La terapia in relazione

alla gravità della Psoriasi

G. Borroni, S. Gherzi, V. Brazzelli

Unità di Dermatologia, Dipartimento di Scienze Clinico-

Chirurgiche, Pediatriche e Diagnostiche, Università di Pavia,

Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo

Psoriasi e Vitiligine

I pazienti con i medici: la certezza della ricerca

21 novembre 2015, Pavia

Affezione infiammatoria cronica, caratterizzata da

chiazze e placche eritemato-squamose a

coinvolgimento cutaneo e dell’annesso ungueale.

Associazione con artrite ed altre comorbidità.

Espressività clinica variabilissima.

LA MALATTIA PSORIASICA

La frequenza varia dal 2 al 5% nelle diverse

etnie: quella caucasica è quella più colpita.

7milioni di Americani (260.000 nuovi casi/anno)

ESTREMO ORIENTE e INDIA: bassa

prevalenza

FREQUENZA

Lomholt G. Psoriasis: prevalence, spontaneous course and genetics.Copenhagen

Den.: GEC GAD; 1963

Hellgren L. Psoriasis. Stockholm, Swedeen. Almqvist&Wiksell: 1967

Lebwohl M. Psoriasis The Lancet 2003;361: 1197-1204

GENETICA DELLA MALATTIA PSORIASICA

Affezione genetica multifattoriale di cui sono noti parecchi geni che agiscono a

vari livelli della sua patogenesi e che possono essere attivati da fattori esogeni

Gene 6p21.3 (HLA): 1/3 del ruolo patogenetico

Altri geni:

• alterazioni della barriera cutanea;

• alterazioni della risposta immune innata;

• Alterazioni della risposta immune adattativa

Variabilità clinica della psoriasi e

modelli immunopatogenetici

copresenti, ma prevalenti in

momenti diversi della malattia

INFILTRATO INFIAMMATORIO PREVAL. DI TIPO Th1

TH1 helperCD4+ Tc1 citotossici CD8+

INF-g, TNF-a

Complesso gioco di interazione e reciproca stimolazione tra

almeno 5 tipi cellulari:

Cheratinociti

Linfociti T quadro

Cellule di Langherans

Cellule endoteliali

PMN

Cell. dendritiche plasmocitoidi

contatto cellulare

citochine

quadro

clinico

istologico

Psoriasi lieve-moderata: correlata alla percentuale di area

corporea interessata (<10%) o a limitate specifiche topografie (retroauricolare,

sottomammaria, interglutea, genitale, ascellare, etc.)

> 60% della popolazione psoriasica è affetto da una forma lieve o moderata

Qualità della vita ne è

comunque affetta

PSORIASI:

CRONICA

LOCALMENTE

INVALIDANTE

SPESSO

VISIBILE

Farmaci per azione rapida e

duratura, se non definitiva

Richiesta

Cosa vuole il paziente:

-terapia rapidamente efficace con risultati duraturi;

-non sporcare indumenti ed ambiente con i prodotti topici;

-non utilizzare prodotti ritenuti (erroneamente) obsoleti;

-non utilizzare prodotti topici con colori ed odori sgradevoli;

-non dedicare troppo tempo alla cura della pelle;

-effettuare terapie poco costose e rimborsabili;

-non utilizzare farmaci sistemici, se possibile;

-non avere effetti collaterali;

-ricerca continua di novità terapeutiche (anche di protocolli terapeutici

non basati sulla EBM)

COME RISOLVERE LE PROBLEMATICHE

CONNESSE CON IL TRATTAMENTO DELLA

PSORIASI LIEVE-MODERATA

Realtà:•la psoriasi è una malattia genetica (poligenica) caratterizzata sia da anomalie della

cheratinizzazione, sia da una complessa risposta disimmune (immunità innata ed

acquisita) che a loro volta si influenzano a vicenda;

•la psoriasi è una malattia cronica, con acutizzazioni e miglioramenti;

•molti fattori (esogeni, traumatici, stress, farmacologici, batterici, metabolici, virali)

possono imprevedibilmente riattivare o peggiorare un processo fino a quel momento

ben controllato;

•necessità di una continuità della terapia nella psoriasi;

•nessuna altra malattia cronica (diabete, ipertensione arteriosa, dislipidemia,

cardiopatie,…) viene curata fino ad induzione del miglioramento e risoluzione

dell’obiettività e poi sospesa, perché la patologia si riaggrava rapidamente o si

complica pericolosamente;

•contrariamente alle summenzionate patologie, molte delle terapie dermatologiche per

la psoriasi possono anche essere sospese, ma momentaneamente, perché il paziente

può presentare delle recidive;

•depressione e sfiducia possono interferire negativamente sull’andamento della

patologia e sull’aderenza terapeutica

COME RISOLVERE LE PROBLEMATICHE

CONNESSE CON IL TRATTAMENTO DELLA

PSORIASI LIEVE-MODERATA

Responsabilità del medico Curante:

-scarsa conoscenza dei meccanismi patogenetici della psoriasi;

-sottovalutazione, in genere, della patologia cutanea;

-necessità di collaborazione con lo specialista Dermatologo, soprattutto

per gli aspetti internistici del paziente psoriasico.

COME RISOLVERE LE PROBLEMATICHE

CONNESSE CON IL TRATTAMENTO DELLA

PSORIASI LIEVE-MODERATA

Responsabilità del Dermatologo:

-scarsa disponibilità a spiegare chiaramente (e se necessario ripetutamente) al paziente

psoriasico la natura e le caratteristiche della sua patologia;

-il Dermatologo deve chiaramente dire al paziente che ci sono delle difficoltà a guarire

per sempre, ma che la psoriasi è curabilissima e mai come oggi;

-non spiegare al paziente che non solo esiste uno straordinario ventaglio terapeutico, ma

che vari approcci terapeutici possono essere utilizzati nello stesso paziente a secondo

dell’espressività clinica, della gravità, dei periodi di benessere e comorbidità;

-scarsa conoscenza ed utilizzo dello spettro delle terapie disponibili;

-incapacità di creare una solida e continuativa alleanza terapeutica con il paziente.

COME RISOLVERE LE PROBLEMATICHE

CONNESSE CON IL TRATTAMENTO DELLA

PSORIASI LIEVE-MODERATA

PROBLEMATICHE ATTUALI

CONNESSE CON LA SCELTA

TERAPEUTICA

• 30% degli psoriasici ha PASI >10 = accessibilità ad ottimi

risultati con la terapia biologica

• 70% degli psoriasici ha PASI <10 = minore indicazione

all’accesso ai farmaci biologici con una apparente immodificata

difficoltà di gestione della propria patologia

ASPETTO CLINICO

PSORIASI:

nummulare

anulare

circinata

follicolare

geografica

invertita

guttata

serpiginosa

pustolosa

eritrodermica

Topical therapy

Anthralin

Calcipotriolo

Calcitriolo

Tacalcitol

Corticosteroids

Salicylic acid

Tars

Tazarotene

Skin-directed therapies

UVB

Narrowband UVB

PUVA

Bath-PUVA

Climatotherapy

Systemic therapy

Methotrexate

Retinoids

Cyclosporine

Fumaric Acid

Target therapy

Biological agents

Molecole topiche

sperimentali

TERAPIA DELLA PSORIASI

AGENTI TOPICI CLASSICI

• In uso da più di 100 anni

• marcata attività antiproliferativa sui cheratinociti

• Inibizione della proliferazione T linfocitaria indotta da mitogeni

• Si accumula nei mitocondri interferendo nella catena energetica cellulare

• Inibizione della chemiotassi neutrofilica

• Utilizzato soprattutto in pazienti ricoverati per psoriasi moderata-grave

• Efficacia: 66-81%

DITRANOLO (antralina, cignolina, 1,8 diidrossi-9-antrone)

Principali indicazioni: psoriasi cronica in placche

Uso: allo 0,05% sino allo 0,1% in pasta allossido di zinco ed

a.salicilico 1 volta al dì con aumenti progressivi nella concentrazione

oppure in concentrazione elevata dall’inizio (1-3 %) ma con terapia

short-contact (10-15 min)

Vantaggi: scarsi effetti collaterali

possibile uso prolungato

possibile terapia associativa (UVB e terapia sistemica)

Svantaggi: irritazione locale

non utilizzabile al cuoio c., volto ed in area perigenitale

sporca cute ed indelebilmente gli indumenti

DITRANOLO (antralina, cignolina, 1,8 diidrossi-9-antrone)

CATRAMIcarbone, catrame minerale

catrami vegetali (pino, betulla, faggio)

• Azione anti-infiammatoria

• Azione anti-pruriginosa

• Induce la differenziazione epidermica, riducendone il turnover

• Contrasta la compromessa funzione della barriera cutanea indotta da Th2-

citochine

Indicazioni principali: placche croniche, prurito

Vantaggi: non irritante, possibile uso prolungato, possibili associazioni (Goeckerman)

Svantaggi: carcinogenicità (solo nell’animale di laboratorio, mai comprovata

nell’uomo) per presenza di benzopireni.

TERAPIA TOPICA DI PRIMA

LINEA NELLA PSORIASI

2015: ancora pochi studi controllati disponibili.

La vit.D3 ed il Tazarotene hanno avuto negli ultimi 20 anni più studi

controllati degli steroidi topici in circa 60 anni.

Combinazione di Vit.D analoghi e potenti corticosteroidi hanno

costituito un dominante banco di prova nella psoriasi negli ultimi anni.

L’utilizzo della combinazione calcipotriolo + betametasone

dipropionato proposto dall’azienda produttrice (con autorizzazione

AIFA) per 4/8 settimane consecutive (periodo entro il quale si osserva

un netto miglioramento delle lesioni psoriasiche) non risolve il

problema della gestione della psoriasi sul medio-lungo termine.

STEROIDI TOPICI

Formulazioni: creme, pomate, unguenti, geli, schiume, shampoo, lacche ungueali

Vantaggi: rapidità d’azione, possibili associazioni con catrami/analoghi vit.

D3/ac.salicilico, maneggevoli, ben accetti dal punto di vista cosmetico

Svantaggi: rebound, atrofia, reazione pustolose rosaceiformi ed acneiformi,

assorbimento sistemico, strie cutis distensae, limite di impiego temporale (potenti),

Limiti: scarse notizie sugli effetti nocivi a lungo termine; tachifilassi; recidiva;

rebound in pochi giorni o poche settimane

Prospettive realistiche: trattamento intermittente ogni 2-3 giorni o weekend-

therapy.

Mito e realtà: tutti ne parlano male ma tutti lo usano

• Bassa/moderata/alta potenza

• Azione antiinfiammatoria, migliorata negli ultimi anni dalla

creazione di molecole lipofiliche (fluticasone propionato)

• Azione immunosoppressiva

• Azione vasocostrittiva

• Molto efficaci se associati a Vit.D3 e utilizzati per 8 settimane

consecutive e poi intermittentemente fino a 52 settimane

ANALOGHI DELLA VITAMINA D3Calcipotriolo, tacalcitolo, calcitriolo

• Primi anni ’90

• Attività antiproliferativa sui cheratinociti

• Miglioramento della membrana del corneocito

• Induzione della differenziazione dei cheratinociti

• Attività antiinfiammatoria (neutrofilo)

Principali indicazioni: psoriasi cronica in placche

Uso: 1-2 volte al dì

Vantaggi: possibile terapia associativa (+++ UVB-nB)

riduzione del PASI di circa il 60% ad 8 settimane (calcipotriolo)

Svantaggi: irritazione locale (5%), no volto e genitali

limitazione quantitativa (3 tubetti/sett) per possibile assorbimento

Indicazione: psoriasi moderata in placche e del complesso

ungueale

Efficacia: 50% di miglioramento rispetto al basale nel 45% dei

pazienti (2 volte/die per periodi prolungati)

Limitazioni: irritante, max 10-20% di superficie corporea; meglio

se associato a steroidi; no volte, pieghe ed aree genitali

RETINOIDI TOPICITAZAROTENE gel 0,05%

(acetilene retinoide, terza generazione)

Meccanismo d’azione:

•efficace e selettivo legame con i recettori β e γ dell’acido retinoico;

•riduce la proliferazione epidermica

•inibisce la differenziazione patologica psoriasica (transglutaminasi e

cheratina 16)

FOTOTERAPIA

PUVA: psoraleni (8-MOP) + UVA

UVB-NB : fototerapia narrowband (banda stretta, 311 nm)

Psoralene + DNA

Fotoinibizione sintesi di DNA

Inibizione della proliferazione cellulare

•Diminuzione cellule di Langerhans

•Diminuzione linfociti T

•Attività antiinfiammatoria

Indicazioni principali:psoriasi grave ed estesa

Uso: 0,6 mg/Kg di 8-MOP 2 ore prima della esposizione agli UVA a dosi crescenti 2-3

volte/settimana

Vantaggi:rapidità d’azione

Svantaggi: nausea fotosensibilità nelle 8 ore successive l’assunzione di 8-MOP,

cancerogenicità, terapia non domiciliare

Indicazioni principali: psoriasi estesa, in placche, guttata

Vantaggi: rapidità d’azione, scarsi effetti collaterali, poss. terapia associativa

Svantaggi: terapia non domiciliare

PUVA

PUVA

UVB-nb

CLIMATOTERAPIA (DEAD SEA CLIMATOTHERAPY)

TERAPIA SISTEMICA

METOTREXATE

-Inibisce sintesi DNA meccanismo

competitivo con diidrofolato-

reduttasi

-Diminuisce turn over cheratinociti

basali

-Effetto antiinfiammatorio sui

neutrofili

-Apoptosi linfociti T attivati

-Metabolismo epatico con escrezione

renale

Dose 10-25mg./1 volt sett.

Dose cumulativa 1.5gr. biopsia

epatica, follow up ecografico e

fibroscan

Controindicazione assoluta:

• Gravidanza

• Epatopatie gravi

Effetti Collaterali

•Cirrosi epatica

•Polmonite interstiziale acuta

•Leuco-trombocitopenia

•Anemia megaloblastica

•Teratogeno

Psoriasi pustolosa

Artropatia psoriasica

Psoriasi volgare

-Agisce a livello nucleare sul recettore dell’acido retinoico

-Regola la crescita e differenziazione terminale dei cheratinociti

-Normalizza lo stato iperproliferativo

-Effetto antiinfiammatorio sui neutrofili

DOSE: 0.3-0.5mg/kg

RETINOIDI SISTEMICI

ACITRETINA (metabolita ad emivita più corta dell’etretinato)

CICLOSPORINA-A•Blocca la trascrizione dei geni nei

linf.T previa interazione con

Ciclofillina A inibisce

calcineurina inibisce NF-AT

•<< trascrizione gene IL-2

•Inibisce capacità presentare l’Ag a

cell. Langherans

•Inibisce degranulazione e

produzione citochine Mast cell

•Effetto immunosoppressivo

•Psoriasi cronica severa

•Eritrodermia

•P. pustolosa generalizzata Dose: 2.5-5mg/kg

Effetti collaterali:

Alterazione funz. Renale

Ipertensione arteriosa

Ipercolesterolemia

Ipertricosi

Iperplasia gengivale

TERAPIA ROTAZIONALE alternanza di terapie per

ridurre gli effetti cumulativi e gli effetti tossici di ciascun

farmaco (monoterapie sistemiche per periodi prolungati)

TERAPIA COMBINATA aggiungere efficacia sinergica o

complementare di 2 o + farmaci riducendo gli effetti collaterali

ed il dosaggio di ogni singolo farmaco (retinoidi sistemici +

fototerapia)

TERAPIA SEQUENZIALE sequenza ben precisa di farmaci

con attività farmacologiche diverse, per periodi più brevi di

quelli utilizzati nella terapia rotazionale:

1)rapidità d’azione con scarsi effetti collaterali (CyA UVB)

2)capacità di mantenere il risultato

VARIAZIONE DI PROTOCOLLI TERAPEUTICI

IL FUTURO DELLE

PICCOLE MOLECOLE

La permeabilizzazione cornea ad una molecola è inversamente proporzionale al suo peso molecolare (Legge dei 500 Da). Molecole < 500 Da passano facilmente.

WBI-10012-isopropyl-5[(E)-2-phenylethenyl]benzene-1,3-diol

Crema 1%

• Nuova molecola antiinfiammatoria non

steroidea ricavata dai metaboliti di un

gruppo di batteri simbionti a nematodi

entomopatogenici.

• Inibizione di molte citochine

proinfiammatorie, tra cui TNF-α.

• Inibizione della mobilità e della

funzionalità linfocitaria.

2 volte/die per 12 settimane: “quasi

guarito/molto migliorato” nel 67-80%

E804Composto ad azione simile allo STA-21 (inibitore STAT3-Th17-Treg)

Derivato dell’indirubina, blocca il segnale STAT3.

Sperimentalmente controlla la comparsa di lesioni psoriasiformi

indotte da TPA nel ratto k5.Stat3C.

INIBITORI PDE4AN2728 (topico), Apremilast (sistemico)

AN2728:

Topico contenente boro (B) ad azione antiinfiammatoria inibente

l’attività di PDE4 (fosfodiesterasi-4) la quale inibisce TNFα, IL-12,

IL-23 e altre citochine.

Ben tollerato topicamente e significativi effetti sui parametri

infiammatori esaminati.

30% di efficacia nella psoriasi, 70% nella DA.

JAK INIBITORI (Janus associated kinase)

Inibitori del segnale di trasduzione di IL-12, IL-23 e INFγ

TOFACITINIB:

Piccola molecola che inibisce JAK 1-3 con un miglioramento intorno al

50% della psoriasi trattata.

Scarsi effetti collaterali registrati.

Esiguità numerica del campione.

INCB018424:

Inibitore JAK 1-2.

Crema 0,5-1% (una volta/die), 1,5% (due volte/die) per 28 giorni.

Concentrazione maggiore maggiore efficacia.

Ben tollerato senza effetti collaterali.

POSSIBILI OPZIONI

TERAPEUTICHE

ADIUVANTI CON ANTICHE

MOLECOLE

CURCUMACurcumina complessata con fitosoma orale

Linneus, 1753

Famiglia Zinziberaceae

Utilizzo a scopo culinario e teraputico della radice di C. longa

EOSINA(tetrabromofluorecina)

• Colorante citoplasmatico utilizzato in istologia.• In soluzione al 2% utilizzato tradizionalmente in

Dermatologia come antisettico, specialmente alle pieghe.