LA SPERIMENTAZIONE CLINICA Roma, 19 Giugno 2014 SILVIO GARATTINI.

LA SPERIMENTAZIONE CLINICA

Roma, 19 Giugno 2014

SILVIO GARATTINI

• UN PO’ DI VOCABOLARIO

PRECLINICA

• DEFINIZIONE DEL TARGET

• STUDI IN VITRO

• MODELLI ANIMALI

• STUDI DI TOSSICOLOGIA

• FARMACOCINETICA

• STUDI COMPARATIVI

ACUTA

CRONICA

CANCEROGENESI

RIPRODUZIONE

FASE 1 Ricerca della tollerabilità

FASE 2 Ricerca iniziale della efficacia

FASE 3 Studio Clinico Controllato

SPERIMENTAZIONE CLINICA

FASE 4 Postmarketing

• Impiego nella clinica corrente

• Interazioni con altri farmaci

• Raccolta effetti tossici



Deve essere approvata da

• COMITATO ETICO

• AUTORITA’ COMPETENTE (AIFA)

TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE

VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN

PRODOTTO CON DOCUMENTATA EFFICACIA,

MA NON ANCORA AUTORIZZATO ALLA

COMMERCIALIZZAZIONE.

IL TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE

NON E’ SPERIMENTAZIONE CLINICA.

TRATTAMENTO OFF-LABEL

VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO

IN COMMERCIO PER UNA INDICAZIONE

TERAPEUTICA NON APPROVATA, MA PER CUI

ESISTE UNA DOCUMENTAZIONE DI EFFICACIA.

VIENE UTILIZZATO QUANDO NON VI SIANO

VALIDE ALTERNATIVE.


• IL PROTOCOLLO

PROTOCOLLO

• REVISIONE SISTEMATICA/METANALISI

• OBIETTIVO

• INCLUSIONE/ESCLUSIONE

• TRATTAMENTI

• RANDOMIZZAZIONE E CECITA’

• END-POINTS (SURROGATI TERAPEUTICI)

• REAZIONI AVVERSE

• CALCOLO DELLA NUMEROSITA’

• ANALISI STATISTICA

CONSENSO INFORMATO

IL PAZIENTE DEVE ESSERE INFORMATO

IN MODO COMPRENSIBILE SULLE

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO E SULLE

RAGIONI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA.

CREARE GRANDI ATTESE E/O SFRUTTARE

L’EMOTIVITA’ NON GARANTISCE LA VALIDITA’

DEL CONSENSO.


• IL PROTOCOLLO

• EVIDENZA

EVIDENZA E’ IL CONTRARIO

DI IMPRESSIONE.

E’ IL RISULTATO DI STUDI CLINICI

CHE DIMOSTRANO QUALITA’,

EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE

TERAPEUTICO AGGIUNTO.

INCERTEZZA

SI INCERTEZZA

RISCHIO DI INTRODURRE

UN TRATTAMENTO INATTIVO O TOSSICO

SI INCERTEZZA NO



RISCHIO DI PERDERE UN

TRATTAMENTOATTIVO

SI

STUDIO CLINICO CONTROLLATO

INCERTEZZA NO



RISCHIO DI PERDERE UN

TRATTAMENTOATTIVO

BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI

• ABUSO DEL PLACEBO

RELATIVE RISK REDUCTIONOF RELAPSES IN RESPECT TO PLACEBO

IFNb-1a 32 % (1996)

IFNb-1b 28 % (1995)

GLATIRAMER 29 % (1995)

RCT CARRIED OUT AGAINST PLACEBO

CLADRIBINE (2010) DIRUCOTIDE (2011)

NATALIZUMAB (2006) TERIFLUNOMIDE (2011)

FINGOLIMOD (2010) LAQUINIMOD (2012)

EXCESS OF RELAPSES THATCOULD BE AVOIDED IF A COMPARATOR

WOULD HAVE BEEN USED INSTEAD OF PLACEBO

CLADRIBINE 79 DIRUCOTIDE 21

NATALIZUMAB 138 TERIFLUNOMIDE 123

FINGOLIMOD 100 LAQUIMOD 130

TOTAL RELAPSES 591

Garattini et al., 2012



• COMPARATORE INAPPROPRIATO




• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ

NEGLI STUDI DI NON-INFERIORITÀ

SI TESTA L’IPOTESI CHE UN FARMACO

SIA PEGGIO DEL CONTROLLO, UN’IPOTESI

CHIARAMENTE DISCUTIBILE DAL PUNTO

DI VISTA ETICO.

GLI STUDI DI NON–INFERIORITÀ

• NON DOVREBBERO ESSERE PRESI IN

CONSIDERAZIONE DALL’ACCADEMIA

• NON DOVREBBERO ESSERE ACCETTATI PER

L’APPROVAZIONE DI UN NUOVO FARMACO

THREE ARM TRIAL

RANDOMIZATION

PLACEBO COMPARATOR NEW DRUG

PLACEBO IS NOT NECESSARY IN THE DESIGN OF SUPERIORITY





• PARAMETRI SURROGATI

XIAO et al., 2012

NSCLC and TKI

XIAO et al., 2012






• POPOLAZIONI FRAGILI

• 80% DEI PAZIENTI CHE SOFFRONO DI UNA INSUFFICIENZA CARDIACA HANNO UN ETÀ SUPERIORE AI 65 ANNI

• NEGLI STUDI PIÙ IMPORTANTI RIGUARDANTI L’INSUFFICIENZA CARDIACA I PAZIENTI CON PIÙ DI 65 ANNI SONO SOLO IL 20%






• POPOLAZIONI FRAGILI

• REAZIONI AVVERSE


• IL PROTOCOLLO

• EVIDENZA

• ETICA

ETICA DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI

• RILEVANZA DELL’OBIETTIVO

• PARTECIPAZIONE ALLA PREPARAZIONE DEL PROTOCOLLO

• REGISTRAZIONE DEL PROTOCOLLO

• INDIPENDENZA NELLA CONDOTTA DELLO STUDIO

• PROPRIETÀ DEI DATI FINO ALLA PUBBLICAZIONE

• PUBBLICAZIONE INDIPENDENTEMENTE DAI RISULTATI

Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysisChristopher W Jones attending physician, Lara Handler school of medicine liaison librarian, Karen E Crowell clinical information specialist2, Lukas G Keil research assistant, Mark A Weaver assistant professor, Timothy F Platts-Mills assistant professor

Of 585 registered trials, 171 (29%) remained unpublished.

These 171 unpublished trials had an estimated total enrollment

of 299 763 study participants. The median time between study

completion and the final literature search was 60 months for

unpublished trials.

BMJ 2013;347:f6104 doi:

RISULTATI STUDI SOSTENUTI STUDIDELLO STUDIO DALL’INDUSTRIA INDIPENDENTI

FAVOREVOLI 98 % 79 %

NON FAVOREVOLI 02 % 21 %

Cho e Bero, 1996

OGGI

DOMANI

COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA

I DATI RIGUARDANTI GLI STUDI PRECLINICI E CLINICI SUI FARMACI SONO SECRETATI

L’ACCESSO AI DATI DEVE ESSERE LA REGOLA

OGGI

DOMANI


QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA

QUALITÀ, EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE TERAPEUTICO AGGIUNTO

I DOSSIER PER L’AUTORITÀ REGOLATORIA SONO COMPLETAMENTE PREPARATI DALL’INDUSTRIA CONFIGURANDO UN GRANDE CONFLITTO DI INTERESSI

DEI DUE STUDI DI FASE 3 NECESSARI PER L’AUTORIZZAZIONE, UNO DEVE ESSERE REALIZZATO DA UN ENTE INDIPENDENTE

OGGI

DOMANI


LE REGOLE SCIENTIFICHE ED

ETICHE PER LA SPERIMENTAZIONE

CLINICA SONO IL FRUTTO DI

DECENNI DI STUDI A PROTEZIONE

DEI PAZIENTI.


• IL PROTOCOLLO

• EVIDENZA

• ETICA

• STAMINA

STAMINACONTENUTO: SEGRETO

QUALITA’: NESSUNA DOCUMENTAZIONE

BREVETTO: RIFIUTATO DA U.S.A.

DOCUMENTAZIONE PRECLINICA: NON DISPONIBILE

PROTOCOLLO: BOCCIATO DA COMMISSIONE ESPERTI

COMITATO ETICO: NON INTERPELLATO

CONSENSO INFORMATO: INESISTENTE

AUTORITA’ COMPETENTE: PARERE NEGATIVO ISS, AIFA, NAS

LA SPERIMENTAZIONE CLINICA Roma, 19 Giugno 2014 SILVIO GARATTINI.

Documents

Transcript of LA SPERIMENTAZIONE CLINICA Roma, 19 Giugno 2014 SILVIO GARATTINI.