La sperimentazione clinica La sperimentazione clinica di dispositivi medici: di dispositivi medici:

finalità e metodicafinalità e metodica

Dott.ssa Luisa M. MarianiDott.ssa Luisa M. Mariani

Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici

Ufficio VI - Sperimentazione clinica dispositivi Ufficio VI - Sperimentazione clinica dispositivi medicimedici

Obiettivi delle indagini cliniche Obiettivi delle indagini cliniche (1)(1)

1.1. Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le prestazioniprestazioni del dispositivo siano conformi a quelle assegnate del dispositivo siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante.dal fabbricante.

2.2. Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate assegnate al dispositivoal dispositivo..

Marcatura CEMarcatura CE

(D.Lgs.507/92,allegato 7,pt.2.1 ;D.Lgs.46/97,allegato X,pt.2.1)(D.Lgs.507/92,allegato 7,pt.2.1 ;D.Lgs.46/97,allegato X,pt.2.1)

Obiettivi delle indagini cliniche Obiettivi delle indagini cliniche (2)(2)

• Verificare • la conformità delle prestazioni del

dispositivo medico ai requisiti • assegnati dal fabbricante

Verificare che nelle normali condizioni di Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le utilizzazione, le prestazioniprestazioni del dispositivo del dispositivo siano conformi a quelle assegnate dal siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante.fabbricante.

Obiettivi delle indagini cliniche Obiettivi delle indagini cliniche (3)(3)

• Stabilire gli effetti secondari indesiderati

• Valutare accettabilità dei rischi

• Rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo

Stabilire gli eventuali effetti secondari Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di indesiderati nelle normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi rappresentino utilizzazione e valutare se essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate al un rischio rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo.dispositivo.

Rapporto Rischio/beneficioRapporto Rischio/beneficio

• La valutazione deve includere La valutazione deve includere l’accettabilità del rapporto l’accettabilità del rapporto rischi/benefici.rischi/benefici.

• Aspetto previsto nella nuova Aspetto previsto nella nuova Direttiva 2007/47/CE.Direttiva 2007/47/CE.

Metodica di indagini cliniche Metodica di indagini cliniche (1)(1)

Le indagini cliniche devono svolgersi Le indagini cliniche devono svolgersi secondo un opportuno piano di prova che:secondo un opportuno piano di prova che:

1.1. deve riflettere le ultime conoscenze tecniche deve riflettere le ultime conoscenze tecniche e scientifiche; e scientifiche;

2.2. deve essere definito in modo da confermare deve essere definito in modo da confermare o rifiutare le affermazioni del fabbricante;o rifiutare le affermazioni del fabbricante;

3.3. deve comprendere un numero di deve comprendere un numero di osservazioni sufficienti per garantire la osservazioni sufficienti per garantire la validità scientifica delle conclusioni.validità scientifica delle conclusioni.

Metodica di indagini cliniche Metodica di indagini cliniche (2)(2)

• Le procedure utilizzate per le indagini Le procedure utilizzate per le indagini cliniche devono essere adeguate al cliniche devono essere adeguate al dispositivo in esame.dispositivo in esame.

• Le indagini cliniche devono essere svolte in Le indagini cliniche devono essere svolte in condizioni simili a quelle di normale condizioni simili a quelle di normale utilizzazione del dispositivo.utilizzazione del dispositivo.

• Tutte le caratteristiche pertinenti, incluse Tutte le caratteristiche pertinenti, incluse quelle inerenti la sicurezza e le prestazioni quelle inerenti la sicurezza e le prestazioni del dispositivo ed i suoi effetti sul paziente, del dispositivo ed i suoi effetti sul paziente, devono essere esaminate.devono essere esaminate.

Metodica di indagini cliniche Metodica di indagini cliniche (3)(3)

• Devono essere effettuate sotto la Devono essere effettuate sotto la responsabilità di un medico specialista o di responsabilità di un medico specialista o di altra persona in possesso delle necessarie altra persona in possesso delle necessarie qualifiche in ambiente appropriato.qualifiche in ambiente appropriato.

• Tutti gli eventi avversi devono essere Tutti gli eventi avversi devono essere registrati e notificati all’Autorità Competente.registrati e notificati all’Autorità Competente.

• Deve essere predisposta una relazione Deve essere predisposta una relazione scritta firmata dal medico specialista che scritta firmata dal medico specialista che presenta una valutazione critica di tutti i dati presenta una valutazione critica di tutti i dati ottenuti nel corso dell’indagine clinica.ottenuti nel corso dell’indagine clinica.

La ricerca è valida?La ricerca è valida?

La ricerca è valida?La ricerca è valida?Per essere sicuri che i risultati di un’indagine Per essere sicuri che i risultati di un’indagine clinica siano validi è necessario verificare che siano clinica siano validi è necessario verificare che siano stati presi in considerazione:stati presi in considerazione:

1.1. Forza del disegno sperimentaleForza del disegno sperimentale2.2. Efficacia della randomizzazioneEfficacia della randomizzazione3.3. Cecità del trattamentoCecità del trattamento4.4. Simmetria nella conduzione del protocolloSimmetria nella conduzione del protocollo5.5. Completezza del follow-upCompletezza del follow-up6.6. Analisi dei dati in base alla randomizzazioneAnalisi dei dati in base alla randomizzazione7.7. Verifica oggettiva degli eventiVerifica oggettiva degli eventi8.8. Analisi per sottogruppiAnalisi per sottogruppi

La forza del disegno sperimentale La forza del disegno sperimentale (1)(1)

• Randomizzato/non randomizzatoRandomizzato/non randomizzato

• Doppio/singolo ciecoDoppio/singolo cieco

• Controllato Controllato

• Cross-overCross-over

La forza del disegno sperimentale La forza del disegno sperimentale (2)(2)

Va posta attenzione a:Va posta attenzione a:

1.1. Espressioni di probabilitàEspressioni di probabilità

2.2. Significatività statisticaSignificatività statistica

3.3. Intervallo di confidenzaIntervallo di confidenza

4.4. Rilevanza clinicaRilevanza clinica

5.5. Presentazione dei risultatiPresentazione dei risultati

Criticità: studi pilota Criticità: studi pilota (1)(1)

• Gli studi pilota di fattibilità:Gli studi pilota di fattibilità:

prima fase di studi più ampi da prima fase di studi più ampi da pianificare prima dell’eventuale pianificare prima dell’eventuale commercializzazione del commercializzazione del dispositivo medico.dispositivo medico.

Criticità: gli studi pilota Criticità: gli studi pilota (2)(2)

• Dispositivi/procedure completamente Dispositivi/procedure completamente innovativi (mancanza di controlli).innovativi (mancanza di controlli).

• Malattie rare con difficoltà a reclutare un Malattie rare con difficoltà a reclutare un numero adeguato di soggetti.numero adeguato di soggetti.

• Sicuramente seguiti da studi numericamente Sicuramente seguiti da studi numericamente significativi.significativi.

Quando giustificabili?Quando giustificabili?

Normativa di riferimento Normativa di riferimento (1)(1)

• D.Lgs. 507/92D.Lgs. 507/92 “Attuazione della direttiva 90/385/CEE concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi”. (articolo 7 ed allegati 6 e 7)

• D.Lgs. 46/97D.Lgs. 46/97 “Attuazione della direttiva 93/42/CEE concernente i dispositivi medici”. (articolo 14 ed allegati VIII e X)

• D.M. 2 agosto 2005D.M. 2 agosto 2005 “Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici”.

• D.M. 12 maggio 2006D.M. 12 maggio 2006 “Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione, il funzionamento dei Comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali” modificato ed integrato dal D.M. 7 novembre 2008D.M. 7 novembre 2008.

Normativa di riferimento Normativa di riferimento (2)(2)

• Nota ministeriale 26 febbraio 2007Nota ministeriale 26 febbraio 2007 “Procedure “Procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi medici marcati CE”.cliniche con dispositivi medici marcati CE”.

• Nota ministeriale 5 dicembre 2007Nota ministeriale 5 dicembre 2007 “Modalità di “Modalità di presentazione dellapresentazione della documentazione per l’inoltro al documentazione per l’inoltro al Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici post-sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici post-marketing”.marketing”.

Strumenti per la conduzione Strumenti per la conduzione delle sperimentazioni delle sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medicicliniche dei Dispositivi Medici

Le norme tecniche armonizzateLe norme tecniche armonizzate

Linee guida MEDDEVLinee guida MEDDEV

Good Clinical PracticeGood Clinical Practice

Dichiarazione di HelsinkiDichiarazione di Helsinki

Global Harmonization Task ForceGlobal Harmonization Task ForceSG5/N2R8:2007SG5/N2R8:2007 Clinical Evaluation

Strumenti per la conduzione delle Strumenti per la conduzione delle sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici Linee guida MEDDEVLinee guida MEDDEV

MEDDEV. 2.7.1 Evaluation of Clinical Data MEDDEV. 2.1/1 Definition of Medical Device/accessory/manufacturerMEDDEV. 2.1/3 rev 2 BorderlineMEDDEV. 2.12-2 Post market clinical follow-up

Le norme tecniche armonizzate:Le norme tecniche armonizzate:

SStandard internazionale di etica e tandard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli condurre, registrare e relazionare gli studi clinici. La loro osservanza studi clinici. La loro osservanza presuppone la rispondenza ai Requisiti presuppone la rispondenza ai Requisiti Essenziali. Non sono giuridicamente Essenziali. Non sono giuridicamente vincolanti.vincolanti.

UNI-EN ISO 14155-1 UNI-EN ISO 14155-1 (novembre 2005)(novembre 2005)Delinea :• Responsabilità dello Sponsor, dello Sperimentatore, Responsabilità dello Sponsor, dello Sperimentatore,

del Monitor;del Monitor;• Conduzione scientifica dell’indagine clinica;Conduzione scientifica dell’indagine clinica;• Contenuti dei documenti essenziali (consenso Contenuti dei documenti essenziali (consenso

informato, accordi tra sponsor e sperimentatore, informato, accordi tra sponsor e sperimentatore, CRF, IB, report di fine studio)CRF, IB, report di fine studio)

• Ruolo dei Comitati eticiRuolo dei Comitati etici

proteggere i soggetti umaniproteggere i soggetti umani

UNI-EN ISO 14155-1 UNI-EN ISO 14155-1 (novembre 2005)(novembre 2005)

L’Investigator’s Brochure deve contenere:L’Investigator’s Brochure deve contenere:

• Valutazione che supporti il razionale per Valutazione che supporti il razionale per l’uso previsto del dispositivo e la l’uso previsto del dispositivo e la progettazione dell’indagine clinica;progettazione dell’indagine clinica;

• Descrizione generale del dispositivo, dei suoi Descrizione generale del dispositivo, dei suoi componenti, dei materiali utilizzati nonché componenti, dei materiali utilizzati nonché del meccanismo d’azione con letteratura del meccanismo d’azione con letteratura scientifica di supporto ed istruzioni del scientifica di supporto ed istruzioni del fabbricante per l’uso e l’installazione;fabbricante per l’uso e l’installazione;

UNI-EN ISO 14155-1 UNI-EN ISO 14155-1 (novembre 2005)(novembre 2005)

• Descrizione delle prestazioni cliniche Descrizione delle prestazioni cliniche previste;previste;

• Sintesi e valutazione dei dati in vitro e/o ex Sintesi e valutazione dei dati in vitro e/o ex vivo e/o in vivo pertinenti al dispositivo, vivo e/o in vivo pertinenti al dispositivo, compresi i dati pre-clinici, studi di compresi i dati pre-clinici, studi di laboratorio non clinici e tutti gli studi su laboratorio non clinici e tutti gli studi su animali;animali;

• Un elenco di norme internazionali applicabili;Un elenco di norme internazionali applicabili;• Una sintesi della precedente esperienza Una sintesi della precedente esperienza

clinica pertinente con il dispositivo e con clinica pertinente con il dispositivo e con altri dispositivi con caratteristiche simili; altri dispositivi con caratteristiche simili;

• I risultati dell’analisi dei rischi. I risultati dell’analisi dei rischi.

Analisi del RischioAnalisi del Rischio

Norma di riferimentoNorma di riferimento

UNI EN ISO 14971: 2004UNI EN ISO 14971: 2004

UNI EN ISO 14155-2UNI EN ISO 14155-2(dicembre 2004)(dicembre 2004)

““Indagini Cliniche con Dispositivi Medici in Indagini Cliniche con Dispositivi Medici in soggetti umani”: supporta l’allegato 7 della soggetti umani”: supporta l’allegato 7 della Direttiva 90/385/CEE e l’allegato X della Direttiva 90/385/CEE e l’allegato X della Direttiva 93/42/CEEDirettiva 93/42/CEE

Piano di valutazione clinicaPiano di valutazione clinica

• Fornire indicazioni per redigere un Fornire indicazioni per redigere un piano per la valutazione clinica dei piano per la valutazione clinica dei dispositivi medici.dispositivi medici.

• Contribuire all’ottimizzazione della Contribuire all’ottimizzazione della validità scientifica e della riproducibilità validità scientifica e della riproducibilità dei risultati di una valutazione clinica.dei risultati di una valutazione clinica.

UNI EN ISO 14155-2UNI EN ISO 14155-2ObiettiviObiettivi

Gli Attori della sperimentazione clinicaGli Attori della sperimentazione clinica

• Fabbricante

• Mandatario

• Procuratore speciale

• Ricercatori/Medici/Operatori sanitari

• Comitati Etici

• Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali

• Pazienti

Piano di valutazione clinica (CIP) Piano di valutazione clinica (CIP) (1)(1)

• Identificazione del piano di valutazione Identificazione del piano di valutazione clinica.clinica.

• Identificazione e descrizione del dispositivo.Identificazione e descrizione del dispositivo.• Valutazioni preliminari e basi dello studio.Valutazioni preliminari e basi dello studio.• Obiettivi della valutazione clinica.Obiettivi della valutazione clinica.• Progettazione della valutazione clinica.Progettazione della valutazione clinica.• Considerazioni statistiche.Considerazioni statistiche.• Eventi ed effetti indesiderati.Eventi ed effetti indesiderati.• Scheda raccolta dati (CRF).Scheda raccolta dati (CRF).

Piano di valutazione clinica (CIP) Piano di valutazione clinica (CIP) (2)(2)

Valutazioni preliminari e basi dello Valutazioni preliminari e basi dello studio:studio:

1.1. analisi della letteratura;analisi della letteratura;

2.2. prove pre-cliniche;prove pre-cliniche;

3.3. esperienza clinica precedente;esperienza clinica precedente;

4.4. analisi e valutazione dei rischi del analisi e valutazione dei rischi del dispositivo.dispositivo.

Piano di valutazione clinica (CIP) Piano di valutazione clinica (CIP) (3)(3)

Progettazione della valutazione clinica :Progettazione della valutazione clinica :1.1. descrizione del tipo di valutazione da eseguire descrizione del tipo di valutazione da eseguire

(comparativa, doppio cieco..);(comparativa, doppio cieco..);2.2. finalità dello studio; finalità dello studio; 3.3. numerosità del campione,numerosità del campione,4.4. criteri di inclusione ed esclusione;criteri di inclusione ed esclusione;5.5. descrizione del periodo di arruolamento, descrizione del periodo di arruolamento,

trattamento, follow-up e criteri per la sospensione trattamento, follow-up e criteri per la sospensione dello studio;dello studio;

6.6. registrazione ed analisi eventi indesiderati ed registrazione ed analisi eventi indesiderati ed esiti;esiti;

7.7. eventuali fattori che possono compromettere esiti eventuali fattori che possono compromettere esiti ed interpretazione dei risultati.ed interpretazione dei risultati.

Prospettive future Prospettive future

Draft International Standard Draft International Standard ISO/DIS 14155ISO/DIS 14155

• Revisione delle ISO 14155-1 e ISO Revisione delle ISO 14155-1 e ISO 14155-2.14155-2.

• Unificazione e sostituzione delle Unificazione e sostituzione delle precedenti.precedenti.

• Confronto con le GCP.Confronto con le GCP.

Direttiva 2007/47/CEDirettiva 2007/47/CE

Novità Allegato X:Novità Allegato X:• La valutazione su dati clinici è estesa a tutti i La valutazione su dati clinici è estesa a tutti i

dispositivi medici;dispositivi medici;• La valutazione deve includere l’accettabilità La valutazione deve includere l’accettabilità

del rapporto rischi/benefici;del rapporto rischi/benefici;• La valutazione deve seguire una procedura La valutazione deve seguire una procedura

definita e metodologicamente valida;definita e metodologicamente valida;• La procedura di valutazione può basarsi La procedura di valutazione può basarsi

anche sulla combinazione dell’analisi critica anche sulla combinazione dell’analisi critica della letteratura scientifica pertinente e di della letteratura scientifica pertinente e di tutte le indagini cliniche condotte;tutte le indagini cliniche condotte;

Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE93/42/CEE

Direttiva 2007/47/CEDirettiva 2007/47/CE

Novità Allegato X:Novità Allegato X:• La valutazione clinica e la relativa La valutazione clinica e la relativa

documentazione sono attivamente documentazione sono attivamente aggiornate dalla sorveglianza post-vendita;aggiornate dalla sorveglianza post-vendita;

• Qualora non si ritenga opportuna la Qualora non si ritenga opportuna la dimostrazione della conformità in base ai dimostrazione della conformità in base ai dati clinici occorre fornire giustificazione in dati clinici occorre fornire giustificazione in base ai risultati della gestione del rischio;base ai risultati della gestione del rischio;

• Tutti gli eventi avversi gravi devono essere Tutti gli eventi avversi gravi devono essere registrati ed immediatamente comunicati a registrati ed immediatamente comunicati a tutte le Autorità competenti degli Stati dove è tutte le Autorità competenti degli Stati dove è condotta l’indagine.condotta l’indagine.

Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE93/42/CEE

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzioneUFFICIO VI

Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche SocialiDirezione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici

Via G. Ribotta, 5 - 00144 Roma

Luisa Marina Mariani, MDLuisa Marina Mariani, MD