Las taranto 18 aprile 2015

Le molte facce e i tanti interrogativi del LESwww.numoraffaele.it Raffaele NUMO

reumatologo

http://www.numoraffaele.it/

Lupus eritematoso sistemico1. Malattia infiammatoria multisistemica con forte impronta

genetica nel suo determinismo.

2. In quanto affezione sistemica può interessare qualsiasi organo ed apparato sia dall’inizio.

I molti bersagli della malattia lupica

Adattato da: Lupus Foundation of America [LFA]

Sistema nervosoConfusione, convulsioni,

sidrome depressive, mono o polinevriti, astenia ,

Cuore e polmonePlero-pericarditi, disturbi del ritmo, endocardite di vario

genere, dispnea

Renenefrite, sindrome

nefrosica

Occhio,naso,boccasecchezza mucosale,

retinopatia

App.gastro-intestinale

Cperdita di peso,dolori addominali

Sangue e sistema circolatorio

Piastrinopenia, leucopenia , fenomeno di

Raynaud

Muscoli e articolazioni

Artriti, artralgie , astenia , mialgie diffuse

CuteRash cutaneo di

ogeritema da fotosensibilizzazione

vasculiti cutaneewww.numoraffaele.it





2. Caratterizzata da con sintomi talora caratteristici , talaltra fortemenete fuorivianti.

L’eritema a farfalla: la lesionein genere non rispettal’esigenza dei medici…di avere

manifestazioni chiare ed inequivocabilii!!

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L’esordio di queste patologie può essere estremamente vario e atipico

Giovane atleta di anni 21 con necrosi asettica della testa femorale destra da microinfarto della a. cefalica del femoreDD. Connettivite mista ACA e LAC positiva

Necrosi asettica della testa femorale



2. Caratterizzata da con sintomi talora caratteristici , talaltra fortemenete fuorivianti.


4. Caratterizzata dalla presenza in circolo da una enorme numero di anticorpi specifici e caratteristici per la malattia e da una spessa cortina fumogena di anticorpi non lesivi ma espressione della “follia policlonale “ della malattia

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L’esordio diagnostico è in agguato!!

anemia di n d d

Epatite autoimmune

Tromboflebite

Stato settico di ndd

Aborto da insuff-Placentare

Crioglobulinemia mista

Sindrome depressiva

Pericardite virale

Tiroidite di HashimotoEclampsia Malattia reumaticaLinfoadenite virale

Sindrome da fatica cronica

Ogson HE-et JAMA- 76; 2322-1998

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Manifestazioni cliniche Prevalenza %

artrite 84

Rash malare 58

Febbre 52

Fotosensibilità 45

Nefropatia 39

Sierositi 36

Fenomeno di Raynaud 34

Interessamento neurologico e chorea 27

Ulcere orali 24

Trombocitopenia 22

Sicca sundrome 16

Livaedo reticularis 14

Trombosi 14

Linfoadenopatia 12

Lesioni discoidi 10

Miositi 9

Anemia emolitica 8

Interessamento polmonare 7

Lesioni cutanee subacute 6

Manifestazione cliniche in una serie di 1000 pazienti europei con LES Ann Rheum Dis 2004

Esiste un Background del LES??

Fattori geneticiSono stati legati al LES antigeni del sistema di istocompatibilità

maggiore quali HLA-A1, B8, and DR3 :scarsa attendibilità.

Deficienza genetica di fattori del complemento quali ilC1q, C2, or C4

Fattori ambientali

Esposizione occupazionale: silice , pesticidi, mercurio

Farmaci ( idralazina, etc.

Radiazioni nella fascia dell’UV

Fattori infettivi:

il virus di Epstein-Barr (EBV) è stato identificato come possibilefattore “trigger” del LES

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LES

Background genetico*HLA-DR*Loci extra HLA

Fattori epigenetici•Estroeni/androgeni•Farmaci•altri

Fattori ambientali esterni •UV•Infezioni•Metalli pesanti•Estrogeni •altri

Soggetti predisposti

Immunità innata Immunità adattativa

B autoreattiveT autoreattive

CitokineproinfiammatorieRadicali O2NO proteinasiIFN-aaltri

Citokine•IL-2•IL-4•IL-17•BAFF•altri

citokine autoanticorpi

Danno cell.diretto

Auto-ag+complemento

Debris cellulare

Clearance difettosa del debris cellulare dovuta aPCR, C’, ipofagocitosi

ICCitotossicitàDanno cellinfiammazione

Aumento apoptosi e necr.cellulare

Il meccanismo LES

Una lunga storia

NecrosisecondariaSOGGETTO

SANO LESPCR

La clearance delle cellule apoptoticheda parte dei macrofagi è efficaceLe cellule non vanno incontro ad una necrosi secondaria e non sono lanciati segnali di pericoloNessun autoantigene stabile viene reso disponibile: nessuna infiammazione

La clearance delle cellule apoptotiche da parte dei macrofagi è indebolitaLe cellule necrotiche liberano segnali di pericoloAccessibilità degli autoantigeni e quindi infiammazione

tolleranza Perdita della tolleranza

Segnali di

pericolo

Herrmann M, Voll RE, et al. Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by monocyte derived macrophages from patients with SLE . Arthritis Rheum 1998; 41:1241–1250.

Il LES è ha malattia

su complesse basi

genetiche.

Cosa vuol dire??

Developments in the clinical understanding of lupusM K Crow Arthritis Research & Therapy 2009, 11:245

Developments in the clinical understanding of lupusM K Crow Arthritis Research & Therapy 2009, 11:245

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B cellauto-

reactivity

Arthritis Res Ther 2014

B cellauto-

reactivity

Arthritis Res Ther 2014

La B cell è centrale nel meccanismo.

E la T cellregolatoria ??

Regulatory T cells in systemic lupus erythematosus: past, present and futureDavid A Horwitz Arthritis Research & Therapy 2008, 10:227

Conseguenze di una funzione T regolatoria inefficace:Perdita della tolleranza verso antigeni-self

TLR7/9Debris

apoptotico

Questi sono tutti casi di LES www.numoraffaele.it


classico Jaccoud in

LES lungodatante,

ANA, antiSSa+

anti-CCP negativo

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Microinfarti periunguealiANA+++antiRNP + aPL,+ +C3 - - -

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Orticaria

Vasculitica

Anti-C1q

aPL

antiRo

ANA 320/640 misto

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Esordio con febbre , stato soporoso, proteinuria massiva, edemi declivi e poi sindrome nefrosica

ANA 5120 ,Antids-DNA 80U

Anti C1q, basso C3,

C4 ridotto

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LES con sindrome da anticorpi

antifosfolipidi(aPL)

ANA ++/ antiSSA+C4 molto basso

aPL +LAC+

tromboflebite

Tiroidite autoimmune 3 mesi prima

Pleuropericardite febbre , malar rash, monoartrite

Tip ulcer

Anti-Sm,antiDNA, aPL, C3 ridotto,C4 basso

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Giovane donna con anti-dsDNA

elevati, antiSm, LAC

Manifestazione di esordio

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antiRNP, +C3 ridotto-C4bassoANA 2560- mistoantiDNA negaPL pos, LAC neg

LES anziano+Porpora

trombocitopenica

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Paziente con epatopatia HCV correlata trattata con INF: dopo sei

mesi sviluppa una sindrome miasteniforme con intensa

artromialgia con positivà ANA punteggiato e positività antiSSA+aspetto fuffy delle art. delle mani

Interferon e patologia autoimmune : una connessione??

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….sono tutti casi di LES.

Il significato della necessità di avere biomarker

• Di fronte a tanto polimorfismo di estrinsecazione del LES , il clinico avverte la esigenza di far riferimento a dei biomarkerche gli consentano

di puntualizzare la diagnosi,

definire la esistenza di attività di malattia,

di prospettare una prognosi e

identificare la localizzazione e i segni di danno d’organo.

Biomarkers for systemic lupus erythematosus: a review and perspective. Chau-Ching Liua, S Manzi. Curr Opin Rheumatol 17:543—549. ª 2005

Biomarker• Un biomarker è un

reperto genetico, biologico, biochimico , che può esser correlato con una malattia o sue manifestazioni:

• deve esser identificabile, e verificabile dal laboratorio e valutabile dal clinico

• Suscettibilità di malattia

• Diagnosi di malattia

• Attività di malattia

• Lesione di organo

Biomarkers for systemic lupus erythematosus: a review and perspective. Chau-Ching Liua, S Manzi. Curr Opin Rheumatol 17:543—549. ª 2005

I. Biormakers di suscettibilità di malattia

…sono costituti da presenze genetiche che associano con fasi della attivazione sia del sistema immune innato che di quello adattativo





Important regulatory steps in the

development of SLE as highlighted by

the key candidate genes.

B. Rhodes, and T. J. Vyse Rheumatology 2008;47:1603-1611

I diversi geni alterati non agiscono singolarmente ma in cluster nel generare una disregolazionedella risposta presente nel LES nelle sue varie fasi

generatione

reiconoscimento

presentazione

Auto-antigen

Molti dati indicano che il LES deve avere un “ link genetico”.

Il LES compare nelle con carattere di familairità, ma non è mai statoidentificato un singolo gene responsabile

Al contrario , diversi geni sembrano influenzare le chance di un individuo di avere un lupus quando “triggered” da fattori ambientali.

Gli antigeni di istocompatibilità di classe I, II e III associaziono con il LES ma solo quelli di classe I e II contribuiscono indipendentemente ad aumentare ilrischio di sviluppare un LES. [38]

Altri geni che contegonono varianti di rischio LES sono IRF5, PTPN22, STAT4, ,CDKN1A, ITGAM, BLK, TNSF4 E BANK1

Taluni geni di specificità sono popolazione-specifici

Qualche considerazione sulla genetica del LES

In conclusione:Il LES ha sicuramente una base genetica, ma non abbiamo ancora un gene o un antigene di istocompatibilità sicuramente legato alla comparsa della malattia

…è quindi inutile ad accanirsi nel chiedere gli antigeni di istocompatibilità nella

speranza di avere un ausilio sia diagnostico che prognostico…

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http://en.wikipedia.org/wiki/Systemic_lupus_erythematosus


II. Biormaker di diagnosi di malattia





ANA(320) pattern omogeneo

anti-dsDNA (crithidia luciliae)

specifica la positività anti-Sm

positività antiSSA e

C4 molto basso

anti-C1q positivo

precoce positività ab-antinucleosoma

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III. Biormaker di attività di malattia

• Indici di flogosi PCR e ferritina

• Anti C1q

• Ab-antinucleosomi

• Marcatori cellulari (CD27High plasma cell

• Ab anti-dsDNA

• C3/C4• Livelli di citokine:IL-6,

IL-10,IL-12,IL-15,IL-16 Interferon,TNF

• Recettori solubili citokine

Lim MK, Lee CK, Ju YS, et al. Serum ferritin as a serologic marker of activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2009; 20:89-93

Serum Albumin as a Marker for Disease Activity in Patients with Systemic Lupus Erythematosus . J Iip, E Aghdassi, J Su,. J Rheumatol 2010;37:1667–72

• In patients with SLE, higher SLEDAI was associated with lower serum albumin levels.

• Therefore, serum albumin could be a surrogate marker of SLE disease activity overall.

• There is currently no clinical “gold standard” in the assessment of disease activity in SLE.

In pazienti lupici, uno SLEDAI (indice di attività di malattia) più elevato associava con valori più bassi di albumina plasmatica

Pertanto i valori di albuminemia possono

essere un marker sostitutivo complessivo di attività di malattia nel LES

Attualmente non abbiamo un “gold standard” nella valutazione della attività di malattia nel LES

IV. Biormaker di lesione di organo

• La comparsa di ab antiC1q in pazienti LES deve far prevedere comparsa di lesioni renali

• E la sua assenza consente di escludere interessamento renale, il loro aumento indica flare up renale

• Ab antiC1q nei depositi indica lesioni renali in nefrite attiva

• Gli anti-dsDNAmarcatore sierologico di nefrite lupica

ab anti.nucleosoma

ab-antiC1q marcatori di interessamento renale

anche con anti-DNA assenti

Il LES : trionfo di anticorpi ed

autoanticorpi

Antinuclear autoantibodies in systemic lupus erythematosus AH. Sawalhaa , John B. Harleyb, Arthr Res Therapy 2007, 9:215

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Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus.Airbuckle MR, McClain MT et al N Engl J Med .2009, 16:1526-33

• Nel LES sono tipicamente presenti diversiautoanticorpi molti anni prima della diagnosiclinica

• ….the appearance of autoantibodies in patients with SLE tends to follow a predictable course, with a progressive accumulation of specific autoantibodies before the onset of SLE, while patients are still asymptomatic.

….la comparsa di autoanticorpi tende a seguire un decorso prevedibile, con un progressivo accumulo di auto.ab specifici prima dell’esordio del LES , quando il paziente è ancora asintomatico

Infectious antibodies in systemic lupus erythematosus patientsY. Berkun, G. Zandman-Goddard, Y. Shoenfeld et alLupus 2009; 18; 1129-1135

• Infections can act as environmental triggers that induce or promote systemic lupus erythematosus (SLE) in genetically predisposed individuals.. Antibodies to specific infectious agents may shed light into the mechanisms of induction of SLE..

• Cytomegalovirus IgM and Epstein–Barr virus early antigen IgG (butnot other Epstein–Barr virus antigens) were significantly more prevalent in SLE patients than in controls. Conversely, positive titers of hepatitis B core and rubella IgG antibodies were less prevalent in the SLE patients than in controls.

• Other differences in titer positivity prevalence were not detected between patients and controls. The titers of the cytomegalovirus IgM, Toxoplasma IgG, Epstein–Barr virus early antigen, and viral capsid antigen IgG antibodies were significantly higher in SLE compared with controls.

• Our data suggest the importance of previous exposure to infectious agents in the induction and the prevention of SLE.

Nei LES si trovano titoli significativamente elevati verso:1. EBV early antigen IgG2. Ab IgG verso l’ag capsidico virale3. IgG toxoplasmaPer contro nei LES erano meno prevalentiTitoli per il core dell’epatite BAb IgG verso la rosolia

Precedenti esposizioni ad agenti infettivi nella induzione del LES??

Gli anticorpi nel LES

• Sono stati descritti oltre 120 anticorpi nel LES

• Il problema è attribuire loro una dignità come:

1. - epifenomeno di malattia

2. - responsabili di lesioni

3. - marker di diverse condizioni : marker di suscettibilità,di diagnosi, di attività di danno d’organo o altro e quindi

Auto-ab nel LES :utilità diagnostica e clinicaAuto-anticorpo target Diagnosi di Altre patologie

ANA Nucleo cellulare LES,MCTD,discoide SS,AR,SSc, Ep.autoim,et

Anti-dsDNA DNA doppia elica LES e nefroLES RA, HIV, parovirus B19

antiSm Ag Sm LES , NL , MCTD EBV

antinucloesoma nucleosoma Diagnosi precoce, NL RA, SSc,SS,MCTD

antiSSA Proteina 65Kd LES.NL,discoide RA,SS SSc

antiSSB proteina LES , NL SS

Anti-riibosomaP ribosoma Nefro e neuroLES AR,neopl.epatopat

aPL fosfolipidi antiPL, NefroLES Autoimmun.neopl

Anti-C1q C1q-monitoraggio LES,NL,cutaneo Ort.vasc. AR,

antiRNP RNP MCTD ,LES Sharp S, SSc, SS

Serology of SLE.correlation between immunopathological features and clinical aspects . Cozzani E, Drosera M et al. Autoimmune Dis. 2014

Sfruttando diversi profili immuni derivanti dalla prevalenza di autoanticorpi peculiari rispetto ad altri si è cercato di creare dei cluster di pazienti per creare un cosiddetto “immunoprofile”

• Gli anti-dsDNA sono utili per la diagnosi, per il monitoraggio della malattia, e per il danno renale

• Gli anti-Sm sono specifici di malattia lupica

• Gli anticorpi antiribosomal P sono specifici nel neuroLES (rapporto non chiaro)

• Gli antifosfolipidi son presenti nella sindrome APA,nelle vasculiti e nel neuroLES

• Gli antiC1q amplificano il danno glomerulare

• Gli antinucleosomi sono specifici di malattia e predittori di flare up nelle forme quiescenti

Gli autoanticorpi circolanti guida nella definire la correlazione fra aspetti clinici e caratteristiche immunopatologiche

Serology of Lupus Erythematosus:correlation betweenimmunopathological features and clinical aspectsCozzani E, Drosera M, et al. Autoimmune Dis.2014,32: 1359

Are anti-nucleosome antibodies a better diagnostic markerthan anti-dsDNA antibodies for systemic lupus erythematosus? A systematic review and a study of metanalysis.Bizzarro N, Villalta D et al Autoimmune Rev 2012 ;12(2):97-106..

Focus sugli ab-antinucleosoma

- Nella diagnosi di LES gli anticorpi antinucleosoma hannouguale specificità ma sensibilità e valore prognostico piùelevato degli anti-dsDNA

Is Antibody Clustering Predictive of Clinical Subsets andDamage in Systemic Lupus Erythematosus?C. H. To and M. Petri –Arth Rheum . 2005 12; 4003–4010

• Nel setting del LES , gli autoanticorpi tendonoa presentarsi in cluster.

• Dal punto di vista clinico , i cluster anticorpali , aiutano a differenziare fra i diversi subset di LES

• E’ possibile che i cluster esprimano un realeriflesso dei differenti pattern della malattia

Il concetto di clustering anticorpale elemento predittivo nella definizione di subset di malattia e danno d’organo

Is Antibody Clustering Predictive of Clinical Subsets and Damage in Systemic Lupus Erythematosus?C. H. To and M. Petri –Arth Rheum . 2005 12; 4003–4010

alterazioni del comportamento e della personalità, depressione alterazioni cognitive Psicosi TIA Ictus Chorea Pseudotumor cerebriMielite trasversa Neuropatia periferica Tutte le manifestazioni suddescritte

Caratteristiche cliniche:impegno neurologico

Caratteristiche clinicheImpegno Renale (Lupus Nephritis)

Compare in oltre il 50% dei pazientiIl 10% dei pazienti lupici va incontro a dialisi o

trapianto

Caratteristica saliente resta il reperto clinico di proteinuria

La progrediente insuff.renale complical’accertamento dell’attività di malattia del LES

La nefrite resta la causa più frequente causadi morte legata alla malattia

Caratteristiche cliniche:pleuro-polmonare

Pleurite/Versamento pleurico

Infiltrati/ Atelectesia discoide

Polmonite acuta lupica

Alveolite emorragica

“Shrinking lung” –

Disfunzione diaframmatica

Pneumopatia restrittiva

Interessamento polmonare nel LESsuperiore a quello che si apprezza

• 1. Pleurodinia e/o pleurite è presente nel 20-60%

• 2. Versamento pleurico (di scarsa entità) è presente nel 20-30% deicasi

• 4. In 1/5 dei pazienti circa si trovano:• fibrosite interstiziale, vasculite polmonare, e

pneumopatia interstiziale

• 5. La ipertensione polmonare è insolita ed è stata messa inrelazione ad una concomitante sindrome da anticorpiantifosfolipidi

LUPUS RELATED SYNDROMES

• Antiphospholipid Syndrome (APS)

– Ipercoagulabilità con trombosi ricorrenti sia della circolazionevenosa che dell’arteriosa

– Trombocitopenia

– Complicazioni della gravidanza con abortientro il primo trimestre

– Presenza di anticorpi antifosfolipidi e Lupus anticoagulant (LAC)

– Definita primaria quando appaia senza alcuna caratteristicadel LES.

– Secondaria quando sian presenti i segni comuni del LES

VES inspiegabilmente e persistentemente

elevata che non riusciamo ad attribuire a:

Aumento PCR

Riduzione dei Globuli rossi

Presenza di gammapatia

aumento dei di-dimeri,

aumento delle α2-elettroforetiche

di sintomi da cistouretrite nelle anziane ma con…….

Interessano il medico di medicina generale:I segni bioumorali aspecifici

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• Positività dei test che rivelano anticorpi e autoanticorpi verso i più diversi determinanti

false positività dei test per il FR,

Antimucosa gastrica

TAS positivo in adulti,

anti-EBV, antiCMV di tipo IgG a titolo molto alto

Test della lue,

Anti TPO

antimicrosomi , anti LKM

etc

I segni bioumorali aspecifici

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i parametri bioumorali specifici di malattia

aumento delle IgG (con γ elettroforesi aumentate)

riduzione del C3 e soprattutto del C4

aumento dei livelli di ab antinucleo (ANA) oltre 1/160

pattern anticorpale degli ANA costantemente pos.

positività anticorpi antiDNAds (possibilente su Crithidia)

rilievo accidentale del ginecologo di ab-anticardiolipina

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I quesiti che sorgono• Perché un paziente sviluppa una nefropatia lupica ed altri

una encefalite e tanti una sola dermatite da fotoesposizione?

• Come comportarsi a fronte di una paziente che continua ad avere una positività antiDNA ( solo immunoblot) pure in totale remissione dei parametri clinici e di laboratorio??

• Perché solo taluni pazienti sviluppano anche ACA persistentemente senza LAC? e altri no?

• Una volta realizzato il tight control della malattia, siamo sicuri che non ci sfuggano delle co-morbidità?

• Cioè , mentre scendono gli ANA , si controllano i marker di attività , la funzione renale si conserva etc, ……, la intima carotidea si ispessice e …i vasi coronarici….

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Microangiopatia e le sue conseguenzein corso di LES

Vasculite dei piccoli vasi

Sindrome di Raynaudi

gangrena

Subclinical carotid atherosclerosis in a patient withsystemic lupus erythematosusDeborah Alpert*, Adrienne Davis et al Clin Pract Rheumatol 2007 ,3 8

The prevalence of subclinical atherosclerosis in patients with SLE over a broad age range is estimated to be 30–40%.1 Carotid plaque is a manifestation of systemicatherosclerosis; although it is an indication of cerebrovascular disease, carotid plaque is actually a stronger predictor of myocardial infarction than stroke. Notably, the observational study that the patient was enrolled in found a significantly increased prevalence of carotid plaque in patients with SLE compared with controls (37.1% versus 15.2%, P <0.001), and also demonstrated that patients with plaque were more likely to have pre-existing CAD.

La prevalenza di aterosclerosi subclinica nel LES in un largo range di età è valutato fra il 30-40%.

Le placche carotidee sono manifestazione di aterosclerosi sistemica : le placche carotidee sono un indicatore più di infarto miocardico che di ictus

Fattori di rischio che accelleranol’aterosclerosi nel LES

Età alla diagnosiNefropatiaVasculiteScarsa immunosoppressioneAttività di malattia cumulativa

Danno d’organo

Durata di malattiaUso di cortisoniciAnticorpi antifosfolipidiPCR persistentemente

elevata

IpertensioneDiabeteDislipidemiaAlto colesterolo totale e LDLElevata omocisteinaFumoSedentarietà ObesitàMenopausa precoceFamiliarità coronaropatica

Età maschio >45 annidonna > 55 anni

Sesso Maschileetnia

Fattori demografici fattori tradizionali LES correlati

Forse il LES non è una singola malattia..

• Il LES è un gruppo di entità cliniche diverse in condizione di overlapping accomunati dalla 1.presenza di anticorpi contro materiale nucleare 2.generati da difettosa apoptosi con 3.insorgenza di autoreattivita B cellulare in 4.soggetti con profili genetici diversi ma peculiari

• Il LES è legato alla concorrenza (congiura!)*didiversi fattori ( estrogeni, UV, infezioni etc) ma non è ben chiaro sia il meccanismo che la causa che porta allo sviluppo della malattia.

• *David Isenberg

per chiudere…

• Nel Lupus si realizza una sorta di “caleidoscopio dell’autoimmunità” per cui il diverso combinarsi di configurazioni anticorpali e di set di sintomi crea una estrema variabilità di quadro clinici

• o forse di malattie affini ma non uguali , comunque non identificabili in una unità nosologica monolitica.

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Who knows lupus ,knows medicine

Allocuzione delle scuole mediche americane

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• Massima attenzione è stata focalizzata sulle alterazioniormonali sia esogene che endogene ( per esempio, contracettivi orali che le fluttuazioni dei livelli ormonalicome nella gravidanza e nelle mestruazioni

• Altre ragioni includono le differenze genetiche, sia dirette ( influenze di geni sui cromosomi del sesso ) e indirette (qualiil microchimerismo), così come le differenze genetiche e I fattori dello stile di vita

Las taranto 18 aprile 2015

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