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L’evoluzione del trattamento topico: dal passato al presente.La psoriasi nella pratica clinica: approccio ragionato alle terapie topiche

PROFESSORESSA ORNELLA DE PITÀ

UOC Patologia clinica e Malattieimmuno-infiammatorie della cuteOspedale Cristo Re - Roma

5 DICEMBRE 2019

La psoriasi è una patologia infiammatoria cronica della cute e delle articolazioni, con una forte componente genetica ed una elevata eterogeneità delle manifestazioni cliniche.

È caratterizzata dalla presenza di placche eritemato-desquamative localizzate frequentemente sulle superfici estensorie del corpo e al cuoio capelluto e distribuite in maniera simmetrica in diverse zone del corpo.

L’evoluzione è imprevedibile, spontaneamente subisce riacutizzazioni, miglioramenti e talvolta anche persistenti remissioni.

Le lesioni possono associarsi a prurito e bruciore.Le varianti cliniche sono numerose.

Psoriasi

L’evoluzione del trattamento topico: dal passato al presente.La psoriasi nella pratica clinica: approccio ragionato alle terapie topiche.

La psoriasi è una patologia infiammatoria cronica della cute e delle articolazioni, con una forte componente genetica ed una elevata eterogeneità delle manifestazioni cliniche.

È caratterizzata dalla presenza di placche eritemato-desquamative localizzate frequentemente sulle superfici estensorie del corpo e al cuoio capelluto e distribuite in maniera simmetrica in diverse zone del corpo.

L’evoluzione è imprevedibile, spontaneamente subisce riacutizzazioni, miglioramenti e talvolta anche persistenti remissioni.

Le lesioni possono associarsi a prurito e bruciore.Le varianti cliniche sono numerose.

Psoriasi


Alterata differenziazione ed eccessiva proliferazione dei cheratinociti (aumentato turnover cellulare).

Angiogenesi (vasodilatazione, aumentata permeabilità)

Infiammazione (neutrofili, cellule dendritiche, monociti, linfociti T, cellule NK).

Psoriasi


Nella psoriasi si riconosce una genesi multifattoriale, nella quale i fattori di tipo ereditario hanno un ruolo importante.L’incidenza della psoriasi è del 50% quando entrambi i genitori sono psoriasici, del 16,4% se uno solo dei genitori è affetto e del 7,8% se nessuno dei genitori presenta la malattia.

Si ritiene che la trasmissione sia di tipo autosomico dominante, con penetranza ridotta o variabile e di tipo poligenico.Il locus genetico PSORS1 localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 è ritenuto il maggiore locus di suscettibilità per la psoriasi, responsabile del 30-50% del contributo genetico della malattia.

LOCI DI SUSCETTIBILITÀ ALLA PSORIASI(analisi di linkage “genome-wide” in famiglie affette)

Predisposizione genetica


LINKAGE CONFERMATOPSORS 1: 6p21.3*PSORS 2: 17q25PSORS 3: 4q34PSORS 4: 1q21

PSORS 5: 3q21PSORS 6: 19p13 PSORS 7: 1p PSORS 8: 16q (PsA)PSORS 9: 4qPSORS10: 18p

• La psoriasi colpisce circa 125 milioni di persone in tutto il mondo (National Psoriasis Foundation), è più comune nei caucasici e colpisce allo stesso modo uomini e donne. La prevalenza della psoriasi nella popolazione del Nord Europa e della Scandinavia è dell'1-3%

• È relativamente comune nei giapponesi, è meno comune nei cinesi, eschimesi, africani occidentali e neri nordamericani, molto rara nei nativi nordamericani e sudamericani e negli aborigeni australiani

• In Italia la prevalenza è stimata tra il 2,8% e il 3,1% della popolazione

• Gli italiani affetti dalla malattia sono 1,5-2,5 milioni. Di questi, una percentuale del 10-20% soffre di forme medio-gravi, mentre una percentuale attorno allo 0,1% soffre di varianti molto gravi o complicate, come la psoriasi eritrodermica e la psoriasi pustolosa generalizzata

Epidemiologia


• L’età di comparsa della malattia è variabile, ma ci sono fasce di età a maggiore incidenza

• Solitamente compare per la prima volta tra i 20 e i 30 anni, un secondo picco di incidenza si registra nella fascia di età tra i 50 e i 60 anni. In genere la comparsa precoce della psoriasi (prima dei 15 anni) si associa ad una forma più grave

• L'età di esordio è leggermente più precoce nelle donne che negli uomini

• La psoriasi è una malattia recidivante, sebbene la remissione naturale si verifichi in circa un terzo dei pazienti

Epidemiologia


• Fattori genetici (geni di suscettibilità)

• Fattori scatenanti:• Traumatici: meccanici, chimici, allergici o di altra natura

("fenomeno di Koebner", cioè la manifestazione della psoriasi dopo una lesione cutanea)• Infettivi (streptococcus pyogenes β emolitico di gruppo A)• Endocrino-metabolici• Farmaci (sali di litio, antimalarici, bbloccanti, interferon, farmaci antinfiammatori non

steroidei (FANS), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), tetracicline)

• Alimentari• Abitudini di vita (alcool,fumo)• Stress fisici/emotivi

Malattia multifattoriale


La psoriasi mostra un notevole polimorfismo clinico per aspetto, estensione, distribuzione ed evoluzione delle lesioni. La lesione elementare è una maculo-papula eritemato-squamosa, generalmente arrotondata, dai bordi netti. Le squame sono biancastre, secche, in genere piuttosto grandi e spesse.

Nella maggior parte dei casi circa l’80% si presenta sotto forma di psoriasi volgare o cronica in placche, ma esistono altre varianti cliniche:

PSORIASI VOLGAREPSORIASI GUTTATA

PSORIASI DELLE PIEGHE O INVERTITA

PSORIASI ERITRODERMICA

PSORIASI PUSTOLOSAPSORIASI UNGUALE

PSORIASI DELLE MUCOSEARTRITE PSORIASICA

Aspetti clinici


PSORIASI IN PLACCHE DEI GOMITI

La forma classica denominata volgare è caratterizzata dalla predilezione per alcune sedi: le superfici estensorie degli arti, in particolare gomiti e ginocchia, il cuoio capelluto, la regione sacro-iliaca.

PSORIASI DEL CUOIO CAPELLUTO

PSORIASI IN PLACCHE DELLE GINOCCHIA

Psoriasi


Psoriasi


La psoriasi guttata si manifesta in forma acuta eruttiva, si presenta sotto forma di piccole chiazze di circa 1-2 cm di diametro di colore rosso vivo, a volte molto numerose, distribuite su tutto il corpo, prevalentemente al tronco.

PSORIASI GUTTATA

Psoriasi guttata


La forma invertita colpisce le grandi pieghe (ascellari, sottomammarie, inguinali o interglutea) con poca o niente desquamazione, ed intensa infiammazione. Le lesioni sono di un colorito rosso acceso con margini netti.

PSORIASI DELLE PIEGHE O INVERTITA

Psoriasi delle pieghe o invertita


PSORIASI ERITRODERMICA

La psoriasi eritrodermica si osserva in genere per errori terapeutici (più frequentemente per sospensione improvvisa della terapia steroidea sistemica), o può derivare da una psoriasi in placche diffusa per estensione a tutto il corpo.

Psoriasi eritrodermica


PSORIASI PUSTOLOSA

La variante più frequente di psoriasi pustolosa localizzata è quella circoscritta in sede palmo-plantare (psoriasi palmo-plantare di Barber), che colpisce prevalentemente le donne di media età.

Psoriasi pustolosa


L’interessamento ungueale in corso di psoriasi volgare è di comune osservazione e nei pazienti affetti da artropatia psoriasica rappresenta spesso l’unica manifestazione cutanea.

Le lesioni ungueali sono dovute al coinvolgimento della matrice, del letto ungueale o dell’iponichio e si manifestano con alterazioni strutturali della lamina, con discromie, o con ipercheratosi sub-ungueale e onicolisi distale.

PSORIASI UNGUEALE

Psoriasi ungueale


PSORIASI DELLE MUCOSE

L'interessamento delle mucose in corso di psoriasi è di rara osservazione. È colpita in prevalenza la mucosa orale, a livello delle guance, delle gengive e del palato.

La psoriasi balano-prepuziale e vulvare, si manifesta con chiazze eritematose secche e finemente desquamanti, più evidenti dopo i rapporti sessuali e raramente pruriginose.

Psoriasi delle mucose


ARTRITE PSORIASICA CON ANCHILOSI

L'Artrite Psoriasica (AP) è una malattia reumatica infiammatoria cronica associata alla psoriasi. Viene classificata con le spondiloartriti sieronegative (assenza del fattore reumatoide) e presenta una vasta eterogeneità del tipo di articolazioni colpite.

Psoriasi psoriasica


La psoriasi è una malattia infiammatoria “sistemica”associata a diverse comorbidità

• Obesità

• Diabete

• Ipertensione

• Iperlipidemia

• Sindrome metabolica

• Patologie cardiovascolari

• Artrite psoriasica

Spah F. Br J Dermatol 2008;159(Suppl 2):10–7; Gelfand JM, et al. J Am Med Assoc 2006;296(14):1735–41.19

Psoriasi


SISTEMICA BIOLOGICA

Mrowietz U et al. Psoriasis: to treat or to manage? Experimental Dermatology 2014;23:705–709; Nast et al. EU S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. JEADV 2015;29(12):2277-94; Mrowietz et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arch Dermatol Res 2011;303(1):1-10. Feldman SR. Treatment of psoriasis. Available at http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-psoriasis

Lieve Moderata GraveTE

RAPI

A FOTOTERAPIA

TOPICA

Sistemica non biologica

Psoriasi – opzioni terapeutiche


Psoriasi – obiettivi della terapia

Obiettivi della terapia


• LG europee elaborate dall’European Dermatology Forum (EDF), dall’European Association of Dermatology and Venerology EADV) in collaborazione con l’International Psoriasis Council (IPC) (Nast A 2015, Nast A 2017)

• LG italiane che ricalcano le LG europee per quanto riguarda la metodologia e la revisione sistematica della letteratura (Gisondi P 2017_1)

• LG della British Association of Dermatology (BAD) per la terapia biologica nella psoriasi (Smith CH 2017)

Gli obiettivi generali del trattamento terapeutico attualmente accettati e riconosciuti come clinicamente rilevanti dalla comunità scientifica sono il raggiungimento di almeno un PASI75 ed un miglioramento della qualità di vita indicato da un DLQI

Tutti i documenti selezionati presentano una revisione sistematica della letteratura, una strategia di ricerca sui principali database (MEDLINE, EMBASE, Cinhale e The Cochrane Library), la definizione del livello delle evidenze ed il grading delle raccomandazioni ma solo la LG BAD è stata elaborata da un GdL multidisciplinare e soddisfa quindi tutti i requisiti necessari per essere considerata metodologicamente corretta. Le LG europea ed italiana sono in realtà documenti di Consensus che esprimono il parere degli specialisti coinvolti nella gestione del paziente con psoriasi cronica a placche

Linee guida per la gestione della psoriasi


• Il giudizio di gravità comporta la valutazione dell’entità delle manifestazioni cliniche e del loro impatto sulla vita del paziente

• Vi è un accordo generale a considerare l’indice PASI e il BSA come indici di gravità clinica della malattia

PASI è un indice che correla i segni e sintomi locali della psoriasi con l’estensione della malattia. Si tratta di una valutazione della presenza, in quattro zone del corpo (testa, arti superiori, tronco, arti inferiori), di 3 segni clinici (eritema, infiltrazione e desquamazione), su una scala da 0 a 4 (dove 0 = assente e 4 = presenza molto marcata).

Il BSA misura la superficie cutanea interessata dalla psoriasi.

• L’indice di qualità di vita come il DLQI è quello più frequentemente usato e dovrebbe essere impiegato in combinazione con i due indici sopra richiamati

Definizione gravità psoriasi cronica a placche


Indice di valutazione “dinamico” in grado di quantificare il quadro clinico in un intervallo temporale

Psoriasi


Il DLQI è un questionario costituito da 10 domande che comprendono:problemi correlati ai sintomi, interferenza della psoriasicon le attività quotidiane, rapporti interpersonali, attività sessuale, terapie.

Il DLQI va da un punteggio 0 (no interferenze della malattia) ad un punteggio di 30 (massimo coinvolgimento)

Psoriasi


Le LG italiane ed europee ritengono accettabile iniziare un trattamento sistemico:• sia nei casi di psoriasi cronica a placche moderata-grave (PASI ≥10 o BSA ≥10) • sia in presenza di un DLQI≥10 (PASI<10 , BSA <10) a fronte di localizzazioni particolarmente fastidiose ed

invalidanti come in caso di lesioni al viso o a lesioni palmari, plantari, ungueali o genitali• sia in caso di DLQI ≥10, PASI<10 , BSA <10 in caso di mancata risposta al trattamento topico o al trattamento

con fototerapia

I farmaci sistemici non biologici disponibili in caso di mancata risposta al trattamento topico o con UV sono: • metotrexate (MTX) • acitretina• ciclosporina (CSA)• PUVA terapia• dimetilfumarato (DMF) • apremilast

La scelta tra i trattamenti nel singolo paziente dipenderà dall’età, dal sesso, dalle eventuali patologie associate e dall’anamnesi farmacologica.

Linee guida di trattamento


Nella psoriasi cronica a placche il trattamento con bDMARDs (adalimumab, etanercept, infliximab e loro biosimilari, brodalumab, guselkumab, ixekizumab, secukinumab e ustekinumab) si può considerare in presenza di una delle seguenti condizioni:

• PASI >10 o BSA >10% oppure

• BSA <10 o PASI <10 associato a lesioni al viso, palmari/plantari, ungueali o genitali

ed almeno una delle successive

• mancata risposta, intolleranza o controindicazione a MTX

• mancata risposta, intolleranza o controindicazione a ciclosporina

• mancata risposta, intolleranza o controindicazione a PUVA terapia

Inizio trattamento con farmaci biologici e farmaci disponibili


Menter A et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis - Section 3. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. JAAD, april2009


Aspettative dei pazienti• indurre la remissione• ridurre la gravità di malattia per migliorare la qualità di vita• evitare le recidive

Strategie• terapia farmacologica• educazione del paziente al corretto trattamento• rimozione fattori scatenanti• correzione dei fattori di rischio

Obiettivi della terapia della psoriasi

Questi comprendono, principalmente:• gli steroidi topici potenti o molto potenti• derivati della vitamina D (soprattutto in combinazione calcipotriolo/betametasone)• tazarotene (piuttosto irritante e poco usato)

Per essere efficaci i trattamenti topici debbono essere • applicati secondo tempi e modi ben definiti (si richiedono più settimane di trattamento regolare perché

si possano osservare i primi effetti terapeutici)

Le strategie di mantenimento con i farmaci topici non sono definite come per i farmaci sistemici.

L’aderenza ai trattamenti topici è molto lontana dall’ottimale per questo è necessaria un’adeguata educazione del paziente.

I farmaci topici possono essere combinati con luce ultravioletta e con farmaci sistemici

Trattamenti topici


L’acido salicilico rappresenta il cheratolitico più in uso e maggiormente efficace. Favorisce il distacco delle squame. Trattamento precoce per l’allontanamento della componente ipercheratosica delle lesioni, preparando la cute alla successiva applicazione di altri trattamenti topici più specifici.Nell’adulto, è usato in concentrazioni variabili tra il 3 ed il 10% a seconda dell’estensione e dell’entità dell’ipercheratosi. Si consiglia l’applicazione per brevi periodi onde evitare fenomeni flogistici e il riassorbimento transcutaneo che può portare ad acidosi ematica (salicilismo). Le creme all’urea ad alta concentrazione hanno anch’esse azione cheratolitica.

Emollienti universalmente usati in ogni fase del trattamento per il ripristino della barriera cutanea


Cheratolici ed emollienti


Linee guida di terapia


Guidelines may not provide practical indications regarding the therapeutic approach, the use of topical agents in psoriasis is more individually tailored

Sometimes guidelines and consensus papers may result distant from daily clinical practice and their recommendations do not find application in a real life setting.

“Treatment of psoriasis with topical agents”A. Chiricozzi et al Dermatologic Therapy. 2017;30:e12549


FATTORI CHE INFLUENZANO IL PASSAGGIO DELLA TERAPIA TOPICA A LIVELLO DELLA BARRIERA EPIDERMICA

spessorestrato corneo

patologia

caratteristiche fisico-chimiche

concentrazione

veicolo

capacità di diffusione del prodotto

occlusione

Psoriasi




1: Attwood AT and Florence D; Physicochemical Principles of Pharmacy 3rd ed. ISBN: 08536961012: MA Hedaya; Basic Pharmacokinetics, Second Edition, CRC Press 2012, ISBN: 978-1-4398-5073-23: Bhutani et al. Efficacy of clobetasol spray; factors beyond patient compliance; J Derm Treat; 2012; 23(1);11-15

Fattori che facilitano la penetrazione cutanea

• Struttura e condizioni della cute

• Proprietà fisico-chimiche del farmaco:

• dimensioni• peso molecolare

• forma

• carica

• coefficiente di partizione

• Enhancers di penetrazione• Idratazione dello strato corneo

• Concentrazione del composto dissolto sulla cute

Barriera cutanea e penetrazione dei farmaci


Trattamenti topici innovativi


• La combinazione in schiuma di calcipotriolo e betametasone migliora la penetrazione cutanea in vitro1 e quindi anche l’effetto clinico2, 3 dei due attivi

• Questo traguardo è stato raggiunto con l’uso di una formulazione pressurizzata in cui i principi attivi sono completamente dissolti nel propellente4

• Quando il prodotto viene spruzzato sulla cute, si forma una soluzione stabile sovrasatura di calcipotriolo e betametasone dipropionato4

• Questo fenomeno spiega il miglioramento della penetrazione cutanea e l’efficacia clinica della schiuma cutanea a base di Cal/BD4

1: Hollesen Basse et al. J Invest Dermatol 2014;134:abst 192 2: Koo et al. J Dermatol Treat 2015;1-8 [Epub prima della stampa], 3: Paul et al. JEADV 20164: Lind M et al; Dermatol Ther (Heidelb) 2016; DOI 10.1007/s13555-016-0125-6


Una volta dissolto, il principio attivo può penetrare lo strato corneo


Penetrazione cutanea



Tempo intercorso prima di vedere una risposta visibile in merito ai sintomi e alla riduzione del prurito valutato dai pazientiRapida onset of action di Cal/BD schiuma

Gerdes et al Dermatology 2018

Miglioramemto dei sintomi (prurito, perdita di sonno a causa del prurito, xerosi, desquamazione ed eritema) misurati dai pazienti settimanalmente attraverso una scala a 10 punti (n = 382 pazienti).

Cosa succede nella nostra esperienza?




T0 4 sett



T0 2 sett 4 sett



T0 2sett

T0



4 sett

T0 acitretina 25 mg + calcipotriolo e betametasone dipropionato


T 30 acitretina + calcipotriolo e betametasone dipropionato


T0 methotrexate 10 mg + calcipotriolo e betametasone dipropionato



T20 methotrexate 10 mg + calcipotriolo e betametasone dipropionato

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