La Simulazione Dei Processi in Asepsi. Media Fill

La simulazione del processo in asepsi

(MEDIA FILL)

Le normative di riferimento e lesperienza nella preparazione dei Radiofarmaci PET

12 marzo 2013

Minotti Maria Grazia

[email protected]

1 laboratorio per FDG (2 moduli)

1 laboratorio per Colina (1 modulo)

1 laboratorio per carbonio 11 (2 moduli)

1 laboratorio per fluoro 18 (2 moduli)

1 laboratorio preparazione dosi PET (due celle)

1 laboratorio di camera calda

1 controllo qualit radiofarmaci convenzionali

1 controllo qualit radiofarmaci PET

12 marzo 2013

Responsabile di reparto

Responsabile di rilascio / QP

Responsabile quality assurance (QA)

Referente per la qualit

Responsabile produzione NBP

Responsabile produzione GMP

Responsabile controlli qualit radiofarmaci PET NBP / GMP

Responsabile produzione Camera calda

Responsabile controllo qualit camera calda

Responsabile preparazione dosi PET

rad

iofa

rmaci

a

Ca

mer

a

cald

a

PD

P

12 marzo 2013

Tecneziati: 230 siringhe a settimana

FDG: 10/15 produzioni settimana

Colina: 5 produzioni settimana

Ammonia: 2/4 produzioni settimana

NaF 1 produzione settimana circa

PK11195: 1 produzione settimana

FAZA: studio in fase I; approvato da ISS

Fascia oraria coperta: dalle 05.30 alle 17.30 circa

12 marzo 2013

D.L.vo

178/91

e

D.L.vo

219/06

D.L.vo

230/95

e

D.L.vo

187/2000

12 marzo 2013

radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando e' pronto per

l'uso, include uno o pi radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati

a scopo sanitario

termine medicinale:

1) .;

2) ogni sostanza o associazione di sostanze che pu essere

utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di

ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche,

esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica,

ovvero di stabilire una diagnosi medica;

.

DL 219/06

12 marzo 2013

NBP-MN

Il termine di entrata in vigore delle Norme di buona

preparazione dei radiofarmaci in medicina nucleare

.

ulteriormente prorogato al 1 luglio 2011.

I radiofarmaci sono medicinali e devono quindi rispondere a

requisiti di qualit, sicurezza ed efficacia

12 marzo 2013

Le preparazioni devono essere effettuate seguendo strettamente le istruzioni del

fabbricante del kit descritte nellapposita scheda tecnica

KIT

PREPARAZIONI ESTEMPORANEE

Le preparazioni devono essere effettuate con procedure asettiche in appositi

ambienti classificati

12 marzo 2013

Purezza

chimico fisica - microbiologica

b) GLUSCAN (AAA) fornito in flaconcini multidose.

I prelievi devono essere eseguiti in condizioni asettiche.

Foglietto illustrativo

a) MYOVIEW .. devono essere prese adeguate precauzioni

asettiche, per soddisfare i requisiti delle Buone Pratiche di

Produzione Farmaceutica.

12 marzo 2013

PhEur ed. 7

5.1.1. Methods of preparation of sterile products

ASEPTIC PREPARATION

. This is achieved by using conditions and facilities

designed to prevent microbial contamination

01/2008:50101

12 marzo 2013

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Introduction

Part I - Basic Requirements for Medicinal Products (NBP)

Part II - Basic Requirements for Active Substances used as

Starting Materials

Part III - GMP related documents (es. Site master file)

Annexes

GMP Good manufacturing practice

12 marzo 2013

Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

Annex 3 Manufacture of Radiopharmaceuticals

The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks of microbiological

contamination, and of particulate and pyrogen contamination. Much depends on the skill, training and attitudes of the

personnel involved.

2. Due to short shelf-life of their radionuclides, some radiopharmaceuticals may be released before completion of all

quality control tests.

3. This guideline is applicable to manufacturing procedures employed by industrial manufacturers, Nuclear

Centres/Institutes and PET Centres

27. In case of use of closed and automated systems (chemical synthesis, purification, on-line sterile filtration) a grade C

environment (usually Hot-cell) will be suitable. Hot-cells should meet a high degree of air cleanliness, with filtered

feed air, when closed.

Aseptic activities must be carried out in a grade A area.

12 marzo 2013

Annex 15 Qualification and validation

1. Qualification and Validation

2. Planning for Validation

3. Documentation

4. Qualification

5. Processs Validation.

6. Cleaning Validation

7. Change Control

8. Revalidation

9. Glossary

12 marzo 2013

ISO 3166 Country codes

ISO 26000 Social responsibility

ISO 50001 Energy management

ISO 31000 Risk management

ISO 22000 Food safety management

ISO 4217 Currency codes

ISO 639 Language codes

ISO 9000 Quality management

ISO 14000 Environmental management

Contengono

specifiche

ISO 14644 particellare

ISO 14698 microbiologico

h t t p : / / www. i so .o rg / i so / home .h t ml

12 marzo 2013

PIC/S is the abbreviation and logo used to describe both the Pharmaceutical Inspection

Convention (PIC) and the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme)

operating together in parallel.

The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) is unique in bringing together the

regulatory authorities and pharmaceutical industry of Europe, Japan and the US to discuss

scientific and technical aspects of drug registration.

h t t p : / / www. i ch .o rg /

h t t p : / / www.p i c scheme .o rg /

12 marzo 2013

Il processo deve essere convalidato e la convalida va riconfermata

periodicamente

NBP-MN

La validazione o convalida una serie di attivit da eseguire allo scopo di dimostrare la ripetibilit di un

qualsiasi processo utilizzato nella produzione di farmaci ad uso umano. La ripetibilit correlata alla capacit del

processo di rendere un prodotto conforme alle specifiche di riferimento.

CONVALIDA

STERILITA

RADIOFARMACO

12 marzo 2013

PROCESSO

ASETTI CO

MEDIA FILL

PARTE DEL PROCESSO ASETTICO

PROCESSO

ASETTICO

MEDIA

FILL

HVAC

(impianto condizionamento,

Heating, ventilating and

air conditioning)

ADDESTRAMENTO

PERSONALE

Pulizia

VALIDAZIONI

Strumenti

12 marzo 2013

CONVALIDA DI PROCESSO

Valutare efficienza funzionale e prestazionale degli

o Ambienti

o Strumenti

o Apparecchiature

o Impianti

o personale

IQ/OQ/PQ

FORMAZIONE

SENSIBILIZZAZIONE

RESPONSABILIZZAZIONE

12 marzo 2013

definizione da annex 1

Method of evaluating

an aseptic process

using a microbial growth medium.

materiale personale

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (1)

Il terreno di coltura lunico mezzo che abbiamo per evidenziare la presenza

di contaminazione microbica; per essere quindi certi dei risultati di analisi

fondamentale che questo sia efficace.

Sono soluzioni solide o liquide contenenti sostanze nutritive su cui possibile far

crescere cellule

12 marzo 2013


Gli elementi fondamentali per la crescita dei microrganismi sono: C, H, O, N, S,

P (contenuti in amminoacidi, zuccheri ed acidi nucleici); forniscono lambiente

ottimale per la crescita dei microrganismi

12 marzo 2013


Terreni arricchiti

Terreni selettivi

Terreni di arricchimento

Terreni generici

Terreni indicativi

Per specie microbiche esigenti

Crescita di particolari specie batteriche

Aumentare la carica microbica

della specie di interesse

Permette di coltivare un ampio spettro di

specie batteriche

qualit fenotipiche dei microrganismi. Cla

ss

ific

az

ion

e d

ei

te

rr

en

i 12 marzo 2013


Medicina nucleare Terreno generico, ad ampio spettro

Soybean Casein Digest Broth

(TSB)

Soybean Casein Digest agar

(TSA) con aggiunta di inattivante

Soya-bean casein digest medium

Pancreatic digest of casein

17,0 g

Papaic digest of soya-bean meal

3,0 g

NaCl 5,0 g

Dipotassium hydrogen phosphate

2,5 g

glucose 2,5 g

water 1000

ml

12 marzo 2013

TERRENO DI COLTURA (5) Q

ualifica forn

itore

ARGOMENTO

Gestione qualit

autorizzazioni

fornitori

magazzino

Gestione materiali e controlli preliminari

locali

Trasporto

Area produzione

cleaning

attivit

Controlli qualit

stabilit

Convalide metodi di analisi

12 marzo 2013


CONTROLLI PRIMA DELLESECUZIONE DEL MEDIA FILL

sterilit Fertilit

(growth promotion test)

Assenza microrganismi Capacit nutritive

dei terreni di coltura.

pH 7,30,2

12 marzo 2013


Terreno di

coltura C incubazione

Tempo

incubazione

Soybean Casein Digest Broth (TSB)

30-35C 7 GIORNI

20-25C 7 GIORNI

sterilit

Il controllo di sterilit si considera superato se in nessuno dei contenitori si osserva crescita microbica

12 marzo 2013

fertilit


12 marzo 2013

Terreno di

coltura Microrganismi test

C di

incubazione

Periodo di

incubazione

Soybean Casein

Digest

Broth (TSB)

G+ Staphylococcus aureus ATCC 6538

G- Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027

G+ Bacillus subtilis ATCC 6633

30-35C 3 gg

Fungo Candida albicans ATCC 10231

Fungo Aspergillus brasiliensis ATCC 16404

30-35C

5 gg

G+Bacillus subtilis ATCC 6633 20-25C 3 gg


Fungo Aspergillus brasiliensis ATCC 16404 20-25C

5 gg

Inoculare 9,9 ml di terreno da esaminare con 100 ul di sospensione contenente 100 UFC/0,1 ml Inoculare 9,9 ml di terreno testato ed approvato in precedenza con 100 ul di sospensione contenente

100 UFC/0,1 ml (con i primi 2 batteri si d maggiore consistenza al test)

Il test di Fertilit si considera superato se si osserva nel terreno test una torbidit chiaramente visibile e

comparabile con quella osservata nel terreno di controllo.


In casa

Conoscenza materia

Ceppoteca

Incubatori

Cappe a flusso laminare

SOP dedicate

Personale addestrato

Ambienti dedicati

Interpretazione dei risultati

12 marzo 2013


Ditta esterna

Affidabilit

Qualifica

Comodit

Costi

Laboratorio

ospedaliero

12 marzo 2013

ESECUZIONE TEST (1)

Camera calda

Generatore esaurito

n personale coinvolto

Flusso personale

Flusso materiale

Procedura di convalida microbiologica delle preparazioni radiofarmaceutiche -

AIMN

12 marzo 2013

12 marzo 2013

ESECUZIONE TEST (2)

Radiofarmacia

PET e PDP

Media Fills for Validation of Aseptic Preparations for

Positron Emission Tomography (PET) Drugs (FDA) aprile 2012

12 marzo 2013

Tutte le fasi coinvolte nel processo in aspesi DEVONO essere riprodotte nel

media fill.

Tutto il personale coinvolto DEVE partecipare.

Tutti i processi che loperatore esegue durante la normale routine quotidiana

devono essere riprodotti (anche eventuali diluizioni, da fare con terreno di

coltura)

Tutte le possibili interferenze (worst case) devono essere riprodotte durante il

media fill

ESECUZIONE TEST (2)

Apertura porta

Intervento manutentore

Etc.

12 marzo 2013

Modulo

di sintesi frazionatore

Trasferimento TSB da classe C a frazionatore

Lettura dose in attivimetro

Diluizione vial madre con circa 10 ml di terreno di coltura

Prelievo 2 ml per CQ

Prelievo 2 ml per contro campione

Frazionamento in 2 aliquote vial per PET


Scarico in schermatura piombata di tutte le vial preparate

Passaggio nel passaprodotti

Lasciare in carrello piombato per 5 minuti

C A

12 marzo 2013

FR

AZ

ION

AM

EN

TO

IN

FL

AC

ON

I

A

12 marzo 2013

FR

AZ

ION

AM

EN

TO

IN

SIR

ING

A

A

Althea,

Frazionamento

automatico

Manuela,

Frazionamento

manuale

Settaggio frazionatore

Trasferimento TSB in vial (mimare radiofarmaco)


Preparazione siringa (in modo automatico o manuale)


Scarico in schermatura piombata della siringa

Passaggio nel passaprodotti

Da siringa a flacone

CONTROLLI

durante esecuzione test

12 marzo 2013

Conta particellare

Piastratura con piastre TSA

(anche campionamento attivo)

Trend pressione locali

ANALISI (1)

Terreno di

coltura C incubazione

Tempo

incubazione

Soybean Casein Digest Broth (TSB)

30-35C 7 GIORNI

20-25C 7 GIORNI

Il controllo di sterilit si considera superato se in nessuno dei contenitori si osserva crescita microbica

sterilit

12 marzo 2013

ANALISI (2)

Terreno di

coltura Microrganismi test

C di

incubazione

Periodo di

incubazione

Soybean Casein

Digest

Broth (TSB)

G+ Staphylococcus aureus ATCC 6538

G- Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027

G+ Bacillus subtilis ATCC 6633

30-35C 3 gg


Fungo Aspergillus brasiliensis ATCC 16404

30-35C

5 gg

G+Bacillus subtilis ATCC 6633 20-25C 3 gg


Fungo Aspergillus brasiliensis ATCC 16404 20-25C

5 gg

Inoculare 9,9 ml di terreno da esaminare con 100 ul di sospensione contenente 100 UFC/0,1 ml

Inoculare 9,9 ml di terreno testato ed approvato in precedenza con 100 ul di sospensione contenente

100 UFC/0,1 ml (con i primi 2 batteri si d maggiore consistenza al test)

Il test di Fertilit si considera superato se si osserva nel terreno test una torbidit chiaramente visibile e comparabile con quella

osservata nel terreno di controllo.

CONTROLLI DOPO LESECUZIONE DEL MEDIA FILL

12 marzo 2013

ESECUZIONE TEST

Frequenza

Ogni 6 mesi

La prima convalida da eseguire in triplo, in 3

giorni diversi

Dalla seconda in poi solo una volta

12 marzo 2013

GRAZIE PER

LATTENZIONE

12 marzo 2013

La Simulazione Dei Processi in Asepsi. Media Fill

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