMG normale suggerisce che l’ipotonia è centrale

• ATTENZIONE: EMG non ben dirimente nel primo mese di vita, farla possibilmente dopo

• La biopsia muscolare con colorazione immunoistochimica e microscopio elettronico è capace di differenziare tra miopatie e distrofie muscolari, sebbene più invasiva

• Se la biopsia è patologica, allora utili susseguenti studi molecolari

Radiologia• La RM cerebrale può delineare malformazioni

strutturali, difetti della migrazione neuronale• segnali anormali nei gangli della base (malattie

mitocondriali) • difetti del tronco cerebrale (es. S.di Joubert: è

caratterizzata da una malformazione congenita del tronco cerebrale e un'agenesia o ipoplasia del verme cerebellare che esita in difetti della respirazione, nistagmo, ipotonia, atassia e ritardo nelle tappe dello sviluppo motorio) .

• Anormalità del corpo calloso es. S. di Smith Leiml Opitz

• Anormalità della sostanza bianca nella s di Lowe (difetto dei perossisomi, sindrome oculo-cerebro-renale di Lowe, OCRL) .

Altre considerazioni diagnostiche:

• Il reperto di un cuore ingrossato in un bambino ipotonico, debole che ha un ritardo delle tappe psicomotorio deve far pensare in primis alla glicogenosi tipo II (M. di Pompe).

• Deficit di alfa glucosidasi acida che causa accumulo di glicogeno, nei muscoli scheletrici, muscolo cardiaco e muscolatura liscia con ipotonia, disturbi della alimentazione, cardiomiopatia, insufficienza espiratoria e alla fine morte

• Spesso l’insorgenza dei sintomi avviene verso il 2° mese di vita.

• ATTENZIONE: perché importante? Perché c’è la terapia enzimatica sostitutiva, in grado di invertire la progressione

• Diagnosi: biopsia muscolare, poi dosaggio sui fibroblasti della alfa glucosidasi acida

Altre considerazioni diagnostiche:

• Ipotonia ad insorgenza acuta,generalmente tra la seconda e 26° settimana di vita: pensare al Clostridium Botulinum

• Spesso neonati che vivono vicino a campi agricoli in un ambiente polveroso, hanno magari assunto miele non controllato come dolcificante del latte

• Prodromi: costipazione, letargia e difficoltà della alimentazione, quindi paralisi dei nervi bulbari :ptosi, riflessi pupillari scarsi, oftalmplegia, difficoltà a deglutire

• DD: sepsi, miastenia gravis e polineuropartie come la sindrome di Guillan Barrè. Quest’ultima sindrome, l’atrofia muscolare spinale e le malattie metaboliche possono mimare il botulismo

• Atrofia muscolare spinale: storia spesso più lunga e non ad insorgenza acuta di ipotonia, normale tono sfinterico anale

• Trattamento: Immunoglobuline specifiche

Ipotonia benigna del lattante

• La più comune condizione clinica, sebbene risulti una diagnosi di esclusione, è la ipotonia benigna congenita.

• Alta incidenza familiare di questa condizione.

• Ritardo nelle acquisizioni delle tappe motorie con caratteristiche che includono flaccidità simmetrica dei muscoli e articolazioni ipermobili .

• ROT normali, test di laboratorio di routine nella norma. I pazienti devono essere consigliati della possibilità di dislocazioni articolari nel futuro.

Ipotonia benigna del lattante

• Nonostante la risoluzione dell’ipotonia, c’è una aumentata incidenza di disabilità intellettuale e difficoltà di apprendimento più tardi nella vita

• DD: con tutte le altre malattie, in particolare la distrofia muscolare congenita, che ha un alto rischio di ipertermia maligna da anestesia.

• La causa della ipotonia è centrale.

Terapia del floppy infant:• Mantenere un Nutrizione, spesso con SNG o PEG, è molto

importante • Riabilitazione

Lattante ipotonico

• In sintesi, la causa della ipotonia nella maggior parte dei pazienti affetti è CENTRALE

• Il work up diagnostico che ha più valore inizia con una dettagliata storia medica ed esaminazione, che includono una visita Neurologica e una ricerca per caratteri dismorfici

Lattante ipotonico

• L’uso selettivo delle neuroimmagini , studi genetici e investigazioni biochimiche può contribuire alla diagnosi in un addizionale gruppo di pazienti

• Studi invasivi come l’EMG e la biopsia muscolare contribuiscono soltanto a una piccola frazione delle diagnosi

• Un Algoritmo suggestivo è presentato nella tabella successiva

Algoritmo diagnostico