Amanda Thursfield Director Customer Services, British Council Italia
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Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Respiratorie, Nefrologiche e Geriatriche
DOTTORATO DI RICERCA IN
FISIOPATOLOGIA CARDIORESPIRATORIA
Ciclo XXIV
La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave
acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
DOTTORANDO TUTORE DEL DOTTORANDO
Dott.ssa Vittoria Conti Chiar.ma Prof.ssa Daniela Parola
DIRETTORE DELLA SCUOLA DI DOTTORATO
Chiar.mo Prof. Francesco Fedele
Anno Accademico 2010/2011
I
INDICE
1. La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento dell’insufficienza respiratoria acuta .............................. 1
1.1 Introduzione e definizioni ............................................................................................................................................. 1
1.2 Indicazioni alla NIV e utilizzo al di fuori dei reparti di Terapia Intensiva ...................................................................... 3
2. La ventilazione meccanica non invasiva nell’insufficienza respiratoria acuta associata a Broncopneumopatia
Cronica Ostruttiva riacutizzata ....................................................................................................................................... 7
3. Elementi predittivi di successo o fallimento della ventilazione meccanica non invasiva ...................................... 14
4. Studio clinico ................................................................................................................................................................. 24
4.1 Introduzione e obiettivi dello studio ........................................................................................................................... 24
4.2 Materiali e metodi ...................................................................................................................................................... 26
4.2.1 Disegno dello studio, popolazione, criteri di inclusione e di esclusione ........................................................... 26
4.2.2 Impostazioni e setting della NIV ....................................................................................................................... 27
4.2.3 Raccolta dati ..................................................................................................................................................... 28
4.2.4 Analisi statistica ................................................................................................................................................ 29
4.3 Risultati ...................................................................................................................................................................... 30
4.3.1 Analisi sull’intera popolazione .......................................................................................................................... 30
4.3.2 Analisi limitata al sottogruppo di pazienti con pH START > 7.20 e ≤ 7.25 ....................................................... 41
4.3.3 Analisi limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE II > 20.5 ..................................................................... 43
4.4 Discussione ............................................................................................................................................................... 45
4.5 Conclusioni ................................................................................................................................................................ 50
5. Bibliografia ..................................................................................................................................................................... 51
6. Lista delle abbreviazioni ............................................................................................................................................... 60
II
INDICE DELLE FIGURE E DELLE TABELLE
Tabella 1. Controindicazioni alla NIV .................................................................................................................................... 12
Figura 1. Il sistema APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) per classificare la gravità di malattia, e
il rischio di mortalità ospedaliera ........................................................................................................................................... 18
Tabella 2. La Glasgow Coma Scale ...................................................................................................................................... 19
Figura 2. Carte del rischio di fallimento della NIV nel trattamento dell’ARF associata a BPCO riacutizzata ........................ 21
Figura 3. Principali fattori di rischio di successo/fallimento della NIV presi in considerazione dalla letteratura scientifica ... 22
Tabella 3. Caratteristiche generali della popolazione in studio, parametri iniziali e loro evoluzione, numero di successi, e
valutazione degli outcome considerati ................................................................................................................................... 31
Figura 4. Evoluzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso durante la NIV .......................................... 32
Figura 5. Evoluzione della pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso durante la NIV ........................... 32
Figura 6. Evoluzione del pH durante la NIV .......................................................................................................................... 33
Tabella 4a. Analisi descrittiva e univariata per variabili quantitative, considerando l’intera popolazione in studio (n= 201) . 34
Tabella 4b. Analisi descrittiva e univariata per variabili qualitative, considerando l’intera popolazione in studio (n= 201) ... 35
Tabella 5. Coordinate della curva ROC per la variabile APACHE II...................................................................................... 36
Tabella 6. Coordinate della curva ROC per la variabile pH START ...................................................................................... 37
Figura 7. Curva ROC per la variabile APACHE II ................................................................................................................. 38
Figura 8. Curva ROC per la variabile pH START ................................................................................................................. 38
Tabella 7a. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II e il
pH START come variabili quantitative ................................................................................................................................... 39
Tabella 7b. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II
come variabile quantitativa e il pH START dicotomizzato con cut-off 7.20 ............................................................................ 39
Tabella 7c. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II
dicotomizzato con cut-off 20.5 e il pH START come variabile quantitativa ............................................................................ 40
Tabella 7d. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II
come variabile quantitativa e il pH START dicotomizzato con cut-off 7.25 ............................................................................ 40
Tabella 7e. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II e il
pH START come variabili quantitative e in più il ΔPaO2 (NIV-START) .................................................................................. 41
III
Tabella 8a. Analisi descrittiva e univariata per variabili quantitative, limitata al sottogruppo di pazienti con pH iniziale > 7.20
e ≤ 7.25 (n= 42) ..................................................................................................................................................................... 42
Tabella 8b. Analisi descrittiva e univariata per variabili qualitative, limitata al sottogruppo di pazienti con pH iniziale > 7.20
e ≤ 7.25 (n= 42) ..................................................................................................................................................................... 42
Tabella 9a. Modello di analisi multivariata limitata al sottogruppo di pazienti con pH START > 7.20 e ≤ 7.25 (n= 42),
ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo il ΔpH come variabile quantitativa ...................................... 43
Tabella 9b. Modello di analisi multivariata limitata al sottogruppo di pazienti con pH START > 7.20 e ≤ 7.25 (n= 42),
ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo il ΔpH come variabile qualitativa ......................................... 43
Tabella 10a. Analisi descrittiva e univariata per variabili quantitative, limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE > 20.5
(n= 99) .................................................................................................................................................................................... 44
Tabella 10b. Analisi descrittiva e univariata per variabili qualitative, limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE > 20.5
(n= 99) .................................................................................................................................................................................... 45
Tabella 11. Modello di analisi multivariata limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE II > 20.5 (n= 99), ottenuto
considerando l’outcome Failure/Success .............................................................................................................................. 45
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
1
1. LA VENTILAZIONE MECCANICA NON INVASIVA
NEL TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA RESPIRATORIA ACUTA
1.1 INTRODUZIONE E DEFINIZIONI
Alla fine degli anni ’80, quando si iniziò ad utilizzare la ventilazione meccanica non
invasiva (Non Invasive Ventilation, NIV) nel trattamento di pazienti con insufficienza
respiratoria acuta (Acute Respiratory Failure, ARF), come potenziale alternativa
all’intubazione oro-tracheale (Endotracheal Intubation, ETI), in pochi avrebbero pensato
che, nell’arco di soli 20 anni, questa tecnica sarebbe diventata un presidio terapeutico
fondamentale in alcune forme di ARF [1, 2].
Le linee guida della British Thoracic Society (BTS) [3], così come quelle dell’American
Thoracic Society (ATS) e dell’European Respiratory Society (ERS) [4], definiscono la NIV
come quella particolare forma di ventilazione meccanica che fornisce un supporto
ventilatorio (mediante una maschera, o un device similare), attraverso le alte vie aeree, e
che quindi si distingue da quelle tecniche ventilatorie che bypassano le alte vie aeree
grazie all’utilizzo di un tubo endotracheale, di una maschera laringea o di una
tracheostomia; tali ultime tecniche sono pertanto definite invasive.
Pur essendo altamente efficace e affidabile nel supportare la ventilazione alveolare, la
ventilazione meccanica invasiva (Invasive Mechanical Ventilation, IMV), o convenzionale,
si accompagna ad una serie di complicazioni, distinguibili in tre principali categorie: a)
conseguenze dirette del processo di intubazione o dalla IMV; b) complicanze causate
dalla perdita dei meccanismi di difesa delle vie aeree; c) fenomeni che insorgono dopo la
rimozione del tubo endotracheale.
Fanno parte della prima categoria l’inalazione di materiale gastrico, i traumi ai denti,
all’ipofaringe, all’esofago, alla laringe e alla trachea, l’ipotensione, le aritmie, e il
barotrauma, derivanti dal posizionamento del tubo endotracheale; la tracheotomia è
invece associata ad un elevato rischio di emorragia, infezioni dello stoma, intubazione di
una falsa via, mediastinite, e danno acuto a carico della trachea e delle strutture
anatomiche circostanti, inclusi l’esofago e i grossi vasi.
Fanno parte della seconda categoria quei fenomeni dovuti all’ingresso nelle basse vie
aeree di microorganismi ed altri materiali, condotti proprio dal tubo endotracheale, con
conseguenti colonizzazione batterica cronica, infiammazione e danno funzionale dei
meccanismi difensivi delle ciglia. Questi fattori facilitano l’insorgenza di polmoniti
nosocomiali, e sinusiti, soprattutto in pazienti immunocompromessi o affetti da
comorbidità varie. L’inalazione di materiale gastrico e l’irritazione cronica rendono
necessari frequenti aspirazioni endotracheali, conducendo ad una ulteriore irritazione
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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della mucosa delle basse vie aeree, con conseguenti infiammazione, edema e aumentata
produzione di muco.
Fanno parte della terza categoria la raucedine, l’irritazione della gola, la tosse, la
produzione di espettorato, l’emottisi, l’ostruzione delle vie aeree superiori causata da una
disfunzione ad una o entrambe le corde vocali o da edema della laringe, la stenosi
tracheale, tutti fenomeni che possono verificarsi dopo la rimozione del tubo
endotracheale.
Per queste ragioni, negli ultimi anni, nel tentativo di limitare queste complicazioni, l’uso
della NIV si fatto largo nella gestione dei pazienti con ARF e broncopneumopatia cronica
ostruttiva (BPCO) riacutizzata, nelle ICU, così come, più recentemente, nei reparti di
degenza ordinaria.
Evitando l’ETI, infatti, la NIV lascia integre le alte vie aeree, preservandone i meccanismi
di difesa, e consentendo al paziente di comunicare con i familiari e/o il personale
sanitario, di alimentarsi, di bere, di espettorare, di ricevere farmaci per via aerosolica, etc.;
oltre a ridurre notevolmente il rischio di complicanze infettive, quindi, garantisce un miglior
comfort per il paziente, con una spesa economica sostanzialmente ridotta.
Inoltre, come già anticipato, il grande potenziale della NIV risiede nella possibilità trattare
pazienti al di fuori delle ICU, purché siano disponibili le risorse necessarie a garantire
adeguati assistenza infermieristica e supporto terapeutico respiratorio, consentendo ai
caregivers di utilizzare in maniera più razionale i cosiddetti acute-care beds, e
semplificando oltretutto la gestione domiciliare del paziente affetto da insufficienza
respiratoria cronica.
E’ fondamentale considerare in questo contesto tre importanti caratteristiche della NIV. La
prima riguarda la ventilazione stessa. Il successo di questa tecnica è basato sulla
capacità della ventilazione assistita (o della ventilazione sincronizzata) di migliorare la
ventilazione alveolare aumentando il volume corrente (tidal volume, Vt). Le più diffuse
modalità pressometriche in ambito di ventilazione non invasiva hanno la capacità di
fornire un supporto ventilatorio in maniera sincronizzata con l’atto inspiratorio del
paziente, cosa che determina un aumento del volume corrente e una conseguente
riduzione dello sforzo effettuato dal paziente stesso [5]. La seconda caratteristica da
tenere in considerazione è che si tratta nella maggior parte dei casi di una ventilazione
intermittente: la NIV è solitamente somministrata per un periodo di tempo limitato nell’arco
delle 24 ore (dalle 6 alle 12 ore), è raramente viene utilizzata come supporto ventilatorio
continuo (in questi casi ovviamente la IMV diventerebbe più adatta); di conseguenza,
anche in presenza di gravi forme di ipoventilazione, i pazienti vengono gestiti senza che la
loro funzione respiratoria venga completamente sostituita dalla ventilazione meccanica,
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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come avverrebbe in caso di anestesia o di grave compromissione del sistema nervoso
centrale [6]. Il drive respiratorio di questi soggetti viene quindi preservato, e, anzi,
continuamente stimolato, in modo da poter comunque sostenere periodi prolungati di
attività respiratoria spontanea. Nello stesso tempo, però, il trattamento è in grado di
ottenere una riduzione dello sforzo necessario. In ogni caso, quando la necessità del
supporto ventilatorio diventa permanente, spesso la tolleranza alla maschera rappresenta
un limite all’efficacia della NIV, ed è spesso causa di fallimento [6].
La terza caratteristica distintiva della NIV è l’utilizzo di una maschera (o di altro device) in
alternativa al tubo endotracheale. Sebbene le maschere siano associate a specifici
problemi come le perdite o una limitata tollerabilità da parte del paziente, esse hanno
dimostrato di potersi sostituire all’ETI in maniera efficace e vantaggiosa configurando la
NIV come trattamento di prima linea in alcune forme di ARF.
1.2 INDICAZIONI ALLA NIV E UTILIZZO AL DI FUORI DEI REPARTI DI TERAPIA
INTENSIVA
Approfondendo i concetti introdotti nel paragrafo precedente, più di 10 anni fa, Girou e
colleghi dimostrarono come, rispetto alla ETI, la NIV fosse associata a minori rischio di
infezioni nosocomiali (incluse quelle del tratto urinario e quelle associate alla presenza di
cateteri), uso di antibiotici, durata di ricovero in ICU, e tasso di mortalità [7]. Inoltre, come
già anticipato, l’ETI è meno confortevole per il paziente, ed aumenta la necessità di
sedazione ed analgesia, che a loro volta sono fattori indipendenti associati ad un ritardato
svezzamento [8]. Durante la NIV, la necessità di fare ricorso alla sedazione è solitamente
minore rispetto a quanto avviane con la IMV; in questo modo il paziente può respirare
spontaneamente, e trascorre meno tempo nei reparti di terapia intensiva (Intensive Care
Units, ICUs) [9].
La NIV può essere applicata in vari disordini clinici che conducono ad ARF, ma il suo
successo terapeutico, come avremo modo di spiegare ampiamente in avanti a proposito
della BPCO, dipende non solo dalla diagnosi di ARF, e dalle caratteristiche del paziente,
ma anche da quanto precoce è l’inizio della NIV stessa [10], e dal setting nella quale è
applicata [11, 12].
Analogamente a quanto è stato dimostrato a proposito dei pazienti affetti da ARF
associata a BPCO riacutizzata (vedi capitolo successivo), in generale in tutte le forme di
ARF nelle quali esista una indicazione all’utilizzo della NIV, l’aspetto più cruciale è
rappresentato dall’individuazione di un corretto timing: le linee guida ne raccomandano
l’applicazione precoce, in quanto la possibilità di un trattamento efficace viene meno se
l’inizio del supporto ventilatorio viene ritardato, e la patologia sottostante che ha
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determinato l’insorgere della ARF può evolvere rapidamente. D’altra parte, la NIV può
essere applicata troppo precocemente, ossia quando le condizioni cliniche del paziente
non sono così gravi e non vi è necessità di supporto ventilatorio, cosicché è più probabile
che il paziente stesso non tolleri la NIV, anziché giovarne [13]. Di conseguenza diviene di
cruciale importanza il giudizio clinico. Nella pratica clinica spesso individua un chiaro
segno clinico della necessità di applicare la NIV di fronte ad un aumento della dispnea e
del lavoro respiratorio (indicato da un evidente utilizzo dei muscoli respiratori accessori).
Un altro fondamentale vantaggio dell’uso precoce della NIV, ossia in condizioni cliniche
non critiche, sta nella possibilità, come già accennato, di essere applicata al di fuori delle
ICU [12], chiaramente in reparti dotati di adeguate risorse e di personale sanitario in
possesso delle necessarie competenze [12, 14]. Citando Elliott et al. [11], “Staff training
and experience is more important than location”.
Nel 2005 un lavoro italiano ha esaminato le possibili applicazioni della NIV nel trattamento
dell’ARF, in un setting particolare come può essere un Pronto Soccorso (Emergency
Room, ER) ospedaliero [15]: su 190 pazienti trattati, 69 erano affetti da edema polmonare
acuto (EPA), 37 da BPCO in fase di riacutizzazione, 11 da EPA + BPCO, 26 da
polmonite, 20 da polmonite e BPCO riacutizzata, 6 da sindrome da ipoventilazione
alveolare associata a obesità, i restanti da altri tipi di condizioni patologiche. La NIV è
stata ben tollerata, e ha evitato l’ETI nel 60.5% dei casi; il tasso di mortalità intra-
ospedaliera è stato pari a 27.4%, la durata media di degenza in ER è stata di 6 giorni,
quella di ricovero ospedaliero 15 giorni; il tasso di ETI 6.5%.
I pazienti affetti da acidosi respiratoria acuta associata a BPCO in corso di riacutizzazione
sono coloro che secondo la letteratura scientifica mostrano i migliori risultati quando
sottoposti a NIV [1]. Affronteremo l’argomento in maniera più esaustiva nel capitolo
successivo. In questa sede ci basti citare un importante trial multicentrico pubblicato su
Lancet più di 10 anni fa [16], nel quale Plant e collaboratori hanno osservato come nei
pazienti con BPCO riacutizzata e acidosi respiratoria lieve il trattamento con NIV in reparti
ordinari sia associato a tassi di mortalità e di ETI inferiori rispetto alla sola terapia medica;
nei soggetti affetti invece da acidosi respiratoria moderata (pH < 7.30), tali indici non
differiscono significativamente tra i due trattamenti. Gli autori concludevano quindi
ipotizzando che gli individui più grave acidosi respiratoria possono andare incontro a
migliori risultati quando trattati in ICU, piuttosto che in reparti ordinari di Pneumologia.
Analoghe osservazioni sono state fatte da Nava e Hill nel 2009 [1].
Per quanto riguarda le altre indicazioni all’utilizzo della NIV, essa (CPAP - Continous
Positive Airway Pressure - inclusa) è stata e viene routinariamente applicata con
successo nel trattamento dei pazienti affetti da ARF associata a edema polmonare acuto
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esistono dei fattori predittivi di successo?
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cardiogeno (EPA). Numerose meta-analisi hanno osservato che la NIV (CPAP inclusa) è
più efficace rispetto alla sola terapia medica standard nel ridurre il tasso di ETI [17-19]; le
stesse meta-analisi, quando hanno confrontato la NIV con la CPAP, nel trattamento di
questo tipo di soggetti, hanno messo in evidenza che i tassi di mortalità e di ETI non
differiscono significativamente, sebbene alcuni autori abbiano osservato un più rapido
miglioramento degli indici di dispnea, dell’ossigenazione, e della PaCO2 con la NIV
rispetto alla CPAP [17-19]. Nonostante questo la CPAP rimane il trattamento ventilatorio
di prima scelta nei pazienti affetti da EPA che non sono ipercapnici [20].
I grossi interventi chirurgici addominali e/o toracici spesso vengono complicati da una
ARF post-chirurgica che spesso può essere fatale è [1]. Solitamente si tratta di fenomeni
associati alla formazione di aree atelettasiche nel parenchima polmonare, cosa che
espone i pazienti ad un aumentato rischio di sovra-infezioni e polmoniti. Alcuni trials clinici
hanno mostrato come la CPAP e la NIV siano in grado di ridurre l’atelettasia e prevenire
le complicanze pneumoniche meglio della sola terapia medica, dopo interventi di chirurgia
addominale, e migliorare gli scambi gassosi [21, 22]; inoltre l’utilizzo a scopo preventivo,
una settimana prima [23], o immediatamente dopo un intervento chirurgico toracico [24],
cardiaco [25] o vascolare [26], può ridurre la perdita di volume polmonare e la formazione
di atelettasie, semplificando il recupero funzionale. Inoltre, l’uso della NIV nel trattamento
della ARF precoce dopo un intervento di resezione polmonare sembra migliorare la
sopravvivenza [27].
Nei pazienti immunocompromessi, l’insorgenza di ARF è spesso il segnale negativo
dell’instaurarsi di una fase terminale della malattia sottostante, con ridotti tempi di
sopravvivenza medi e spesso con associati elevati costi dovuti alla necessità di ricovero in
ICU. Attualmente in alcuni centri è diventato routinario l’uso della NIV (CPAP inclusa) nel
trattamento di questi pazienti direttamente nei reparti ordinari di ematologia, per evitare o
prevenire il trasferimento in ICU [28].
L’obesità, con l’ipoventilazione cronica cui è spesso associata, può condurre ad episodi di
acidosi respiratoria acuta durante una riacutizzazione. In questo tipo di situazioni la NIV si
è dimostrata efficace nel migliorare l’ipoventilazione alveolare e nell’evitare il ricorso
all’ETI [29, 30].
Per quanto riguarda invece i pazienti con gravi e irreversibili malattie croniche, essi
spesso rappresentano un delicato problema clinico ed etico quando vanno incontro a
episodi di ARF, in quanto in questi casi il ricorso all’ETI e alla IMV rappresenta un presidio
terapeutico quanto meno inappropriato proprio per la natura terminale della malattia. La
NIV può rappresentare un utile compromesso, per la sua non invasività e per la possibilità
di alleviare i sintomi ed in alcuni casi prolungare la sopravvivenza [31]. Allo stesso modo,
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nei pazienti con ARF che hanno espresso la volontà di non essere sottoposti a ETI (do-
not-intubate), che sono stati trattati con NIV, è stato osservato un tasso di sopravvivenza
a breve termine del 50% circa [32, 33]. In questi casi la variabile più importante nel
determinare la sopravvivenza era la patologia sottostante: i pazienti con insufficienza
cardiaca congestizia mostravano tassi di sopravvivenza migliori rispetto agli individui
affetti da BPCO, polmoniti o neoplasie. Inoltre, diversi lavori hanno messo in evidenza
l’efficacia della NIV quando è utilizzata a scopo palliativo, per alleviare i sintomi di distress
respiratorio [34-36]. In particolare la NIV, rispetto alla sola ossigenoterapia, si è mostrata
più efficace nel ridurre i sintomi di fatica respiratoria, e nel limitare la necessità di morfina
in questo tipo di pazienti [36].
Due studi clinici randomizzati controllati (randomized controlled trials, RCTs) hanno
valutato l’uso della NIV nel trattamento delle gravi forme di asma, non potenzialmente
fatali, prima dello sviluppo di ARF [37, 38]. Entrambi i lavori hanno dimostrato che la
possibilità di applicare la NIV debba essere presa in considerazione nel trattamento
dell’asma acuto che non risponda alla terapia medica, per prevenire l’ARF; se però questa
tecnica possa essere efficace nell’ARF manifesta in pazienti con gravi forme acute di
asma, è ancora oggetto di valutazione.
Un ultimo sottogruppo di pazienti nei quali è stato preso in considerazione l’utilizzo della
NIV è costituito da quegli individui, affetti da compromissione del sistema immunitario,
polmoniti, fibrosi polmonare, o diatesi emorragiche, che sono ad alto rischio di sviluppare
forme acute di grave insufficienza respiratoria durante procedure di endoscopia toracica
(p. es. broncoscopia a fibre ottiche); qualche anno fa, due studi clinici hanno messo in
evidenza come la NIV possa migliorare gli scambi gassosi, e riduca il tasso di grave
insufficienza respiratoria associata a broncoscopia, nei pazienti con ipossiemia severa
[39, 40].
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2. LA VENTILAZIONE MECCANICA NON INVASIVA
NELL’INSUFFICIENZA RESPIRATORIA ACUTA ASSOCIATA A
BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA RIACUTIZZATA
Le riacutizzazioni della BPCO sono una causa frequente di ricovero ospedaliero, in reparti
di degenza ordinaria, così come, nei casi più critici, in ICU. Secondo la letteratura
scientifica il tasso di mortalità intra-ospedaliera dei pazienti affetti da insufficienza
respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata, è compreso tra 1/5 e 1/3 [41-47].
In queste sindromi, una compromissione importante degli scambi gassosi, è
accompagnata da un progressivo peggioramento delle condizioni cliniche del paziente,
caratterizzate da un pattern respiratorio rapido e superficiale, dispnea severa, e nella
maggior parte dei casi insufficienza cardiaca destra e sofferenza cerebrale [6, 48]. Il
sottostrato fisiopatologico di questi elementi clinici è l’incapacità del sistema torace-
polmoni di mantenere un’adeguata ventilazione alveolare, a causa di importanti alterazioni
della meccanica respiratoria. La conseguenza di ciò è l’insorgenza di ipercapnia, acidosi
ed ipossiemia, che conducono al deterioramento delle funzioni cardiovascolare e
neurologica [6].
L’origine di questi fenomeni risiede probabilmente nella progressiva riduzione del tempo
inspiratorio (che viene ‘sacrificato’ in virtù della necessità del paziente di allungare il
tempo espiratorio), che conduce sia ad una riduzione del volume corrente, sia ad un
aumento della frequenza respiratoria. Poiché questo è associato (o secondario) ad un
aumento del lavoro respiratorio, la terapia deve necessariamente essere finalizzata ad
una riduzione del carico di lavoro a cui sono sottoposti i muscoli respiratori.
Sfortunatamente la possibilità che la terapia medica da sola possa risolvere una severa
insufficienza respiratoria globale è limitata. Quando, infatti, l’ipoventilazione alveolare
diventa così marcata da determinare la disfunzione di diversi organi e apparati, non c’è
altra scelta che fornire un supporto meccanico “artificiale” alla ventilazione, per evitare un
esito fatale. Come anticipato nel capitolo precedente, l’approccio tradizionale negli anni ha
visto come protagonista l’utilizzo dell’ETI e della IMV [5], fino a circa la fine degli anni ’80,
quando, per le ragioni già diffusamente esaminate in precedenza, la NIV, è diventata un
presidio terapeutico di prima scelta in casi selezionati [48]. A rendere strategico l’utilizzo
della NIV nella BPCO riacutizzata associata a ARF ipercapnica, anche le grosse difficoltà
che abitualmente si incontrano nello svezzare questo tipo di pazienti dalla IMV [48-50].
I primi studi che hanno valutato l’efficacia della NIV nell’ARF associata a BPCO
riacutizzata risalgono alla fine degli anni ’80 e agli inizi degli anni ’90, e hanno confrontato
questa strategia terapeutica con la terapia medica standard e/o con la ETI associata a
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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IMV, con risultati il più delle volte contrastanti [44, 51, 52]. Va ovviamente considerato
che questi primi lavori non erano randomizzati, e che pertanto le osservazioni derivate
avevano significato più nell’ottica di una evoluzione dei tempi che nel raggiungimento o
meno di una indicazione terapeutica definita.
Nel 2003 il British Medical Journal pubblica una Cochrane Review e una meta-analisi [46]
che include 8 RCTs [13, 16, 42, 43, 53-56] con periodi di studio di diversa durata che
avevano valutato l’efficacia della NIV rispetto alla terapia medica convenzionale, ossia
ossigenoterapia, antibiotici, broncodilatatori, steroidi, ed altri eventuali trattamenti come
diuretici e metilxantine, nel trattamento dell’ARF associata a BPCO riacutizzata. Gli
outcome principali valutati sono stati: mortalità, necessità di ETI, intolleranza al
trattamento (tutti indici di fallimento del trattamento stesso). Considerati
complessivamente, i risultati hanno mostrato in maniera chiara come la NIV
determinasse, rispetto alla terapia medica standard, un minor rischio di fallimento
terapeutico; la NIV inoltre era associata ad una minore mortalità, e ad un tasso di ETI più
che dimezzato: ogni 5 pazienti trattati con NIV, per uno veniva evitata l’intubazione. Non è
tutto: alla NIV corrispondeva un minor numero di complicazioni legate al trattamento, e
una durata di ricovero inferiore, un significativo miglioramento degli scambi gassosi, in
termini di PaCO2, PaO2 e pH, ed una altrettanto significativa riduzione della frequenza
respiratoria.
In uno dei citati studi [42], inoltre, gli autori hanno messo a confronto la NIV con un
approccio ventilatorio di tipo invasivo, dove la IMV veniva attuata dopo il fallimento della
terapia medica standard: il tasso di mortalità nel gruppo di pazienti sottoposti a IMV (30%)
era comparabile a quello degli individui nei quali era stata somministrata la NIV, e che alla
fine erano stati sottoposti a ETI a causa del fallimento della stessa (25%), ma, poiché il
numero dei soggetti intubati era notevolmente inferiore a quello dei pazienti sottoposti a
NIV, la mortalità complessiva nel gruppo NIV scendeva al di sotto del 10%.
Successivamente, nel 2008, l’Indian Journal of Anesthesia pubblica un lavoro condotto su
una popolazione di 72 individui affetti da ARF associata a BPCO riacutizzata [57],
dimostrando che la NIV, rispetto alla IMV, è associata a: a) minor durata della ventilazione
meccanica (102 vs 187 ore); b) minor durata di degenza in ICU (127 vs 233 ore); ridotto
tasso di ETI, rispetto alla necessità di re-intubazione dei pazienti sottoposti a IMV (16 casi
vs 34); inferiore numero di casi di polmonite nosocomiale (2 vs 18).
In uno degli studi più ampi in materia (n=236) [16], un RCT multicentrico che ha valutato
l’utilizzo della NIV nel trattamento della riacutizzazione di BPCO, in confronto con la
terapia medica standard, in 13 reparti di degenza ordinaria (e non ICU, quindi), il
fallimento terapeutico, definito come la necessità di ETI, risultava ridotto dal 27% al 15%
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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nei pazienti sottoposti a NIV; il tasso di mortalità, inoltre, scendeva dal 20% al 10%. Una
ulteriore analisi mostrava che nei pazienti con pH iniziale ≥ 7.30 la NIV risultava altamente
efficace nel ridurre il tasso di fallimento terapeutico, mentre negli individui con pH iniziale
< 7.30 l’outcome era peggiore rispetto a quanto valutato da altri lavori realizzati in ICU.
Da questo studio, e da lavori che hanno fatto analoghe osservazioni, è emerso come la
NIV debba essere considerata il trattamento ventilatorio di prima scelta nei pazienti affetti
da BPCO e acidosi respiratoria da lieve a moderata, e possa essere agevolmente
applicata al di fuori delle terapie intensive, in aree adeguatamente monitorizzate e dotate
di staff sanitario in possesso delle necessarie abilità tecniche [3, 11, 12, 16, 46, 48, 58,
59].
Successivamente, nel 2002, Conti et al. [60] disegnano un trial randomizzato per
confrontare in termini di efficacia la NIV con la IMV, nei pazienti affetti da BPCO in fase di
riacutizzazione, nei quali la terapia medica standard e l’ossigenoterapia si sono mostrate
fallimentari: in entrambi i gruppi i risultati mostrano un miglioramento significativo degli
scambi gassosi, associato a simili durata di ricovero, frequenza di complicazioni, mortalità
in ICU, e mortalità intra-ospedaliera. La cosa interessante, però, è che in un ampio
sottogruppo di soggetti sottoposti a NIV (48%) è stata evitata l’ETI; inoltre, nel gruppo
NIV, un numero minore di pazienti ha avuto necessità di un ulteriore ricovero nei 12 mesi
successivi alla dimissione.
Traendo delle deduzioni conclusive dalle osservazioni fin qui fatte, si può quindi dire che
la NIV ha mostrato migliori risultati nel trattamento dei pazienti con BPCO riacutizzata
affetti da ARF ipercapnica, rispetto alla sola terapia medica e alla ETI associata a IMV
quando utilizzata come trattamento di seconda linea. A tal proposito, nel 2000 Brochard
propone su Thorax [6] una sorta di approccio terapeutico a tappe nella gestione di questi
pazienti, caratterizzato da tre interventi complementari: il primo passo vede come
protagonista la terapia medica associata ad un controllo ottimale dell’ossigenoterapia [61];
il secondo step prevede l’utilizzo precoce della NIV al fine di prevenire un ulteriore
peggioramento clinico: quanto presto questo tipo di trattamento debba essere intrapreso è
argomento di dibattito da diversi anni, e la decisione, almeno dal punto di vista teorico,
non dovrebbe essere basata su parametri meramente ed esclusivamente quantitativi. Il
già citato lavoro di Plant e coautori [16], offrirebbe forti elementi a sostegno dell’ipotesi
che quanto più precoce è l’inizio della NIV (non appena i pazienti sviluppano acidosi
respiratoria scompensata, con pH ≤ 7.35, ed aumento della PaCO2), tanto maggiori sono
le possibilità di un risultato favorevole.
A smentire questa teoria un lavoro piuttosto datato (1996) [13] che ha valutato un gruppo
di 24 pazienti affetti da BPCO in fase di riacutizzazione e acidosi respiratoria
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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scompensata lieve (pH 7.33 ± 0.01, PaCO2 45 ± 1.5 mmHg circa), di cui 10 sono stati
trattati con sola terapia medica ottimale ed ossigenoterapia, e 14 (di cui 4 alla fine esclusi
dall’analisi per mancata compliance) sottoposti anche a NIV. Tutti i pazienti sono stai
dimessi, e per nessuno di essi durante il ricovero si è resa necessaria l’ETI con associata
IMV; la durata di degenza è stata simile nei due gruppi; gli indici di gas exchange e di
ostruzione bronchiale sono migliorati significativamente in entrambi i casi.
C’è da considerare che in quest’ultimo lavoro la popolazione in studio è effettivamente
troppo limitata, mentre lo studio di Plant rimane ancora caratterizzato da un ottimo potere
statistico, anche quando confrontato con articoli più recenti.
Più recentemente, Crummy e collaboratori [62] approfondiscono la questione del valore di
pH iniziale da utilizzare come surrogato della precocità (pH lievemente acido) o della
eventuale tardività (pH severamente scompensato) dell’approccio di questi pazienti con
NIV, dimostrando come nei pazienti con BPCO riacutizzata e con pH iniziale < 7.25,
quando confrontati con soggetti con pH iniziale compreso tra 7.25 e 7.34, si ottengono
analoghi risultati in termini di: durata della NIV, tempo impiegato per normalizzare il pH e
la PaCO2 e durata del ricovero, e tasso di fallimento della NIV.
Su un piano leggermente diverso si pongono Squadrone e collaboratori [63] che,
analizzando una popolazione di 64 pazienti affetti da BPCO e ARF, con pH iniziale ≤
7.25, e sottoposti a NIV, osservano come la NIV stessa abbia, rispetto alla ETI associata
a IMV, un tasso di fallimento elevato, e non determini differenze significative nel tasso di
mortalità, nella durata della ventilazione meccanica, nella durata di ricovero in ICU, e di
degenza post-ICU. Nonostante questo, la NIV risulta associata a un minor numero di
complicazioni, a un più rapido processo di svezzamento dalla ventilazione meccanica.
L’argomento è particolarmente spinoso, e verrà approfondito in maniera esaustiva nel
successivo capitolo.
Continuando su questa linea, tre lavori italiani pubblicati tra il 1993 e il 2000 [50, 64, 65]
dimostrano come l’outcome a lungo termine (e, quindi, non più soltanto quello riguardante
il tasso di sopravvivenza nell’immediato) dei pazienti trattati con NIV, è migliore rispetto
agli individui trattati con terapia medica e/o ETI. In particolare Confalonieri e collaboratori
nel 1996 [64] pubblicano uno studio che ha messo in evidenza come in un gruppo di
soggetti affetti da ARF e BPCO in fase di riacutizzazione, coloro che venivano trattati
precocemente con NIV (rispetto al trattamento convenzionale, ossia ossigeno, terapia
medica standard, ed eventualmente ETI associata a IMV, se necessario) mostravano i
seguenti risultati: a) miglioramento più rapido dal punto di vista emogasanalitico; b)
migliori pH e frequenza respiratoria (FR) alla dimissione; c) minor tasso di ETI; d) minore
durata di ricovero; e) minore numero e durata di episodi successivi di riacutizzazione nel
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
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periodo di follow up (1 anno); f) migliore tasso di sopravvivenza nei 12 mesi successivi
alla dimissione.
Un analogo studio, pubblicato da Bardi e collaboratori nel 2000 [65], mostra risultati
equivalenti, su pazienti con caratteristiche similari: migliore tasso di sopravvivenza a 3, 6,
e 12 mesi e inferiore numero di ricoveri nel periodo di follow up a un anno nei pazienti
sottoposti a NIV rispetto a quelli trattati con terapia medica convenzionale. Analoghi
risultati, come abbiamo avuto modo di sottolineare, ha mostrato Conti, nel già citato lavoro
pubblicato su Intensive Care Medicine nel 2002 [60].
Ritornando al discorso originario, delle tre tappe che Brochard [6] prevede nella gestione
dei pazienti affetti da BPCO in fase di riacutizzazione associata ad ARF, la terza ed ultima
riguarda l’approccio più invasivo, e quindi l’ETI e la IMV, in quei pazienti nei quali la NIV è
controindicata, in quelli nei quali la NIV si è mostrata fallimentare, e in quelli, invece, nei
quali c’è una immediata iniziale indicazione alla IMV (Tabella 1, pag. 12).
Nell’ambito delle controindicazioni all’applicazione della NIV, uno degli elementi più
importanti è stato rappresentato negli anni dalla presenza di un alterato livello di
coscienza, in quanto limite alla collaborazione del paziente e al suo adattamento alla NIV
stessa. A smentire questo postulato un lavoro pubblicato su Chest nel 2005 [66], che ha
mostrato come nei soggetti affetti da ARF e BPCO in fase di riacutizzazione, in presenza
di lievi alterazioni dello stato di coscienza (indicati da valori di indice Kelly ≤ 3), la NIV
possa essere applicata con successo; il tasso di fallimento in presenza di valori di Kelly >
3 è più elevato, anche se inferiore a quanto si potrebbe prevedere, cosicché un iniziale e
cauto tentativo con un ciclo di NIV possa essere preso in considerazione anche in
quest’ultimo sottogruppo di pazienti.
La gestione dei pazienti sottoposti a IMV è diventata decisamente meno problematica
negli ultimi 20-25 anni, grazie alla migliore comprensione della fase dello svezzamento
[49, 50, 67], e all’uso della NIV per abbreviare la durata della IMV [68-70].
Nel 2011 una interessante review ha evidenziato come l’applicazione della NIV nella fase
di svezzamento dalla IMV abbia mostrato benefici oggettivi nel prevenire l’insorgenza di
ARF post-estubazione in diverse condizioni: a) tentativo precedente di svezzamento
fallimentare; b) insufficienza cardiaca cronica; c) ipercapnia successiva all’estubazione; d)
coesistenza di più di una comorbidità; e) APACHE II (Acute Physiology and Chronic
Health Evaluation II) > 12; f) tosse inefficace; g) età > 65 anni; h) obesità [71].
Diversamente, quando la NIV viene utilizzata in alternativa alla re-intubazione durante la
fase di svezzamento in pazienti che nei quali sia fallito un tentativo di respiro spontaneo, i
risultati più evidenti sono stati osservati nella BPCO, in termini di riduzione della durata
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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della ventilazione meccanica, della necessità di tracheostomia, dell’incidenza di polmonite
e shock settico, e della mortalità a 90 giorni [71, 72].
BTS (2002) [3] ATS/ERS (2000-2001) [4] NAVA S. et al. (2009) [1]
Facial trauma/burns Cardiac or respiratory arrest
AB
SOLU
TE
Respiratory arrest
Recent facial, upper airway, or upper gastrointestinal tract surgery *
Severe encephalopathy (e.g., GCS < 10 **)
Unable to fit mask
Fixed obstruction of the upper airway
Severe upper gastrointestinal bleeding
REL
ATI
VE
Medically unstable—hypotensive shock, uncontrolled cardiac ischaemia or arrhythmia, uncontrolled copious upper gastrointestinal bleeding
Inability to protect airway * Hemodynamic instability or unstable cardiac arrhythmia
Agitated, uncooperative
Life threatening hypoxaemia *
Facial surgery, trauma, or deformity
Unable to protect airway
Haemodynamic instability * Upper airway obstruction Swallowing impairment
Severe co-morbidity * Inability to cooperate/protect the airway
Excessive secretions not managed by secretion clearance techniques
Impaired consciousness * Inability to clear respiratory secretions
Multiple (ie, two or more) organ failure
Confusion/agitation * High risk for aspiration Recent upper airway or upper gastrointestinal surgery
Vomiting
* NIV may be used, despite the presence of these contraindications, if it is to be the “ceiling” of treatment [3]
** GCS: Glasgow Coma Scale
Bowel obstruction *
Copious respiratory secretions *
Focal consolidation on chest radiograph *
Undrained pneumothorax *
Tabella 1. Controindicazioni alla NIV. Modificato da [1], [3] e [4].
Questo approccio graduale a step è ormai diventato routinario nella gestione di questa
tipologia di pazienti. Ciò che negli ultimi anni ci si è chiesto con sempre maggiore
frequenza è se la NIV sia una tecnica terapeutica facilmente applicabile in un reparto
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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ordinario (ossia non in ICU). In qualunque momento la NIV rappresenti una scelta di
trattamento, è infatti necessario che alle spalle vi sia un adeguato training specifico, come
sottolineato chiaramente da diversi lavori [11, 14, 16]. Questo discorso è chiaramente
valido in qualunque tipologia di setting, in un reparto di emergenza (il Pronto Soccorso),
così come in una ICU, o in un reparto ordinario. Di conseguenza, è essenziale un
approccio specifico per massimizzare l’efficacia della ventilazione, ridurre le perdite, e
consentire al paziente di capire, accettare, e tollerare la ventilazione.
Quanto più precocemente la NIV viene applicata, tanto più semplice sarà la realizzazione
di questi principi. I pazienti più gravi richiedono infatti un monitoraggio attento e continuo,
che spesso può essere garantito solo in centri altamente specializzati. Chiaramente la
soluzione non è univoca. L’organizzazione locale spesso dipende dalle risorse e dal
numero di posti letto disponibili.
Tuttavia più di dieci anni fa Brochard sosteneva con molta enfasi che, poiché la
prospettiva a lungo termine dei pazienti affetti da BPCO e insufficienza respiratoria era
(ed è tuttora) ancora negativa, era strategico massimizzare la NIV in termini di attuabilità,
con il fine di migliorare innanzitutto la prognosi a breve termine di questi soggetti, così da
poter incidere, fiduciosamente, sull’outcome a lungo termine [6].
Tuttavia, a distanza di anni, sono ancora molti gli aspetti che è necessario chiarire in
merito.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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3. ELEMENTI PREDITTIVI DI SUCCESSO O FALLIMENTO
DELLA VENTILAZIONE MECCANICA NON INVASIVA
Nei capitoli precedenti abbiamo diffusamente sottolineato come a partire dalla fine degli
anni ’80 la NIV sia diventata un presidio terapeutico essenziale nel trattamento dell’ARF e
nello svezzamento dalla IMV, in selezionate categorie di pazienti, primi tra tutti coloro che
sono affetti da BPCO in fase di riacutizzazione. Essa è in grado di ridurre non solo la
necessità di ETI, e le complicazioni ad essa associate (lesioni delle vie aeree, polmoniti,
etc.), ma anche gli inconvenienti riconducibili ai prolungati ricoveri in ICU e in generale
alle lunghe degenze ospedaliere, e infine, cosa più importante, la mortalità di questi
pazienti.
Nonostante queste premesse, l’applicazione della NIV è molto lontana dall’essere
associata ad un tasso di successo del 100%; la letteratura scientifica degli ultimi anni
fornisce dati che parlano di tassi di fallimento oscillanti dal 5% al 50% [42, 43, 53, 54, 73-
79], a seconda dell’eziologia e della gravità dell’ARF.
Come già evidenziato precedentemente, per fallimento della NIV bisogna intendere: a)
necessità di ricorrere all’intubazione oro-tracheale per un mancato miglioramento degli
scambi gassosi dopo poche ore di ventilazione (generalmente da 1 a 3); b) progressivo
peggioramento clinico con conseguente ricorso a ETI; c) morte.
A questo proposito, le già citate linee guida ATS/ERS e BTS sull’utilizzo della NIV nel
trattamento dell’ARF, raccomandano con estrema chiarezza di non applicare la NIV come
sostituto dell’ETI e dalla IMV, in quei casi in cui queste ultime sono evidentemente più
appropriate [3, 4]. Questo concetto ha una serie di importanti implicazioni: se da un lato la
NIV è diventata negli anni un presidio terapeutico ampiamente accessibile ai reparti di
degenza ordinaria, diventa cruciale avere la possibilità di identificare a priori gli individui
nei quali la NIV ha elevate probabilità di fallire, in maniera tale da decidere di gestire
questi pazienti in reparti attrezzati (come le ICU), dove sia rapidamente e facilmente
disponibile la IMV. La mancata possibilità di fare questo tipo di previsione può condurre
ad un irreparabile ritardo nella procedura di intubazione, con conseguenti peggioramento
clinico, ed aumentate morbidità e mortalità [74, 76, 80].
La possibilità di individuare popolazioni a rischio elevato è quindi cruciale nel determinare
SE, QUANDO e DOVE applicare la NIV.
Questo tema è stato ampiamente studiato negli ultimi anni, in diversi studi mono- o
multicentrici, i cui risultati sono stati talvolta contrastanti; i primi, e più diffusamente citati,
fattori ritenuti in grado di prevedere l’efficacia o meno della NIV, sono rappresentati dalla
risposta del pH durante la prima ora di ventilazione e dalle condizioni cliniche dei pazienti
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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prima dell’inizio della NIV [41, 73]. In particolare, già 20 anni fa, Chest pubblicava un
lavoro condotto su 18 pazienti [73], di cui 13 affetti da BPCO, dimostrando come, pur nella
limitata dimensione numerica della popolazione in studio, il calo della PaCO2, e il
contestuale aumento del pH nella prima ora di ventilazione, fossero associati
positivamente con il successo della NIV. Non è tutto. Nel 2001 Plant e collaboratori [41]
dimostravano come, se da un lato la riduzione della PaCO2 e della frequenza respiratoria
dopo 4 ore di ventilazione siano associati positivamente al successo, dall’altro il pH e la
PaCO2 iniziali siano in grado di predire il fallimento del trattamento.
D’altra parte, è stato anche osservato che, nonostante un iniziale miglioramento negli
scambi gassosi e nelle condizioni cliniche, sembra esistere un particolare sottogruppo di
pazienti destinati a peggiorare e morire, o ad essere intubati, giorni dopo l’applicazione
della NIV. Brochard e collaboratori [43] hanno dimostrato come circa il 15% dei pazienti
con ARF e BPCO riacutizzata valutati nel loro studio, trattati con NIV inizialmente con
successo, necessitavano di essere sottoposti a ETI, dopo almeno 48 ore.
Allo stesso modo in un ampio studio prospettico Meduri e collaboratori [81] sottolineano
che in una popolazione di individui affetti da ARF da varie cause, il 28% di coloro che
inizialmente ‘rispondono’ alla NIV, sono destinati ad essere sottoposti ad ETI più di 48 ore
dopo: il tasso di mortalità di questo particolare sottogruppo di pazienti supera il 20%.
Per questo particolare fenomeno, le cui cause non attualmente ancora oggetto di studio,
Moretti nel 2000 utilizza il termine “late NIMV failure” (NIMV: Non Invasive Mechanical
Ventilation) [75]; in uno studio multicentrico ha valutato 137 pazienti affetti da ARF
ipercapnica sottoposti a NIV, osservando come il 22.75% dei pazienti andava incontro,
nonostante un significativo miglioramento iniziale degli scambi gassosi, ad un
peggioramento clinico e ad un nuovo episodio di distress respiratorio. Questo sottogruppo
di individui era caratterizzato, rispetto ai cosiddetti responders, da una frequenza cardiaca
più elevata e da una pressione arteriosa media inferiore (al momento dei ricovero); inoltre
avevano un minor punteggio ADL (activities of daily living, indice del grado di limitazione
funzionale associata alla patologia polmonare cronica, dove un punteggio basso, 1, è
associato ad una limitazione grave,ed un punteggio alto, 3, a nessuna limitazione). Non è
tutto: questi pazienti avevano un maggior numero di comorbidità, soprattutto patologie
cardiache e disordini metabolici (iperglicemia il più delle volte). La regressione logistica,
infine, ha messo in evidenza come le sole variabili indipendenti in grado di prevedere il
rischio di andare incontro al late failure fossero: a) pH iniziale; b) punteggio ADL; c)
numero di comorbidità [75].
Continuando su questa linea, ossia sulla necessità di individuare dei fattori prognostici
definiti, che possano aiutarci a prevedere il successo o il fallimento della NIV,
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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recentemente è stato pubblicato un lavoro [81] che ha esaminato 79 pazienti con BPCO in
fase di riacutizzazione, sottoposti a NIV per insorgenza di ARF: il tasso di successo è
stato pari a 77.2%. Il fallimento del trattamento era associato alla presenza di: a) elevati
punteggio APACHE II e livelli di proteina C reattiva (PCR); b) basso Glasgow Coma Score
(GCS); c) presenza di comorbidità; d) mancato miglioramento nel pH e nella PaCO2 dopo
un’ora di ventilazione [82].
Apriamo una breve parentesi per chiarire il significato di alcuni termini utilizzati: lo score
APACHE II è un sistema standardizzato di classificazione della gravità della malattia, che
si basa sulla fisiologia per definire la criticità delle condizioni cliniche di un paziente, e il
rischio di mortalità ospedaliera. Questo scoring system, descritto nel 1981 nella sua prima
versione [83], era costituito da due parti: APS (Acute Physiology Score) e CHE (Chronic
Health Evaluation). L’APS è la somma pesata (da 1 a 4) di 34 parametri rilevati entro le
prime 24 ore dall’ingresso in terapia intensiva. La seconda parte è costituita da quattro
categorie di dati sullo stato di salute pre-ammissione. Nel 1985 l’APS fu compattato,
riducendolo da 34 a 12 variabili fisiologiche, che venivano associate all’età ed al
precedente stato di salute; lo scoring system fu definito APACHE II. Esso consiste quindi
di uno score numerico che va da 0 a 71 ed è la somma di tre componenti:
1. il punteggio assegnato alle anormalità di 12 parametri biochimico-fisiologici;
2. il punteggio relativo all’età;
3. il punteggio assegnato alle patologie croniche.
Un aumento del punteggio riflette un aumento della gravità della malattia ed un rischio
maggiore di mortalità ospedaliera (Figura 1, pag. 18; modificato da: [83]).
La Glasgow Coma Scale, nota in medicina anche come Glasgow Coma Score (GCS) è
stata sviluppata dai neurochirughi Graham Teasdale e Bryan Jennet [84] per tenere
traccia dell'evoluzione clinica dello stato del paziente in coma: essa si basa su tre tipi di
risposta agli stimoli (oculare, verbale e motoria) e si esprime sinteticamente con un
numero che è la somma delle valutazioni di ogni singola funzione (Eye, Verbal, Motor). Ad
ogni tipo di stimolo viene assegnato un punteggio e la somma dei tre punteggi costituisce
l'indice GCS, ossia il livello di coscienza del paziente; l'indice può andare da 3 (1 + 1 + 1)
a 15 (4 + 5 + 6) (Tabella 2, pag. 19; modificato da: [84]).
Tornando al discorso originario, i numerosi studi che sono stati condotti negli ultimi 20
anni per individuare eventuali fattori prognostici in grado di predire il successo o il
fallimento della NIV, hanno fornito risultati contrastanti. Nel 2008 Agarwal e collaboratori
[85] pubblicano uno studio su 63 pazienti sottoposti a NIV, con una percentuale di
successo del 71.4%; le cause di insorgenza dell’insufficienza respiratoria erano diverse:
BPCO riacutizzata, polmonite, danno polmonare associato a sepsi, asma, sindrome da
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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ipoventilazione in fase di scompenso, e insufficienza successiva a procedura di
estubazione. Nell’analisi multivariata nessuna variabile si era dimostrata in grado di
prevedere l’outcome, eccetto l’eziologia dell’ARF, ovvero la BPCO riacutizzata era
associata ad un’aumentata probabilità di successo [85].
Abbiamo già sottolineato come la presenza di comorbidità, in particolare disordini di tipo
metabolico, possano giocare un ruolo cruciale nel determinare il successo o il fallimento
del trattamento ventilatorio [75]; per approfondire questo concetto, nel 2009 Thorax
pubblica uno studio su 88 casi di BPCO riacutizzata e ARF, sottoposti a NIV con un tasso
di fallimento del 18%, dimostrando che, nonostante una diagnosi preesistente di diabete
mellito non fosse in grado di predire in risultato, gli individui che non avevano risposto alla
NIV avevano valori di glicemia al momento del ricovero significativamente più elevati
rispetto a quanto riscontrato in coloro che erano stati trattati con successo [86].
Inoltre, nell’analisi multivariata le tre variabili significative in grado di prevedere l’outcome
erano la FR, la glicemia e il valore di APACHE II iniziali. In particolare, l’associazione tra
FR < 30 atti/min, glicemia < 7mmol/l e APACHE II al momento del ricovero < 16.5,
prevedeva un outcome favorevole con una sicurezza del 100%. Al contrario rispetto a
quanto messo in evidenza da altri lavori, il pH sembra giocare un ruolo marginale nella
questione, sia quando viene inteso come valore iniziale prima dell’applicazione della NIV,
sia quando viene interpretato come risposta a distanza di 4 ore dall’inizio del trattamento
[86].
Come risulta evidente dopo questo breve excursus, non sono univoche le osservazioni di
chi ha cercato di esaminare la presenza di fattori prognostici che possano prevedere
l’efficacia o meno della NIV. Il fatto che questi studi siano monocentrici, o includano un
numero limitato di pazienti, o che, pur essendo multicentrici e/o randomizzati, siano
condizionati da criteri di selezione dei pazienti non comparabili, o da setting e da
procedure di trattamento non standardizzati, impedisce di generalizzarne i risultati nella
pratica clinica quotidiana. Partendo da questi presupposti, Confalonieri e collaboratori [78]
disegnano un ampio studio multicentrico su una popolazione di 1033 individui affetti da
BPCO in fase di riacutizzazione e acidosi respiratoria, con l’obiettivo di costruire una carta
del rischio di fallimento della NIV, che possa essere routinariamente applicata nella
gestione di questo tipo di pazienti. La finalità è quella di creare un modello caratterizzato
da accuratezza e generalizzabilità, rappresentando la prima il livello di “vicinanza” della
previsione al risultato effettivo, e la seconda la capacità di un modello di fornire previsioni
accurate in differenti popolazioni. Queste due caratteristiche sono le componenti
essenziali di un modello prognostico che voglia efficacemente migliorare la gestione
clinica dei pazienti.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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Figura 1. Il sistema APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) per classificare la gravità di malattia, e il rischio di mortalità ospedaliera. Modificato da: [83].
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GLASGOW COMA SCALE PUNTEGGIO
Best eye response
Nessuna 1
Su stimolo doloroso 2
Su stimolo verbale 3
Spontanea 4
Best verbal response
Nessuna risposta verbale, nessun suono (o paziente intubato)
1
Suoni incomprensibili 2
Parla e pronuncia parole, ma incoerenti 3
Confusione, frasi sconnesse 4
Risposta orientata e appropriata 5
Best motor response
Nessuna 1
Risposta in estensione a stimolo doloroso 2
Risposta in flessione anomale allo stimolo doloroso 3
Retrazione di difesa coordinata 4
Localizza lo stimolo 5
Su richiesta 6
Tabella 2. La Glasgow Coma Scale. Modificato da: [84].
Attraverso un’analisi multivariata gli autori individuano una serie di variabili in grado di
aumentare significativamente la probabilità di fallimento della NIV, ossia: a) APACHE II ≥
29; b) GCS compreso tra 12 e 14 oppure ≤ 11; c) FR compresa tra 30 e 34 oppure ≥ 35
atti/min; d) pH < 7.25. Tali variabili risultano significative sia quando valutate prima di
applicare la NIV, sia quando considerate dopo due ore di trattamento [78].
Dall’associazione di questi parametri sono quindi state costruite le due carte del rischio
mostrate nella figura 2 (pag. 21; modificato da: [78]), poi successivamente validate su un
campione di 145 pazienti, con risultati incoraggianti: non sono state evidenziate differenze
significative tra i fallimenti attesi e quelli effettivi [78].
Un altro aspetto essenziale da considerare nella valutazione del rapporto costo/beneficio
nella gestione di un paziente con ARF e BPCO riacutizzata, è senz’altro la sua età, e
questo non tanto e non solo perché gli individui più anziani potrebbero rappresentare una
categoria a rischio di fallimento della NIV, ma soprattutto perché l’aumentata aspettativa
di vita nella popolazione generale, e nei pazienti con BPCO in particolare (grazie
all’ossigenoterapia a lungo termine), ha reso più comune il riscontro di pazienti molto
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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anziani affetti da ARF; in questi soggetti spesso l’età stessa finisce per essere una
controindicazione all’ETI, lasciando la NIV come unica opzione terapeutica disponibile
[87].
Già nel 1992 il tema era dibattuto: in quell’anno Chest [88] pubblicava un lavoro condotto
su 30 soggetti affetti da ARF, età 76 ± 8.1 anni, di cui 20 affetti da BPCO, non sottoposti
inizialmente a ETI o per l’età stessa dei pazienti (n=17), o perché si era scelto di adottare
prima un approccio meno invasivo (n=13).
I risultati avevano mostrato, nel sottogruppo di pazienti affetti da BPCO, un tasso di
successo del 65%, di fronte al quale gli autori suggerivano la NIV come una possibile
alternativa nel trattamento della ARF, soprattutto in quelle situazioni limite in cui l’ETI è
un’opzione terapeutica controversa, o non immediatamente indicata [88].
A distanza di circa 10 anni un importante studio multicentrico smentiva queste
osservazioni, sostenendo, attraverso un’analisi multivariata condotta su 354 pazienti, che,
tra le altre variabili, l’età > 40 anni rappresenta un fattore di rischio indipendente di
fallimento della NIV [89].
Qualche anno più tardi Balami e collaboratori [90] valutavano un gruppo di 36 pazienti di
età compresa tra 65 e 94 anni, affetti da BPCO riacutizzata e ARF, sottoposti a NIV, nei
quali osservavano un tasso di successo del 79%, con significativi miglioramenti del pH,
della PaCO2, e della FR.
Ad analoghe conclusioni giungono Connolly prima [91], e Rozzini, poi [92]. Quest’ultimo,
in particolare, in 174 soggetti, di cui 127 affetti da BPCO, ottenevano tassi di successo
vicini all’80%, con significativi riduzione della PaCO2 e aumento del pH dopo 4 ore di
ventilazione [92].
Nonostante questo, ciò che probabilmente più di altro merita di essere preso in
considerazione quando si affronta in discorso dell’efficacia della NIV nelle fasce di età più
avanzate, è il dato sulla mortalità. Proprio da questo punto proviene quella che forse è la
maggior evidenza a sostegno dell’utilizzo della NIV anche nei soggetti molto anziani:
nell’applicazione della NIV nel trattamento della BPCO in fase di riacutizzazione, la
mortalità in questa categoria è poco o per nulla più elevata rispetto pazienti più giovani di
10 anni [91].
E’ importante evitare quindi un rischio ventilato e temuto già da Ram e colleghi in una
Cochrane Review del 2004 [93], ossia quello di escludere un paziente anziano con ARF e
BPCO riacutizzata dalla possibilità di essere sottoposto a NIV perché “he won’t tolerate it”,
“there aren’t enough (NIV) machines available”, o “there’s no evidence base”.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
21
Figura 2. Carte del rischio di fallimento della NIV nel trattamento dell’ARF associata a BPCO riacutizzata. Tali carte sono costruite in base ai valori di pH, APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), GCS (Glasgow Coma Scale) e RR (Respiratory Rate, Frequenza Respiratoria) al momento del ricovero e dopo 2 ore di NIV. Modificato da: [78].
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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Un’altra variabile considerata in passato come fattore prognostico in grado di determinare
il successo o il fallimento della NIV è il Body Mass Index (BMI). A tal proposito
recentemente è stato pubblicato un lavoro che ha valutato l’impatto che l’obesità ha sulla
risposta alla NIV in un gruppo di 73 pazienti affetti da ARF [94], e stratificati in due gruppi
a seconda del BMI (< o > 35 kg/m2), dimostrando come la durata di ricovero, ma
soprattutto il tasso di mortalità e la necessità di ETI fossero sostanzialmente
sovrapponibili negli obesi e nei non obesi.
La figura 3 mostra le principali variabili prese in considerazione nei lavori precedenti come
possibili fattori predittivi di successo o fallimento della NIV nel paziente con BPCO.
Figura 3. Principali fattori di rischio di successo/fallimento della NIV presi in considerazione dalla letteratura scientifica. Modificato da: [95]. GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; NPPV: Non invasive positive pressure ventilation, Ventilazione meccanica non invasiva a pressione positiva.
Concludiamo questo capitolo facendo nostra una interessante osservazione che proviene
da una importante analisi recentemente apparsa su Thorax: la realtà clinica ci offre
spesso immagini ben diverse da quanto invece ci viene mostrato dalla letteratura
scientifica più aggiornata; in sostanza i pazienti affetti da BPCO in fase di riacutizzazione
associata ad ARF, e sottoposti a NIV, sembrano avere nella pratica clinica tassi di
mortalità ben più elevati di quelli riportati nei trials clinici randomizzati e controllati sui quali
si fondano le raccomandazioni delle linee guida [96]. L’ipotesi più probabile che può
giustificare una simile incongruenza è che virtualmente i pazienti che gestiamo tutti i giorni
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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sono ben diversi dalle popolazioni incluse negli RCT, con quadri di acidosi scompensata
più gravi, e con la NIV che assume il ruolo di “limite terapeutico massimo”, se non di
trattamento palliativo in alcuni casi.
Questo tipo di valutazione, unita alla consapevolezza che le linee guida più diffuse
sull’argomento risalgono ormai a più di dieci anni fa, rende manifesta la necessità di
fotografare accuratamente quanto avviene attualmente nella pratica clinica, al fine di
chiarire non solo se la maggior parte dei pazienti sottoposti a NIV abbia effettivamente
quadri di scompenso dell’equilibrio acido-base più gravi rispetto a quanto suggeriscono le
linee guida, ma anche, eventualmente, di evidenziare fattori prognostici che possano
aiutarci a chiarire SE, QUANDO e DOVE intraprendere un trattamento ventilatorio non
invasivo.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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4. STUDIO CLINICO
4.1 INTRODUZIONE E OBIETTIVI DELLO STUDIO
Riassumiamo in breve quanto detto nei capitoli precedenti, dopo un’ampia revisione della
letteratura scientifica sull’argomento:
a) La NIV è diventata negli ultimi 20 anni un presidio terapeutico essenziale nel
trattamento dell’ARF ipercapnica [1, 2].
b) Le più solide evidenze scientifiche in termini di efficacia della NIV riguardano l’ARF
associata a BPCO in fase di riacutizzazione [3, 4, 13, 16, 42, 43, 46, 53-56].
c) In particolare, è stato dimostrato che in questo tipo di pazienti la NIV, rispetto alla
terapia medica standard (ossia ossigenoterapia, antibiotici, broncodilatatori,
steroidi, ed altri eventuali trattamenti come diuretici e metilxantine), è associata a
inferiori tasso di mortalità, necessità di ETI, numero di complicazioni legate al
trattamento, e durata di ricovero. Inoltre è in grado di determinare un significativo
miglioramento degli scambi gassosi, in termini di PaCO2, PaO2 e pH, ed una
altrettanto significativa riduzione della frequenza respiratoria [13, 16, 42, 43, 46,
53-56].
d) Quando confrontata con la ventilazione meccanica convenzionale, ossia con la
IMV, la maggior parte dei dati messi a disposizione dalla letteratura scientifica
dimostra come entrambi questi presidi terapeutici siano in grado di determinare un
miglioramento significativo degli scambi gassosi, associato a simili durata di
ricovero, mortalità in ICU, e mortalità intra-ospedaliera [40, 60, 63]. La NIV, però, è
associata, rispetto alla IMV, ad un tasso di ricoveri nei 12 mesi successivi alla
dimissione significativamente ridotto [60], a un minor numero di complicazioni, e a
un più rapido processo di svezzamento dalla ventilazione meccanica [63].
Altri lavori hanno invece dimostrato che l’utilità della NIV, rispetto alla IMV, non
risieda solo nel ridotto tasso di complicazioni, e nella inferiore necessità di nuovi
ricoveri, ma soprattutto nella minor durata della ventilazione meccanica, nella
minor durata di degenza in ICU, e nel ridotto tasso di ETI, rispetto alla necessità di
re-intubazione dei pazienti sottoposti a IMV [57].
e) L’utilizzo della NIV è diventato strategico non solo come valida alternativa alla IMV
nel trattamento dell’ARF associata a BPCO riacutizzata, ma anche come presidio
terapeutico successivo, per abbreviare la durata della IMV e per semplificare lo
svezzamento [68-72].
f) Un altro fondamentale vantaggio dell’uso della NIV sta nella possibilità di essere
applicata al di fuori delle ICU [12], ovviamente in reparti dotati di adeguate risorse
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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e di personale sanitario in possesso delle necessarie competenze [12, 14] (“Staff
training and experience is more important than location” [11]).
g) Le linee guida ATS/ERS e BTS sull’utilizzo della NIV nel trattamento dell’ARF,
raccomandano con estrema chiarezza di non applicare la NIV come sostituto
dell’ETI e dalla IMV, in quei casi in cui queste ultime sono evidentemente più
appropriate [3, 4]. E’ fondamentale quindi applicarla in selezionati gruppi di
pazienti nei quali sia possibile prevederne, con un adeguato grado di sicurezza,
l’efficacia. Questo perché sottoporre a NIV degli individui nei quali esista una
controindicazione, o sia più indicato l’utilizzo della IMV, condurrebbe ad un
irreparabile ritardo nella procedura di intubazione, con conseguenti peggioramento
clinico, ed aumentate morbidità e mortalità [74, 76, 80]. Come già detto, la
possibilità di individuare popolazioni a rischio elevato è quindi cruciale nel
determinare SE, QUANDO e DOVE applicare la NIV.
La definizione di criteri definiti che consentano di individuare quei pazienti che
sono a rischio elevato di non rispondere alla NIV, in maniera tale da sottoporli
precocemente a trattamento ventilatorio invasivo, è un argomento a tutt’oggi non
del tutto chiarito. I vari lavori scientifici che negli ultimi anni hanno affrontato il
tema, hanno alternativamente analizzato diverse variabili, per valutarne il ruolo
come fattori prognostici in grado di prevedere il successo o il fallimento della NIV,
con risultati talvolta contrastanti; in particolate sono state prese in considerazione:
la gravità iniziale dell’insufficienza respiratoria (in termini di pH, e/o PaCO2,
e/o PaO2, e/o FR) [41, 73, 78, 86];
la risposta nelle prime ore di NIV (in termini emogasanalitici e/o di FR) [41,
82]; in questo caso va considerata la possibilità che una percentuale di
pazienti (stimata da Moretti intorno al 20% circa [75]) vada incontro,
nonostante un significativo miglioramento iniziale degli scambi gassosi, ad
un peggioramento clinico che renda successivamente necessario il ricorso
all’ETI [75, 81] (late NIMV failure [75]);
il punteggio APACHE II [78, 82, 86];
il punteggio GCS [78, 82];
il valore di PCR [82];
la presenza di comorbidità [82];
la glicemia iniziale [86];
l’età [87-92];
il BMI [94].
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
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h) Le già citate linee guida BTS [3] e ATS/ERS [4], a proposito delle indicazioni
all’utilizzo dalla NIV nel trattamento dall’ARF, pongono dei limiti relativamente
stretti alla sua applicazione per quanto concerne il valore di pH iniziale (“In
selected patients with exacerbations of hypercapnic COPD (pH > 7.30) NPPV may
be initiated and maintained in the ward when staff training and experience are
adequate” [4]; “NIV is particularly indicated COPD with a respiratory acidosis pH
7.25–7.35” [3]). La pratica clinica quotidiana in realtà, ci pone di fronte a quadri
ben più gravi e complessi di acidosi respiratoria scompensata, che spesso
vengono gestiti con NIV, in reparti ben lontani dall’avere le risorse strumentali
tipiche delle ICU.
Le considerazioni e le premesse fin qui fatte hanno stimolato in noi l’intento di disegnare
uno studio di tipo retrospettivo, per fornire un contributo a quanto finora è stato detto dalla
letteratura scientifica sull’argomento, descrivendo la nostra personale esperienza clinica.
Ci siamo posti inoltre l’obiettivo di: a) individuare (se esistono) dei fattori prognostici in
grado di prevedere il fallimento o il successo della NIV; b) valutare se nei pazienti più
gravi, ossia quelli con pH iniziale inferiore a quanto indicato dalle linee guida (< 7.25), il
tasso di successo è peggiore rispetto ai pazienti meno gravi, e rispetto a quanto presente
in letteratura; c) individuare, se possibile, un nuovo cut off di pH e/o di APACHE II, al di
sotto del quale i pazienti sottoposti a NIV sono a rischio elevato di fallimento; d) valutare
se il miglioramento degli scambi gassosi nelle prime ore di NIV (indicato non solo dai
valori di pH, PaCO2 e PaO2 misurati dopo 2-4 ore dall’inizio della NIV, ma anche dalle
differenze tra questi valori e quelli iniziali) possa essere effettivamente predittivo di
successo.
4.2 MATERIALI E METODI
4.2.1 Disegno dello studio, popolazione, criteri di inclusione e di esclusione
Questo studio retrospettivo è stato condotto presso l’Unità di Terapia Intensiva
Respiratoria (UTIR) dell’Ospedale S. Camillo – Forlanini (STIRS, Servizio Terapia
Insufficienza Respiratoria Scompensata) e presso la UOC Malattie Respiratorie del
Policlinico Umberto I, a Roma.
Sono stati valutati tutti i pazienti ricoverati nel periodo gennaio 2009 – giugno 2011 per un
episodio di insufficienza respiratoria acuta (o acuta su cronica) ipercapnica associata a
BPCO in fase di riacutizzazione, sottoposti a NIV per almeno 12 ore.
La diagnosi di BPCO è stata determinata sulla base delle ultime prove di funzionalità
respiratoria prima del ricovero, quando disponibili. In assenza di una ostruzione
bronchiale “funzionalmente” documentata, la diagnosi è stata basata sulla storia clinica,
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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associata alla presenza di caratteristiche radiologiche di iperinflazione alla radiografia del
torace e di segni clinici compatibili all’esame obiettivo, come descritto precedentemente
[62, 97].
La presenza di una riacutizzazione della patologia di base era individuata dall’aumento
della dispnea, della produzione di espettorato, e dall’aspetto purulento dell’espettorato
stesso [80].
Per insufficienza respiratoria acuta ipercapnica si è intesa la contemporanea presenza di
tutte le condizioni seguenti: calo acuto del pH a valori ≤ 7.35; rapido aumento della PaCO2
fino a livelli ≥ 45 mmHg; tachipnea e/o dispnea, respiro paradosso, uso dei muscoli
respiratori accessori [62, 75, 80, 82, 85].
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti in arresto respiratorio, e/o non in condizioni di
collaborare adeguatamente, e/o incapaci di proteggere le vie aeree, e/o affetti da
deformità facciali che impedissero la corretta adesione dell’interfaccia, e/o affetti da ARF
da cause diverse dalla BPCO. Sono altresì stati esclusi i pazienti già tracheostomizzati, o
affetti da insufficienza renale con indicazione alla dialisi, scompenso cardiaco congestizio
o infarto acuto del miocardio al momento del ricovero, neoplasie extrapolmonari o
polmonari in fase terminale, accidenti cerebrovascolari acuti insorti durante il ricovero.
4.2.2 Impostazioni e setting della NIV
I pazienti inclusi nello studio sono stati tutti sottoposti a NIV dopo il fallimento del
trattamento medico conservativo in respiro spontaneo a frazione inspiratoria di ossigeno
(FiO2) controllata. Tale fallimento era giudicato in base al mancato miglioramento di PaO2
e/o di pH, all’incremento della PaCO2 di 10 mmHg al di sopra del valore dell’ingresso, al
persistere di uno stato di obnubilamento psico-sensoriale e/o di segni di fatica respiratoria,
come già descritto precedentemente.
La NIV è stata applicata con un ventilatore modello Puritan Bennett 7200A ® (Nellcor
Puritan Bennett Inc. 4280, Pleasanton, CA, USA), utilizzando come interfaccia una
maschera oro-nasale (UltramirageTM Full Face Mask NV, Harol, S. Donato Milanese,
Italia).
La modalità solitamente prescelta all’ingresso in reparto nei pazienti collaboranti è stata la
pressione di supporto (Pressure Support Ventilation, PSV): i valori di pressione di
supporto (Pressure Support, PS), pressione positiva di fine espirazione (Positive End
Expiratory Pressure, PEEP), flow by trigger, e FiO2 supplementare sono stati impostati
con l’obiettivo di garantire la migliore tollerabilità possibile per il paziente, di raggiungere
una saturazione ossiemoglobinica (transcutaneous oxygen saturation, StcO2) compresa
tra 88% e 92% [3, 4, 98], e di migliorare la FR, e, e sono stati via via modificati sulla base
dei parametri emogasanalitici. In pochi pazienti poco collaboranti – nei quali però erano
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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ancora presenti le indicazioni all’impiego della NIV - nelle prime ore di ventilazione è stata
impiegata la ventilazione controllata a volume (VCV) o a pressione (PCV). In PCV è stato
impostato, compatibilmente con la compliance del paziente, un valore di pressione tale da
ottenere un volume corrente espirato (Vte) pari a circa 8 ml/kg, impostando altresì una FR
tale da ottenere un rapporto tra tempo inspiratorio e tempo espiratorio (I:E) ≥ 1:2.5. In
VCV è stato impostato un volume corrente pari al peso 8 ml/kg, cercando di garantire in
ogni caso la tollerabilità da parte del paziente, e di shiftare verso una modalità di
ventilazione spontanea (con o senza un passaggio attraverso la modalità SIMV,
Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation), non appena le condizioni cliniche lo
consentivano.
In tutti i pazienti è stato effettuato un monitoraggio continuo dei seguenti parametri:
frequenza cardiaca, FR, StcO2.
Durante il ricovero gli scambi gassosi e l’equilibrio acido-base sono stati valutati mediante
l’esecuzione di un’emogasanalisi arteriosa (EGA), al momento dell’accettazione, ogni
qualvolta venivano modificati i parametri di ventilazione e alla dimissione.
Nei giorni successivi, non appena possibile in base alle condizioni cliniche del paziente, i
livelli di PS e PEEP sono stati gradualmente ridotti, come già descritto altrove [68, 75]. Un
individuo veniva considerato completamente svezzato dalla NIV dopo almeno 72 ore
consecutive in respiro spontaneo [75].
Abbiamo definito come fallimento della NIV l’insorgenza di queste due condizioni: 1)
mancato miglioramento degli scambi gassosi con peggioramento del sensorio e
conseguente necessità di ventilazione meccanica invasiva previa intubazione; 2) decesso.
I criteri di interruzione della NIV e di passaggio alla IMV (previa esecuzione di ETI) sono
stati: insorgenza di coma e/o arresto respiratorio; instabilità cardiovascolare; mancato
adattamento alla NIV stessa; necessità di protezione delle vie aeree.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia medica standard (ossigenoterapia,
corticosteroidi per via sistemica, broncodilatatori per via aerosolica associati o meno a
steroidi inalatori, antibiotici ad ampio spettro, diuretici).
4.2.3 Raccolta dati
Tutti i pazienti selezionati sono stati stratificati in due gruppi sulla base del successo o del
fallimento della NIV, secondo le definizioni esposte nel paragrafo precedente.
In tutti sono stati raccolti i seguenti parametri:
Età
Genere
Gravità della patologia secondo APACHE II Score
Stato neurologico secondo Glasgow Coma Scale
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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Frequenza respiratoria
pH, PaCO2 , PaO2 all’ingresso
Il miglior valore di pH, PaCO2 , PaO2 dopo 2-4 ore di NIV
pH, PaCO2 , PaO2 alla dimissione
Durata del ricovero
Sono stati inoltre valutati i seguenti tassi:
Mortalità
ETI
Tracheostomie
Trasferimenti in ICU
Dimissioni/trasferimenti in altro reparto
4.2.4 Analisi statistica
Sui pazienti selezionati è stata condotta un’analisi di tipo retrospettivo.
Dopo aver valutato il tasso di fallimento della NIV, la popolazione è stata suddivisa in due
gruppi sulla base dell’outcome considerato: a) gruppo Success, costituito da coloro nei
quali la NIV ha mostrato dei risultati, in termini di evitati decesso, ETI, tracheostomia; b)
gruppo Failure, rappresentato dagli individui nei quali la NIV era stata fallimentare.
La possibile associazione tra le variabili considerate e l’outcome stabilito è stata valutata
con un’analisi univariata, utilizzando per le variabili quantitative il test t di Student (in caso
di distribuzione Gaussiana) oppure il test di Mann-Whitney (in caso di distribuzione non
normale). La forma delle distribuzioni campionarie è stata valutata con il test di
Kolmogorov-Smirnov, e utilizzando gli indici di asimmetria e curtosi. Per le variabili
dicotomiche sono state applicati il test del Х2 o il test esatto di Fischer.
Prima di procedere con l’analisi multivariata, è stata concentrata l’attenzione sulle due
variabili che la letteratura scientifica ha considerato in passato maggiormente degne di
interesse, ossia il pH iniziale e l’APACHE II: per queste sono stati calcolati sensibilità,
specificità, likelihood ratios (LR), e intervalli di confidenza, e sono stato costruite due
Receiver Operator Characteristic (ROC) Curves (con il relativo calcolo dell’Area sotto la
Curva, Area Under the Curve, AUC), ponendo sull’asse delle y la sensibilità e sull’asse
delle x 1 – specificità, per individuare due valori cut-off che potessero individuare
l’outcome considerato (il fallimento della NIV). Queste variabili continue sono state quindi
dicotomizzate sulla base dei cut-off individuati.
A questo punto sono stati costruiti diversi modelli di regressione logistica per l’analisi
multivariata, per valutare l’effetto indipendente di ciascuna variabile sull’outcome
considerato (il fallimento della NIV); il criterio utilizzato per individuare le variabili da
inserire nell’analisi multivariata ha considerato le caratteristiche con p ≤ 0.25 all’analisi
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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univariata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). Le variabili
pH e APACHE II, sono state inserite di volta in volta nei vari modelli sotto forma di variabili
o quantitative, o qualitative (dicotomizzate).
Sono a questo punto stati creati due sottogruppi di pazienti: a) individui con pH iniziale >
7.20 e ≤ 7.25 (quest’ultimo essendo il limite inferiore di applicabilità della NIV secondo le
linee guida BTS [3]) e b) soggetti con APACHE II > 20.5, per i quali sono state ripetute
l’analisi univariata e quella multivariata secondo le modalità già elucidate in precedenza.
Sono stati considerati statisticamente significativi i valori di p < 0.05.
Tutte le analisi statistiche sono state realizzate utilizzando il software SPSS Advanced
Statistics (SPSS; Chicago, IL).
4.3 RISULTATI
4.3.1 Analisi sull’intera popolazione
Su un totale di 379 pazienti ricoverati per ARF associata a BPCO riacutizzata, 201 sono
stati inclusi nello studio, di cui 107 uomini e 94 donne. I restanti 178 individui sono stati
esclusi perché non rispettavano i criteri di inclusione o per exitus e/o necessità di ETI
entro le 24 ore dall’inizio del ricovero. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a NIV per il
trattamento di ARF associata a BPCO in fase di riacutizzazione.
La tabella 3 (pag. 31) mostra le caratteristiche generali della popolazione in studio
(incluso il tasso di comorbidità), i parametri iniziali e la loro evoluzione, nonché il numero
di successi, e la valutazione degli outcome considerati. L’età media dei pazienti era 71.63
± 8.69 anni; il valore medio di APACHE II al momento del ricovero 21.22 ± 5.62.
La NIV è stata praticata con successo in 151 individui (75 % circa); dei restanti 50 pazienti
33 (16.4 %) sono deceduti. L’ETI è stata necessaria in 22 (10.9 %) e 9 (4.5 %) sono gli
individui sottoposti a tracheostomia. In particolare, in 7 pazienti il decesso è avvenuto
dopo ETI, in 3 dopo tracheostomia successiva a ETI, in 1 dopo tracheostomia praticata
senza ETI precedente; infine un individuo è stato sottoposto a tracheostomia dopo ETI, ed
è sopravvissuto, ma ai fini dell’analisi viene considerato comunque un “fallimento”, per i
criteri elucidati nel paragrafo precedente.
Nelle figure dalla 4 alla 6 (pagg. 32 e 33) sono indicati i trend di PaO2, PaCO2 e pH
durante il trattamento nell’intera popolazione in esame: i tre parametri sono
significativamente migliorati dopo 2-4 ore di NIV e alla fine (ossia alla dimissione o exitus
e/o ETI e/o tracheostomia; p < 0.0001 al test di Mann-Whitney).
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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NUMERO DI INDIVIDUI 201
GENERE (M/F) 107/94
ETÀ 71.63; 73.00 (8.69)
COMORBIDITÀ
Insufficienza renale 33 (16.4%)
Diabete mellito 29 (14.4%)
Cardiopatia 88 (43.8%)
Fibrotorace 14 (6.96%)
Obesità 26 (12.9%)
OSAS 10 (4.97%)
TBC renale 1 (0.5%)
Neoplasie 6 (3%)
Cuore polmonare cronico 89 (44.3%)
Cifoscoliosi 4 (2%)
Epatopatia 1 (0.5%)
Encefalopatia 1 (0.5%)
Ipertensione arteriosa 59 (29.3%)
Sindrome bipolare 4 (2%)
Patologia neuromuscolare 1 (0.5%)
Cachessia 1 (0.5%)
GCS 12.52; 13.00 (2.78)
APACHE II 21.22; 20.00 (5.62)
PaO2 START 57.01; 55.00 (17.27)
PaCO2 START 94.43; 93.00 (15.47)
pH START 7.26; 7.27 (0.06)
FR START 24.93; 25.00 (8.00)
PaO2 NIV 67.87; 66.00 (13.00)
PaCO2 NIV 78.74; 77.00 (14.14)
pH NIV 7.34; 7.34 (0.06)
PaO2 END 67.07; 65.00 (11.44)
PaCO2 END 70.43; 65.00 (21.13)
pH END 7.37; 7.38 (0.08)
DURATA DEGENZA 13.00; 10.00 (11.34)
SUCCESS/FAILURE 151/50
ETI 23 (11.4%)
TRACHEOSTOMIE 9 (4.5%)
DECESSI 33 (16.4%)
DIMISSIONI/TRASFERIMENTI IN ALTRO REPARTO
157 (78.1%)
TRASFERIMENTI IN ICU 10 (4.97%)
Tabella 3. Caratteristiche generali della popolazione in studio, parametri iniziali e loro evoluzione, numero di successi, e valutazione degli outcome considerati. Le variabili quantitative sono espresse come media; mediana (Deviazione Standard). Le variabili qualitative sono espresse come numero assoluto e/o percentuale rispetto al totale. OSAS: Obstructive Sleep Apnea Syndrome; TBC: Tubercolosi; GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; FR: Frequenza respiratoria; NIV: Non invasive ventilation, Ventilazione meccanica non invasiva; ETI: Endotracheal intubation, Intubazione oro-tracheale; ICU: Intensive Care Unit, Reparto di terapia intensiva.
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esistono dei fattori predittivi di successo?
32
Figura 4. Evoluzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso durante la NIV. START individua il valore iniziale, 2-4 h individua quello misurato dopo 2-4 ore di NIV e END il valore finale (alla dimissione, exitus, ETI, etc.). PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso. * Differenze significative con p < 0.0001; Mann-Whitney test.
Figura 5. Evoluzione della pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso durante la NIV. START individua il valore iniziale, 2-4 h individua quello misurato dopo 2-4 ore di NIV e END il valore finale (alla dimissione, exitus, ETI, etc.). PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso. * Differenze significative con p < 0.0001; Mann-Whitney test.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
33
Figura 6. Evoluzione del pH durante la NIV. START individua il valore iniziale, 2-4 h individua quello misurato dopo 2-4 ore di NIV e END il valore finale (alla dimissione, exitus, ETI, etc.). * Differenze significative con p < 0.0001. Mann-Whitney test.
Le tabelle 4a e 4b (pag. 34 e pag. 35) mostrano i risultati dell’analisi univariata: i pazienti
in cui la NIV è stata efficace nel prevenire la morte e/o l’ETI e/o la tracheostomia,
avevano, rispetto al gruppo Failure: a) valori di PaCO2 sia al momento del ricovero
(PaCO2 START) che dopo 2-4 ore di NIV (PaCO2 NIV), o alla fine (dimissione/fallimento,
PaCO2 END) significativamente inferiori (rispettivamente 93.10 ± 15.08 vs 98.45 ± 16.09,
p = 0.029; 77.62 ± 13.62 vs 82.12 ± 15.24, p = 0.044; 62.40 ± 8.33 vs 94.68 ± 28.50, p<
0.001); b) valori di pH iniziale (pH START) e finale (pH END) significativamente più elevati
(rispettivamente 7.26 ± 0.06 vs 7.23 ± 0.08, p = 0.033 e 7.39 ± 0.04 vs 7.28 ± 0.1, p <
0.001); c) punteggio GCS significativamente superiore (12.94 ± 2.44 vs 11.24 ± 3.32, p =
0.001); d) punteggio APACHE II significativamente inferiore (20.02 ± 4.81 vs 24.84 ± 6.35,
p < 0.001).
L’analisi della risposta alla NIV, valutata in termini di variazioni di pH, PaCO2 e PaO2 dopo
2-4 ore di trattamento, espresse rispettivamente sotto forma di ΔpH, ΔPaCO2 e ΔPaO2
non ha mostrato significatività statistiche (Tabelle 4a e 4b, pag. 34 e pag. 35).
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
34
Variabili quantitative SUCCESS (N=151) FAILURE (N=50)
p Media; mediana (SD) Media; mediana (SD)
ETA’ 70.99; 72.00 (8.74) 73.56; 74.00 (8.35) 0.058°
PaO2 START 57.48; 56.00 (17.26) 55.62; 53.00(17.38) 0.392°
PaCO2 START 93.10; 92.00 (15.08) 98.45; 99.00 (16.09) 0.029°
pH START 7.26; 7.27 (0.06) 7.23; 7.26 (0.08) 0.033°
FR START 24.76; 25.00 (7.55) 25.42; 27.50 (9.28) 0.237°
GCS 12.94; 14.00 (2.44) 11.24; 12.00 (3.32) 0.001°°
APACHE II 20.02; 20.00 (4.81) 24.84; 25.00 (6.35) < 0.001°
PaO2 NIV 66.96; 65.00 (12.03) 70.62; 68.00 (15.31) 0.235°
PaCO2 NIV 77.62; 77.00 (13.62) 82.12; 84.50 (15.24) 0.044°
pH NIV 7.34; 7.34 (0.06) 7.32; 7.32 (0.08) 0.060°
DURATA DEGENZA 12.14; 10.00 (7.67) 15.60; 9.50 (18.30) 0.528°
PaO2 END 67.21; 66.00 (9.48) 66.66; 64.00 (16.08) 0.187°
PaCO2 END 62.40; 63.00 (8.33) 94.68; 90.00 (28.50) < 0.001°
pH END 7.39; 7.39 (0.04) 7.28; 7.28 (0.10) < 0.001°
ΔpH (NIV-START) 0.08; 0.08 (0.05) 0.09; 0.08 (0.07) 0.266°°°
ΔPaO2 (NIV-START) 9.48; 10 (17.26) 15; 14.5 (22.32) 0.071°°
ΔPaCO2 (START-NIV) 15.48; 14 (12.09) 16.33; 14 (14.27) 0.682°°
Tabella 4a. Analisi descrittiva e univariata per variabili quantitative, considerando l’intera popolazione in studio (n= 201). PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; FR: Frequenza respiratoria; GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; ΔpH, ΔPaO2, ΔPaCO2: variazioni nel pH, nella PaO2 e nella PaCO2 dopo 2-4 ore di NIV; ° Mann-Whitney test; °° t-test ; °°° t-test varianze disuguali; SD: Standard Deviation.
Prima di procedere con la valutazione dell’effetto indipendente di ciascuna variabile
sull’outcome considerato (il fallimento della NIV), il calcolo di sensibilità, specificità,
likelihood ratios (LR), e intervalli di confidenza, e la costruzione di due curve ROC per pH
START E APACHE II ci ha permesso di estrapolare dei valori cut-off che potessero
individuare l’outcome considerato (Tabelle 5 e 6 e figure 7 e 8, pagg. 36-38). In particolare
per APACHE II abbiamo individuato un compromesso bilanciato tra sensibilità e specificità
nel cut-off 20.5.
Per quanto riguarda invece la variabile pH START, il valore di cut-off che abbiamo ritenuto
più ragionevole è 7.25; nonostante ciò, con un “sacrificio” in termini di specificità, abbiamo
scelto anche 7.20 come cut-off, per analizzare l’effetto indipendente di questa covariata,
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esistono dei fattori predittivi di successo?
35
anche quando dicotomizzata su questo limite. L’AUC calcolata era 0.718 per APACHE II,
e 0.601 per pH START.
Variabili qualitative SUCCESS FAILURE p* OR IC 95%
GENERE M 77 (51.00) 30 (60)
0.269 0.69 0.36-1.33 F 74 (49.00) 20 (40)
pH START DICOTOMICO ≤ 7.25 58 (38.40) 25 (50.00)
0.149 1.60 0.84-3.05 > 7.25 93 (61.60) 25 (50.00)
pH START DICOTOMICO ≤ 7.20 24 (15.90) 17 (34.00)
0.006 0.37 0.18-0.76 > 7.20 127 (84.10) 33 (66.00)
APACHE II DICOTOMICO
≤ 20.5 88 (58.30) 14 (28.00) < 0.001 3.59 1.79-7.21
> 20.5 63 (41.70) 36 (72.00)
Tabella 4b. Analisi descrittiva e univariata per variabili qualitative, considerando l’intera popolazione in studio (n= 201). APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; * Chi-square test; OR: Odds ratio; IC 95%: Intervallo di confidenza al 95%.
A questo punto abbiamo, come già anticipato precedentemente, dicotomizzato le due
variabili considerate sulla base di questi cut-off (APACHE II dicotomico ≤ 20.5 o > 20.5;
pH START dicotomico ≤ 7.25 o > 7.25; pH START dicotomico ≤ 7.20 o > 7.20), e, dopo
opportuna valutazione nel modello univariato (Tabella 4b, pag. 35), inserito queste nuove
covariate in diversi modelli di regressione logistica.
Il test del Х2 ha mostrato che avere un pH START > 7.20 era associato significativamente
con un’aumentata probabilità di successo della NIV (p = 0.006, Odds Ratio (OR) 0.37,
Intervallo di confidenza (IC) 95% 0.18-0.76), così come avere un APACHE II ≤ 20.5 (p <
0.001, OR 3.59, IC 95% 1.79-7.21).
I cinque modelli di regressione logistica costruiti (Tabelle da 7a a 7e, pagg. 39-41) hanno
tutti individuato il medesimo risultato, ossia che è l’APACHE II l’unica covariata ad avere
un effetto indipendente statisticamente significativo sull’outcome: non solo a valori più
elevati corrisponde un aumentato rischio di fallimento (p < 0.0001, OR 1.179, IC 95%
1.101-1.263), ma quando espresso come variabile qualitativa i pazienti con valori > 20.5
avevano un rischio quasi quadruplicato di andare incontro a decesso e/o ETI, e/o
tracheostomia (p < 0.0001, OR 3.753, IC 95% 1.798-7.835).
Dei 5 modelli il migliore è il quarto, come indicato dal Test di Hosmer e Lemeshow (p =
0.744).
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36
Cut-off Sensibilità Specificità Likelihood Ratio
10.50 0.01325 1.000
11.50 0.02649 1.000
12.50 0.04636 1.000
13.50 0.06623 1.000
14.50 0,1391 0.9600 3.48
15.50 0.1921 0.9200 2.40
16.50 0.2384 0.9200 2.98
17.50 0.2914 0.8800 2.43
18.50 0.3841 0.8200 2.13
19.50 0.4768 0.7800 2.17
20.50 0.5828 0.7200 2.08
21.50 0.6490 0.6400 1.80
22.50 0.7020 0.5400 1.53
23.50 0.7748 0.5400 1.68
24.50 0.8278 0.5200 1.72
25.50 0.8675 0.4600 1.61
26.50 0.9205 0.4200 1.59
27.50 0.9338 0.3600 1.46
28.50 0.9536 0.3200 1.40
29.50 0.9536 0.2600 1.29
30.50 0.9735 0.2600 1.32
31.50 0.9934 0.1600 1.18
32.50 0.9934 0.1000 1.10
34.50 0.9934 0.0600 1.06
38.00 1.000 0.0200 1.02
Tabella 5. Coordinate della curva ROC per la variabile APACHE II. I valori di riferimento sono le medie di due valori osservati consecutivi del test. L’evento considerato è il fallimento della NIV.
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37
Cut-off Sensibilità Specificità Likelihood Ratio
7.040 1.000 0.0200 1.02
7.080 0.9934 0.0400 1.03
7.095 0.9934 0.0800 1.08
7.105 0.9934 0.1000 1.10
7.120 0.9868 0.1200 1.12
7.135 0.9735 0.1200 1.11
7.145 0.9669 0.1400 1.12
7.155 0.9669 0.1800 1.18
7.165 0.9404 0.2200 1.21
7.175 0.9338 0.2400 1.23
7.185 0.9205 0.2600 1.24
7.195 0.8808 0.3000 1.26
7.205 0.8411 0.3400 1.27
7.215 0.8079 0.3400 1.22
7.225 0.7616 0.3800 1.23
7.235 0.7020 0.3800 1.13
7.245 0.6424 0.4400 1.15
7.255 0.6159 0.5000 1.23
7.265 0.5364 0.6000 1.34
7.275 0.4768 0.6600 1.40
7.285 0.4040 0.7000 1.35
7.295 0.3311 0.7400 1.27
7.305 0.2450 0.8200 1.36
7.315 0.1788 0.8800 1.49
7.325 0.1192 0.9200 1.49
7.335 0.07947 0.9400 1.32
7.345 0.05298 1.000
Tabella 6. Coordinate della curva ROC per la variabile pH START. I valori di riferimento sono le medie di due valori osservati consecutivi del test. L’evento considerato è il fallimento della NIV.
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38
Figura 7. Curva ROC per la variabile APACHE II. L’AUC è pari a 0.718. Le coordinate della curva sono mostrate nella tabella 5 (pag. 42).
Figura 8. Curva ROC per la variabile pH START. L’AUC è pari a 0.601. Le coordinate della curva sono mostrate nella
tabella 6 (pag. 44).
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39
VARIABILI FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.252 0.649 0.310-1.359
Età 0.379 1.022 0.974-1.072
GCS 0.464 1.073 0.889-1.295
APACHE II 0.000 1.179 1.101-1.263
pH START 0.915 0.585 0.000-10962.531
FR START 0.725 1.008 0.964-1.053
PaCO2 START 0.514 0.989 0.958-1.022
pH NIV 0.543 6.915 0.014-3498.494
PaO2 NIV 0.577 1.008 0.980-1.038
PaCO2 NIV 0.083 1.022 0.997-1.048
Test di Hosmer e Lemeshow: p=0.152
Tabella 7a. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II e il pH START come variabili quantitative. Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi uni variata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; FR: frequenza respiratoria; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
VARIABILI FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.252 0.649 0.310-1.359
Età 0.379 1.022 0.974-1.072
GCS 0.471 1.072 0.887-1.297
APACHE II 0.000 1.179 1.101-1.263
pH START DICOTOMICO (≤ 7.20 / > 7.20) 0.457 0.635 0.192-2.101
FR START 0.788 1.006 0.962-1.052
PaCO2 START 0.614 0.992 0.961-1.024
pH NIV 0.533 7.364 0.014-3903.621
PaO2 NIV 0.512 1.010 0.980-1.040
PaCO2 NIV 0.083 1.022 0.997-1.048
Test di Hosmer e Lemeshow: p=0 .152
Tabella 7b. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II come variabile quantitativa e il pH START dicotomizzato con cut-off 7.20. Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi univariata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; FR: frequenza respiratoria; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
40
VARIABILI FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.196 0.625 0.306-1.275
Età 0.321 1.023 0.978-1.071
GCS 0.140 0.900 0.783-1.035
APACHE II DICOTOMICO (≤ 20.5/ > 20.5) 0.000 3.753 1.798-7.835
pH START 0.695 0.294 0.001-134.574
FR START 0.704 1.008 0.966-0.052
PaCO2 START 0.640 0.991 0.952-1.031
pH NIV 0.577 8.800 0.004-18283.854
PaO2 NIV 0.510 1.009 0.982-1.038
PaCO2 NIV 0.064 1.023 0.999-1.048
Test di Hosmer e Lemeshow: p=0.744
Tabella 7c. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II dicotomizzato con cut-off 20.5 e il pH START come variabile quantitativa. Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi uni variata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; FR: frequenza respiratoria; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
VARIABILI FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.252 0.649 0.310-1.359
Età 0.379 1.022 0.974-1.072
GCS 0.470 1.073 0.887-1.298
APACHE II 0.000 1.179 1.101-1.263
pH DICOTOMICO (≤ 7.25 / > 7.25) 0.384 0.707 0.324-10.543
FR START 0.728 1.008 0.964-1.054
PaCO2 START 0.686 0.993 0.958-1.028
pH NIV 0.779 2.861 0.002-4454.505
PaO2 NIV 0.537 1.009 0.980-1.039
PaCO2 NIV 0.083 1.022 0.997-1.048
Test di Hosmer e Lemeshow: p= 0.152
Tabella 7d. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II come variabile quantitativa e il pH START dicotomizzato con cut-off 7.25. Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi univariata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; FR: frequenza respiratoria; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
41
VARIABILI FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.252 0.649 0.310-1.359
Età 0.379 1.022 0.974-1.072
GCS 0.662 1.045 0.856-1.27
APACHE II 0.000 1.179 1.101-1.263
pH START 0.914 0.582 0.000-10858.313
FR START 0.801 1.006 0.962-1.051
PaCO2 START 0.601 0.991 0.960-1.024
pH NIV 0.485 9.565 0.017-5393.168
ΔPaO2 (NIV-START) 0.354 1.009 0.990-1.028
PaCO2 NIV 0.083 1.022 0.997-1.048
Test di Hosmer e Lemeshow: p=0.152
Tabella 7e. Modello di analisi multivariata ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo l’APACHE II e il pH START come variabili quantitative e in più il ΔPaO2 (NIV-START). Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi univariata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; FR: frequenza respiratoria; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; ΔPaO2: variazione nella PaO2 dopo 2-4 ore di NIV; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
4.3.2 Analisi limitata al sottogruppo di pazienti con pH START > 7.20 e ≤ 7.25
Il range di pH START compreso tra 7.20 (>) e 7.25 (≤) ha individuato un totale di 42
pazienti, di cui 34 (81%) appartenenti al gruppo Success, e 8 (19%) al gruppo Failure.
Le stesse variabili valutate nell’analisi effettuata sulla popolazione per intero sono state
qui considerate; in particolare il ΔpH (NIV-START), analogamente a quanto avvenuto per
APACHE II e pH START nella popolazione considerata per intero, è stato espresso sia
come variabile quantitativa, sia come variabile qualitativa (< 0.1 / ≥ 0.1).
Nessuna variabile considerata si è mostrata all’analisi univariata in grado di distinguere i
due gruppi (Success e Failure). Si segnala una significatività ai limiti per quanto riguarda il
ΔpH dicotomico, che mostra una tendenza ad individuare con maggior probabilità i casi di
fallimento della NIV quando è < 0.1 (p = 0.054, OR 0.143, IC 95% 0.016-1.290) (Tabelle
8a e 8b, pag. 42).
Sono stati costruiti 2 modelli di regressione logistica dove, come nell’analisi relativa alla
popolazione totale, sono state inserite le covariate con p < 0.250 all’analisi univariata,
nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). Nessuna delle variabili
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
42
considerate ha mostrato di avere un effetto indipendente statisticamente significativo
sull’outcome considerato (Tabelle 9a e 9b, pag. 43).
Variabili quantitative SUCCESS (N=34) FAILURE (N=8)
p* Media; mediana (SD) Media; mediana (SD)
ETA’ 70.71; 70.50 (7.26) 72.75; 72.50 (6.65) 0.413
PaO2 START 57.00; 54.50 (18. 17) 61.13; 64.00 (10.01) 0.290
PaCO2 START 93.29; 92.00 (14.13) 94.25; 97.50 (14.81) 0.724
pH START 7.23; 7.23 (0.012) 7.24; 7.24 (0.012) 0.079
FR START 24.00; 25.00 (9.43) 23.38; 27.00 (8.88) 0.797
GCS 12.76; 13.00 (2.13) 11.38; 12.50 (3.50) 0.362
APACHE II 20.71; 20.00 (4.66) 22.50; 22.00 (5.78) 0.500
PaO2 NIV 68.91; 65.50 (13.91) 67.25; 66.00 (6.02) 0.936
PaCO2 NIV 78.91; 76.50 (14.16) 83.63; 85.50 (12.42) 0.344
pH NIV 7.32; 7.32 (0.047) 7.29; 7.29 (0.053) 0.187
DURATA DEGENZA 12.50; 9.00 (8.28) 11.25; 8.00 (10.37) 0.395
ΔpH (NIV-START) 0.09; 0.09 (0.05) 0.056; 0.06 (0.05) 0.107
ΔPaO2 (NIV-START) 11.91; 12.00 (18.13) 6.12; 3.5 (13.92) 0.336
ΔPaCO2 (START-NIV) 14.38; 14.00 (9.85) 10.62: 12.50 (11.20) 0.451
Tabella 8a. Analisi descrittiva e univariata per variabili quantitative, limitata al sottogruppo di pazienti con pH iniziale > 7.20 e ≤ 7.25 (n= 42). PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; FR: frequenza respiratoria; GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; ΔpH, ΔPaO2, ΔPaCO2: variazioni nel pH, nella PaO2 e nella PaCO2 dopo 2-4 ore di NIV; * Mann-Whitney test. SD: Standard Deviation.
Variabili qualitative SUCCESS FAILURE p* OR IC 95%
GENERE M (21) 16 (47.1) 5 (62.5)
0.432 0.533 0.11-2.59 F (21) 18 (52.9) 3 (37.5)
ΔpH DICOTOMICO
< 0.1 (24) 17 (50) 7 (87.5) 0.054 0.143 0.016-1.290
≥ 0.1 (18) 17 (50) 1 (12.5)
Tabella 8b. Analisi descrittiva e univariata per variabili qualitative, limitata al sottogruppo di pazienti con pH iniziale > 7.20 e ≤ 7.25 (n= 42). ΔpH: variazione nel pH dopo 2-4 ore di NIV; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%; * Chi-square test.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
43
VARIABILI FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.488 0.541 0.096-3.066
Età 0.272 1.068 0.950-1.201
pH START 0.095 7E+0.26 0.000-2E+058
pH NIV 0.235 0.000 0.000-914.845
ΔpH (NIV-START) 0.096 0.000 0.000-11.662
Tabella 9a. Modello di analisi multivariata limitata al sottogruppo di pazienti con pH START > 7.20 e ≤ 7.25 (n= 42), ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo il ΔpH come variabile quantitativa. Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi univariata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). ΔpH: variazione nel pH dopo 2-4 ore di NIV; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
VARIABILI FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.418 0.477 0.080-2.857
Età 0.178 1.084 0.964-1.220
pH START 0.181 123073044926128400000000.000 0.000-8.729E+056
pH NIV 0.528 43008.240 0.000-10915763895725030000.000
ΔpH DICOTOMICO (< 0.1 / ≥ 0.1)
0.083 0.143 0.016-1.290
Tabella 9b. Modello di analisi multivariata limitata al sottogruppo di pazienti con pH START > 7.20 e ≤ 7.25 (n= 42), ottenuto considerando l’outcome Failure/Success e inserendo il ΔpH come variabile qualitativa. Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi univariata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). ΔpH: variazione nel pH dopo 2-4 ore di NIV; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
4.3.3 Analisi limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE II > 20.5
Il cut-off di APACHE II 20.5 ha individuato un totale di 99 pazienti con un valore superiore,
di cui 63 (63.6 %) appartenenti al gruppo Success, e 36 (36.4 %) al gruppo Failure.
Le stesse variabili valutate nell’analisi effettuata sulla popolazione per intero sono state
qui considerate; anche in questo caso il ΔpH (NIV-START) è stato espresso sia come
variabile quantitativa, sia come variabile qualitativa (< 0.1 / ≥ 0.1).
I pazienti in cui la NIV si è mostrata efficace nel prevenire la morte e/o l’ETI e/o la
tracheostomia, avevano, rispetto al gruppo Failure: a) valori di APACHE II
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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significativamente inferiori (rispettivamente 24.54 ± 3.16 vs 27.72 ± 4.91, p = 0.001), e b)
valori di PaO2 dopo 2-4 ore di NIV significativamente inferiori (rispettivamente 65.84 ±
13.68 vs 72.47 ± 15.10, p = 0.031) (Tabelle 10a e 10b, pagg. 44 e 45).
Nell’analisi di regressione logistica le covariate che hanno mostrato di avere un effetto
indipendente statisticamente significativo sull’outcome sono APACHE II e PaO2.
All’aumentare dei valori di queste ultime, aumenta il rischio di fallimento della NIV (per
APACHE II p = 0.001, OR 1.222, IC 95 % 1.087-1.375; per PaO2 NIV p = 0.041, OR
1.034, IC 95 % 1.001-1.067) (Tabella 11, pag. 45).
Variabili quantitative SUCCESS (N=63) FAILURE (N=36)
p* Media; mediana (SD) Media; mediana (SD)
ETA’ 71.60; 72.00 (7.29) 73.72; 74.00 (8.11) 0.145
PaO2 START 54.29; 52.00 (19.87) 56.44; 55.50 (18.75) 0.373
PaCO2 START 96.75; 94.00 (17.12) 99.19; 95.50 (17.99) 0.436
pH START 7.24; 7.24 (0.06) 7.22; 7.23 (0.09) 0.444
FR START 24.89; 25.00 (9.69) 24.86; 30.00 (10.50) 0.857
GCS 11.33; 12.00 (2.90) 10.11; 10.50 (3.23) 0.060
APACHE II 24.54; 24.00 (3.16) 27.72; 27.50 (4.91) 0.001
PaO2 NIV 65.84; 63.00 (13.68) 72.47; 69.00 (15.10) 0.031
PaCO2 NIV 81.13; 81.00 (13.75) 80.67; 81.00 (17.22) 0.930
pH NIV 7.32; 7.33 (0.06) 7.32; 7.31 (0.08) 0.553
DURATA DEGENZA 14.14; 12.00 (8.90) 14.39; 8.50 (14.33) 0.177
ΔpH (NIV-START) 0.08; 0.08 (0.06) 0.1; 0.09 (0.07) 0.318
ΔPaO2 (NIV-START) 11.55; 11.00 (20.74) 16.03; 17.00 (24.01) 0.215
ΔPaCO2 (START-NIV) 15.62; 12.00 (14.02) 18.53; 14.5 (15.05) 0.193
Tabella 10a. Analisi descrittiva e univariata per variabili quantitative, limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE > 20.5 (n= 99). PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso; FR: frequenza respiratoria; GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; ΔpH, ΔPaO2, ΔPaCO2: variazioni nel pH, nella PaO2 e nella PaCO2 dopo 2-4 ore di NIV;* Mann-Whitney test. SD: Standard Deviation.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
45
Variabili qualitative SUCCESS FAILURE p* OR IC 95%
GENERE M (53) 32 (50.8) 21 (58.3)
0.469 0.737 0.323-1.685 F (46) 31 (49.2) 15 (41.7)
ΔpH DICOTOMICO
< 0.1 (54) 36 (57.1) 18 (50.0) 0.492 1.333 0.586-3.034
≥ 0.1 (45) 27 (42.9) 18 (50.0)
Tabella 10b. Analisi descrittiva e univariata per variabili qualitative, limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE > 20.5 (n= 99). OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%. ΔpH: variazione nel pH dopo 2-4 ore di NIV; * Chi-square test.
VARIABILI
FAILURE
p OR IC 95%
Genere 0.449 0.700 0.278-1.762
Età 0.491 1.022 0.960-1.088
GCS 0.651 1.045 0.863-1.266
APACHE II 0.001 1.222 1.087-1.375
PaO2 NIV 0.041 1.034 1.001-1.067
DURATA DEGENZA 0.955 0.999 0.961-1.039
ΔPaO2 (NIV-START) 0.629 0.994 0.968-1.020
ΔPaCO2 (START-NIV) 0.783 0.995 0.964-1.028
Test di Hosmer e Lemeshow: p=0.284
Tabella 11. Modello di analisi multivariata limitata al sottogruppo di pazienti con APACHE II > 20.5 (n= 99), ottenuto considerando l’outcome Failure/Success. Le covariate utilizzate sono quelle con p < 0.25 all’analisi univariata, nonché quelle ritenute di interesse statistico a priori (età, genere). GCS: Glasgow Coma Scale; APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso; ΔPaO2 e ΔPaCO2: variazioni nella PaO2 e nella PaCO2 dopo 2-4 ore di NIV; NIV: non invasive ventilation, ventilazione meccanica non invasiva; OR: Odds ratio; IC 95%: intervallo di confidenza al 95%.
4.4 DISCUSSIONE
Questo studio ha valutato un’ampia popolazione di individui affetti da BPCO in fase di
riacutizzazione e ARF ipercapnica, trattati con ventilazione meccanica non invasiva in due
diversi setting, un reparto di terapia semintensiva respiratoria e una unità ordinaria di
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
46
pneumologia, entrambi ovviamente privi delle caratteristiche di una UTI. L’obiettivo, come
già anticipato, è stato innanzitutto quello di raccontare la nostra personale esperienza,
laddove spesso la letteratura scientifica ci fornisce una immagine proveniente da
popolazioni altamente selezionate, che caratterizzano situazioni talvolta lontane dalla
realtà e dalla pratica clinica (il cosiddetto “real world”, come lo definisce Confalonieri [78]).
E nella nostra esperienza, rappresentata in questo caso da una popolazione di soggetti
con valori di APACHE II in alcuni casi paragonabili [75, 82, 85], in altri notevolmente
superiori [86, 94, 97], rispetto a quanto osservabile in analoghi studi precedenti, la NIV
conferma il suo ruolo strategico nel trattamento della ARF ipercapnica nei pazienti con
BPCO in fase di riacutizzazione, essendosi mostrata in grado di migliorare
significativamente gli scambi gassosi.
Accanto a questo tipo di obiettivo, da un lato abbiamo cercato di evidenziare la presenza
di parametri clinici presenti al momento del ricovero, che possano aiutarci a scegliere il
presidio terapeutico più appropriato in questi pazienti; dall’altro ci siamo chiesti se il
miglioramento degli scambi gassosi dopo un primo trial di NIV possa essere
effettivamente predittivo di successo.
L’elemento cruciale risiede probabilmente nella possibilità di gestire con relativa
tranquillità questo tipo di pazienti al di fuori delle ICU, con due fondamentali implicazioni,
ossia a) un alleggerimento del carico imposto alle terapie intensive, ormai sature, e b) un
più razionale utilizzo delle risorse economiche in ambito sanitario: qualche anno fa
Bartolini e collaboratori definivano le Unità di Terapia Semintensiva Respiratoria come
efficacissime alternative dal punto di vista dei costi alle ICU nel trattamento dei pazienti
con COPD [99]. Ovviamente, come già più volte abbiamo sottolineato nei capitoli
precedenti, è fondamentale a questo proposito fare due tipi di considerazioni: innanzitutto
la NIV, quando applicata al di fuori delle ICU, deve essere sostenuta e supportata da
personale sanitario dotato di adeguate esperienza e competenze; in secondo luogo, la
NIV non è e non può assolutamente essere un sostituto della IMV e deve quindi essere
applicata in selezionati gruppi di individui nei quali sia possibile prevederne, con un
adeguato grado di sicurezza, l’efficacia, questo al fine di evitare improvvidi e
pericolosissimi ritardi nella scelta di sottoporre un paziente a ETI. A tal proposito diventa
strategico avere a disposizione degli elementi prognostici immediati, che possano fornirci
informazioni chiare sulla possibilità o meno che la NIV possa essere efficace in un dato
paziente con ARF e BPCO in fase di riacutizzazione.
D’altra parte, va anche considerato il fatto che spesso nella pratica clinica quotidiana ci
troviamo a gestire, come già sottolineato, situazioni molto lontane da quanto fotografato
dalla letteratura scientifica; in particolare, non è una novità che nei nostri reparti di
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
47
pneumologia spesso i pazienti con ARF sottoposti a NIV si trovano in condizioni di
instabilità clinica con quadri di scompenso dell’equilibrio acido-base che li rendono molto
più gravi di quanto indicato e “permesso” dalle attuali linee guida. Del resto, le stesse
linee guida cui abbiamo più volte fatto riferimento in questa trattazione, e che tuttora
rappresentano importanti capisaldi nella gestione della NIV, risalgono oramai a diversi
anni fa [3, 4], e necessiterebbero pertanto quantomeno di essere aggiornate sulla base
della ovvia evoluzione (anche tecnologica) che questo tipo di trattamento ha avuto negli
ultimi anni.
A dimostrazione di ciò, gli individui sottoposti a NIV nella popolazione valutata nel nostro
studio avevano un valore medio di pH iniziale pari a 7.26 ± 0.06, quindi all’interno del
range definito delle linee guida BTS (7.25-7.35 [3]), ma inferiore al limite posto dalle linee
guida ATS/ERS [4], al di sotto del quale verrebbe meno l’indicazione alla NIV, ma
diventerebbe strettamente necessaria l’ETI associata alla IMV. Nel nostro studio, in
particolare, 76 soggetti (37.8%) avevano un pH iniziale < 7.25 e 34 (16.9%) < 7.20. Non è
tutto: il tasso di successo della NIV nell’intera popolazione è stato pari a 75.1%, un valore
simile o superiore a quanto evidenziato da lavori condotti negli ultimi anni [78, 80, 82, 86,
96]. Analizzando il sottogruppo di individui con pH iniziale < 7.25 il tasso di successo
(71.4%) non è dissimile rispetto a quanto osservato nell’intera popolazione. A questo si
aggiunga che la mortalità complessiva osservata nei nostri pazienti, pari al 16.4%, è
assolutamente in linea con quanto evidenziato in lavori precedenti (6-25%, [75, 100]), e
che nei 76 pazienti con pH iniziale < 7.25 il tasso di mortalità rimane assestato in questo
range (19.7%).
Come interpretare questo dato? Forse non è il pH iniziale da prendere in considerazione
come elemento discriminante nel definire la gravità clinica di un paziente con ARF e
BPCO, e nello scegliere il presidio terapeutico più appropriato?
Nonostante quanto più volte sostenuto in precedenza da vari lavori scientifici [63, 75, 78],
in effetti nel nostro studio il pH iniziale, pur essendo significativamente inferiore nei
pazienti appartenenti al gruppo Failure, rispetto ai Success, sia quando è espresso come
variabile quantitativa, sia quando viene definito in forma dicotomica, nell’analisi
multivariata non mostra di possedere un effetto indipendente significativo sull’outcome (il
fallimento appunto). A tal proposito, e a sostegno di questa osservazione, nel 2006,
Crummy e collaboratori pubblicano un lavoro nel quale dimostrano come in pazienti affetti
da BPCO riacutizzata e acidosi respiratoria severa (pH < 7.25) la NIV sia in grado di
determinare miglioramenti significativi nella FR, nel pH e nella PaCO2 in modo
paragonabile a quanto osservato in pazienti con acidosi respiratoria lieve (pH 7.25-7.35),
determinando peraltro tassi di successo similari [62].
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
48
Verosimilmente, il pH da solo non è un parametro sufficiente a determinare la possibilità
di successo o fallimento della NIV. Anche quando si utilizzano altri criteri emogasanalitici,
come surrogati della risposta alla NIV dopo un primo trial di trattamento (pH, PaCO2,
PaO2 dopo 2-4 ore di NIV, oppure ΔpH, ΔPaCO2 e ΔPaO2), i risultati sono analoghi: se la
PaCO2 dopo 2-4 ore di NIV risulta significativamente ridotta nei pazienti destinati a far
parte del gruppo Success, nessuno dei succitati parametri è legato in maniera
indipendente all’outcome. La spiegazione di queste osservazioni risiede verosimilmente in
un fenomeno già spiegato nei capitoli precedenti: come già chiarito da Moretti e
collaboratori [75], è scientificamente dimostrata l’esistenza di un sottogruppo di pazienti
affetti da BPCO riacutizzata e ARF ipercapnica (una percentuale stimata dagli autori
intorno al 20%), destinati ad una prognosi infausta, nonostante una prima iniziale
significativa risposta alla NIV (la cosiddetta “late failure”). E’ evidente, quindi, che la
possibilità che un individuo possa essere sottoposto con successo ad un trattamento
ventilatorio non invasivo non può e non deve dipendere da un criterio meramente
emogasanalitico.
Probabilmente data la mancata possibilità di utilizzare la maggior parte dei parametri
testati (età, genere, PaO2 START, FR START, PaO2 NIV, pH NIV, durata degenza, ΔpH,
ΔPaCO2 e ΔPaO2) come supporto nel prendere decisioni sul management clinico di un
paziente, e, nello specifico, sulla applicabilità o meno della NIV, dimostra la necessità di
individuare un dato clinico o strumentale che fornisca informazioni più ampie sulle
condizioni cliniche complessive in un individuo. E in effetti, se PaCO2 START, pH START,
GCS e PaCO2 NIV differiscono significativamente tra in gruppo Success e il gruppo
Failure, nessuno di questi parametri sembra avere un effetto indipendente sull’outcome.
Solo lo score APACHE II, probabilmente grazie alla quantità di informazioni che fornisce
relativamente alla complessiva gravità clinica di un paziente (associando dati relativi
all’età, alle eventuali anormalità di 12 parametri biochimico-fisiologici e alla presenza di
patologie croniche [83]), nel nostro lavoro, in tutti i diversi modelli di regressione logistica
costruiti, sia quando espresso come variabile quantitativa, sia quando indicato in forma
dicotomizzata, si è mostrato in grado di influire significativamente in maniera indipendente
sull’outcome. A questo punto uno scoring system da anni applicato in maniera routinaria
nelle ICU, diventerebbe uno strumento di importanza strategica anche negli ordinari
reparti di pneumologia.
Per analizzare ancora più approfonditamente il ruolo del pH (come indice surrogato della
gravità dell’insufficienza respiratoria) e dell’APACHE II (come indice della gravità clinica
complessivamente considerata), l’individuazione di valori di cut-off di questi parametri ci
ha permesso non solo di esprimerli in forma dicotomica e di inserirli nell’analisi (fornendo
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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peraltro analoghi risultati, rispetto a quando le stesse variabili sono espresse in modo
quantitativo), ma soprattutto ci ha consentito di individuare dei sottogruppi di soggetti nei
quali la NIV può, per definizione, essere a più elevato rischio di fallimento. La scelta dei
valori di cut-off è assolutamente arbitraria, e tiene conto dei diversi contributi, in termini di
specificità e sensibilità, che ciascun valore del test fornisce, nonché di considerazioni
pratiche dal punto di vista meramente clinico. Nello specifico, l’individuazione del valore
20.5 come cut-off per l’APACHE II si è basata prevalentemente sul livello di sensibilità e
specificità che questo limite possiede, mentre la scelta dei due diversi valori limite per il
pH (7.20 e 7.25), è derivata anche dal desiderio di analizzare la situazione e gli effetti
della NIV in un sottogruppo di pazienti che, almeno, secondo le linee guida, non
sarebbero candidabili al trattamento ventilatorio non invasivo. E se anche nel sottogruppo
di pazienti più gravi (ossia quelli con APACHE II > 20.5), questo scoring system conferma
il suo ruolo determinante nell’individuare i soggetti nei quali la NIV è ad alto rischio, in
coloro che hanno un pH iniziale compreso tra 7.20 e 7.25, il dato emogasanalitico, e il pH
in particolare, sia quando valutato all’inizio, sia quando considerato indice della risposta
clinica dopo un primo trial di NIV, conferma di essere un parametro sopravvalutato negli
anni [41, 73, 75, 78, 81, 82, 86]. E’ evidente, quindi, come la scelta del parametro pH
come indice del rischio di fallimento e come guida nello stabilire l’applicabilità della NIV,
rappresenti un criterio oramai superato.
Il dato, osservato nel sottogruppo di pazienti con APACHE II > 20.5, che la PaO2
eserciterebbe addirittura un effetto determinante l’aumentato rischio di fallimento,
potrebbe essere giustificato dagli effetti che una PaO2 aumentata può avere sulla
ventilazione alveolare, che condizionano notevolmente la variazione del pH e della PaCO2
(pur in ventilazione), e in ultima analisi, quindi, la risposta al trattamento e l’outcome.
Per concludere, è necessario spiegare la ragione per la quale i dati relativi al pH END, alla
PaCO2 END e alla PaO2 END non sono stati inseriti nei vari modelli di regressione
logistica: tali parametri sono quelli misurati alla conclusione del periodo valutativo, ossia
ad esempio alla dimissione o nella fase del peggioramento clinico finale del paziente (a
ridosso dell’exitus oppure dell’ETI); è intuibile, quindi, cosa peraltro ben visibile nell’analisi
univariata, come tali parametri possano differire significativamente nei due gruppi
(Success e Failure), ma ovviamente questo non ha un significato, né clinico, né pratico,
per quanto riguarda gli obiettivi del nostro lavoro.
Questo studio ha due limiti sostanziali: pur essendo la popolazione valutata notevolmente
più ampia rispetto alla maggior parte dei lavori precedenti sull’argomento [41, 62, 73, 75,
81, 82, 85-87, 89, 90, 92, 94, 97], non è stato possibile (data la natura retrospettiva del
disegno) ottenere informazioni complete relativamente alle comorbidità dei pazienti
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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esaminati e soprattutto alle cause ultime del fallimento della NIV. I dati a disposizione
sulle malattie da cui ciascun individuo era affetto erano prevalentemente anamnestici e
basati nella maggior parte dei casi su informazioni riferite dal paziente stesso, e pertanto
non necessariamente supportate da un dato clinico e/o strumentale. E’ questa la ragione
per la quale il dato sulle comorbidità, nonostante di importanza strategica ai fini dei nostri
obiettivi, non è stato inserito nell’analisi statistica. Bisogna però considerare che il
parametro APACHE II contiene già in se informazioni sulle comorbidità preesistenti.
Per quanto riguarda invece le cause del fallimento della NIV, purtroppo la mancanza di tali
informazioni è da ascrivere esclusivamente ad una carenza nel processo di raccolta dati;
è prevedibile che tali informazioni avrebbero aggiunto elementi fondamentali alle nostre
osservazioni, ed è pertanto auspicabile che tale questione venga approfondita in un altro
studio clinico.
4.5 CONCLUSIONI
L’efficacia della ventilazione meccanica non invasiva nella terapia delle riacutizzazioni
della broncopneumopatia cronica ostruttiva è così ben dimostrata che le linee guida
internazionali ne raccomandano l’applicazione come trattamento di prima linea
nell’insufficienza respiratoria acuta con acidosi respiratoria. Nonostante questo, poiché la
NIV può essere utilizzata in diversi contesti e setting, è fondamentale conoscerne la
probabilità di fallimento, in maniera tale da fare la scelta più appropriata tra NIV o
intubazione oro-tracheale effettuata più precocemente.
Riteniamo che l’utilizzo dello score APACHE II, non solo come avviene di routine nei
reparti di Terapia Intensiva, ma anche nelle ordinarie Pneumologie, possa rendere
possibile la previsione a priori della probabilità che la NIV sia fallimentare, in modo da
ridurne il prolungato uso nei casi di inutilità, così da evitare di applicare troppo
tardivamente modalità ventilatorie di tipo invasivo.
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1997; 314: 163-164.
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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6. LISTA DELLE ABBREVIAZIONI
APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
ARF: Acute Respiratory Failure; Insufficienza respiratoria acuta
ATS: American Thoracic Society
AUC: Area Under the Curve; Area sotto la curva
BPCO: Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva
BMI: Body Mass Index
BTS: British Thoracic Society
EPA: Edema Polmonare Acuto
ER: Emergency Room; Pronto Soccorso
ERS: European Respiratory Society
ETI: Endotracheal Intubation; Intubazione oro-tracheale
FiO2: Frazione Inspiratoria di Ossigeno
GCS: Glasgow Coma Scale
ICU: Intensive Care Unit; Unità di terapia intensiva
IMV: Invasive Mechanical Ventilation; Ventilazione meccanica invasiva
LR: Likelihood Ratio
NIV: Non Invasive Ventilation; Ventilazione meccanica non invasiva
NIMV: Non Invasive Mechanical Ventilation; Ventilazione meccanica non invasiva
PaCO2: Pressione parziale di anidride carbonica nel sangue arterioso
PaO2: Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso
PCR: Proteina C Reattiva
PCV: Pressure Controlled Ventilation; Ventilazione pressometrica controllata
PEEP: Positive End Espiratory Pressure; Pressione positive di fine espirazione
PS: Pressure Support; Pressione di supporto
PSV: Pressure Support Ventilation; Ventilazione a pressione di supporto
RCTs: Randomized Controlled Trials; Trials clinici randomizzati e controllati
ROC: Receiver Operator Characteristic
RR: Respiratory Rate; Frequenza respiratoria
StcO2: TransCutaneous Oxygen Saturation; saturazione ossiemoglobinica misurata per
via transcutanea
SIMV: Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation; Ventilazione mandatoria
controllata intermittente
VCV: Volume Controlled ventilation; Ventilazione volumetrica controllata
Conti V. – La ventilazione meccanica non invasiva nel trattamento della grave acidosi respiratoria acuta associata a BPCO riacutizzata:
esistono dei fattori predittivi di successo?
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Vt: Tidal Volume; Volume corrente
Vte: Volume corrente espirato