La risposta allergica

La risposta allergica

Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo [email protected]

Dalla variolizzazione … … ai vaccini

17961796

Vaiolo … difterite, polomielite, tetano, pertosse … , TBC, sifilide, tifo, influenza …

Berlino, Natale 1891

Il siero antitossina difterica viene per la prima volta utilizzato in un bambino con difterite.Da allora portò a una drastica diminuzione della mortalità per difterite.Terapia … profilassi …

Berlino 1896

Primo decesso per l’utilizzo di siero.Particolarmente grave perché utilizzato per profilassi.

Clemens Von PirquetStudia teologia a Innsbruck e filosofia a Leuven

Poi Medicina a Graz - Ospedale pediatrico di Vienna all’inizio del ‘900

1903 ArthusIniezioni ripetute di siero in conigli provocano reazioni gravi Le reazioni sono specifiche per il siero utilizzato

1903, Pirquet and Schick Sottolineano il fattore temporale della malattia da siero- Malattia da siero come una “collisione tra antigeni e anticorpi”

Paradosso protezione - malattia

He introduced a new concept: “a pathogenic agent causessigns of illness in the organism only when modifiedby the presence of antibodies; the incubationtime is thus the time which elapses before the formationof antibody”


1903 (29 aa) invia una lettera sigillata all’accademia delle Scienze di Vienna

Paradosso: protezione = malattia ?I sintomi di malattie esantematose come il morbillo sarebbero dovuti alla risposta immune, ma alla reazione dell’anticorpo contro il patogeno.

La lettera preannunciava la pubblicazione di dati su questa teoria

La lettere verrà aperta nel 1908 in presenza dell’autore


Malattia da sieroDinamica della risposta immune

La malattia da siero

Le antitossine (difterite, tetano) di cavallo.

- Febbre con brivido- rash cutaneo di tipo orticarioide- artrite- glomerulonefrite

La risposta allergica La malattia da siero

- la formazione di anticorpi circolanti dopo l’infusione di grandi quantità di siero eterologo è ritardata - c’è un ritardo simile nella comparsa dei sintomi della malattia da siero- Una seconda infusione successiva porta a un calo degli anticorpi circolanti e alla comparsa immediata di sintomi- La reazione è specifica: la seconda infusione deve contenere lo stesso siero- Piccole dosi di siero inducono anticorpi ma non sintomi clinici.

SIERO

ANTICORPI

Per il rash del morbillo la teoria è corretta anche se approssimata (secondario all’effetto citotossico del CTL), in altri casi come per la varicella no (effetto citotossico diretto del virus)

Nel soggetto con immunodeficienza il morbillo non fa rash, ma una grave polmonite a cellule giganti.


1910:

Il sistema può rispondere con una risposta- normale: immunità- alterata reattività (allos-ergon): allergia, in cui è la risposta immune che diventa la causa dei sintomi

La seconda categoria include: malattia da siero, anafilassi, reazione di Arthus, febbre da fieno, asma … e successivamente le malattie autoimmuni.

Oggi sappiamo che a volte queste reazioni di alterata risposta immune sono paradossalmente favorite da complesse immunodeficienze.

Tipo III

(reazione mediata da immuno-complessi, IC)

– IC Ag-Ab eliminati dal sistema fagocitario– Deposizione nei tessuti e nell’endotelio

vascolare liberazione amine vasoattive permeabilità vasale

– Risposte di tipo ritardato (ore o giorni)– Legate ad IgG e IC IgG

La risposta allergica e le altre reazioni di ipersensibilità

Malattia da siero:Simile al Lupus Eritematoso Sitemico

Dal difetto di apoptosi al LESRAsh malare

Butterfly rash con fotosensibilità

I test Ipersensibilità di tipo III

- Ricerca di anticorpi specifici (anti-siero, anti-DNA, anti-Ig)- Dosaggio delle frazioni del complemento

- Dosaggio di immunocomplessi circolanti- Evidenza istologica di depositi di immunocomplessi e complemento

Tipo I

(ipersensibilità immediata, da IgE o reagine)

– entro due ore dal contatto con gli allergeni– si legano ad anticorpi IgE già attaccati a:

• mastcellula • granulocita basofilo

– Rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione:• Istamina• Fattori chemiotattici eosinofili


Tipo I (ipersensibilità immediata)

– I sintomi allergici, legati all’ubicazione della mastcellula:

Cute, apparato respiratorio, apparato digerente

• Congestione sinusale• Broncocostrizione, crisi asmatica• Orticaria ed eczema• Artrite• Infiammazione mucosa intestinale

malassorbimento• Cefalea, disturbi della memoria e mancanza di

concentrazione a livello nervoso


IgE legatealla membrana Reazioni allergiche acute

• Broncospasmo• Orticaria• Starnuti, rinorrea,

congiuntivite

Istamina, leucotrieni, PAF

Allergene

MHC classe II

T cell receptor

Reazione allergiche croniche

• Peggioramento broncospasmo

• Rinite cronica• EczemaNeurotrofine

Neuropeptidi

Istamina, lipidi,citochineFattore di rilascio

dell’istamina, neuropeptidi

PBE, PAF,leucotrieni

IL-5IL-4

IgE

IL-4IL-5

Modificato da: Mackay, NEMJ, 2001

Meccanismi d’azione dell’istamina

Vasodilatazione (eritema) Permeabilità vasale

Fuoriuscita di plasma

Edema

L’istamina stimola le terminazioni nervose

Prurito

Rilascio di neuropeptidi

Risposta cutanea (eritema)

I test Ipersensibilità di tipo I

- Conta degli eosinofili

- Dosaggio delle IgE totali

- Valutazione della risposta cutanea rapida ad antigeni purificati (prick test)

+ No wheal, 3 mm flare

++ 2.3 mm wheal with flare

+++ 3-5 mm wheal with flare

++++ >5 mm wheal, may have pseudopodia

Dosaggio di anticorpi specific IgE: RAST

RAST Radioallergosorbent test

Dosaggio delle IgE specifiche con metodica RIA– dà indicazioni sulla causa dell'allergia– valuta spt la sensibilità immediata IgE mediata– migliore specificità e sensibilità per gli inalanti che per

gli alimenti– può dare falsi negativi– non influenzato da farmaci usati nelle allergie– spesso usato impropriamente (raccomandazioni OMS)– mirato solo verso allergeni sospetti– evitare prescrizioni di RAST generico contro tutti gli

inalanti e/o alimenti


1. allergeni sospetti associati a una matrice solida

2. applicato un campione di siero del paziente se il siero contiene un Ab specifico per l’antigene legame alla matrice solida

3. aggiunta di Ig radioattiva policlonale antireaginica

4. Rilevazione:1. incubazione e successivo lavaggio

2. misurazione della radioattività residua determinazione della quota Ig radioattiva ancora legata al complesso Ag-Ab

3. radioattività Ab specifico per l’allergene testato

RAST Radioallergosorbent test


Tipo II (reazione citotossica e ADCC)– Legame degli anticorpi IgG e IgM all’antigene

localizzato sulla superficie cellulare– Il complesso Ag-Ab attiva la cascata

complementare o la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi

– Distruzione della cellula alla quale è legato l’Ag.


Tipo IV (dipendente dai linfociti T)– Reazione di tipo

ritardato– Contatto tra l’allergene e

la superficie mucosa T sensibilizzati cascata infiammatoria 36-72 ore dal contatto

– Assenza coinvolgimento di Ab


I test Ipersensibilità di tipo IV

Test intradermici: – quasi abbandonati

Patch test:– dermatiti allergiche da contatto– applicazione di cerotti contenenti

le varie sostanze sulla schiena – devono essere tenuti

per almeno 48 ore

Test in vitro:

- Indagano la produzione di interferone gamma (in citometria o in ELISPOT)

Livelli diagnostici sequenziali

1. Anamnesi e test cutanei 2. Test di laboratorio 3. Test di provocazione

- valutazione clinica- valutazione di laboratorio- eventuale ricorso al doppio cieco


Malattie allergiche e problemi

Localizzazioni- Cute- Mucose

- app. digerente- app. respiratorio- congiuntiva

- Sistemiche

Cause- Alimenti- Inalanti- Farmaci- Sostanze a contatto

Esempi- Dermatite atopica- Rinite allergica- Enterite allergica- Asma

Terapie- Attive sui vasi e sul circolo

- adrenalina- attive sui bronchi

- beta agonisti- attive sulle molecole

- anti-istaminici- cortisonici- anticorpi anti-IgE

- vaccinazioni induzione della tolleranza

• Diffusione (2-10%)

• Espressione multiforme (dermatite, enterite, asma etc …)

• Spesso sovradiagnosticata

• Test di scatenamento come prova diagnostica

La risposta allergica Allergia al latte

IgE MEDIATA NON IgE MEDIATA

FAMILIARITÀ +++ +--

SINTOMI ACUTI CRONICI

ALIMENTIPICCOLE

QUANTITÀ facilmente riconoscibile

GRANDI

QUANTITÀdifficilmente riconoscibile

REMISSIONE RAPIDA LENTA

PRICK / RAST +++ ---IgG-IgA SPECIFICHE +-- ++-

TEST SENSIBILITÀ LINFOCITARIA --- +++

DURATA LUNGA BREVE


• Elevata prevalenza del problema nei primi mesi di vita.

• Persistenza di reazioni gravi in una minoranza dei casi / potenziale rischio di vita.

• Difficoltà e rischi di una dieta di eliminazione a lungo termine.


1 2 3 4 5 anni

100%

50% Prick +

Prick -

Dieta di esclusione eattesa dell’acquisizione spontanea della

tolleranza

Allergia al latte I super-allergici

• Dubbi sui tempi e modi della reintroduzione (Test di scatenamento annuali)

• Penalizzazione nutrizionale e sociale

• Necessità di adrenalina autoiniettiva sempre pronta

• Rischio di reazioni gravi per assunzioni inavvertite (“alimenti nascosti”)

• Dubbi sull’efficacia • è possibile la tolleranza senza l’antigene?• è possibile che in assenza di antigene l’allergia peggiori?

Allergia al latte Dieta di esclusione

• Dermatite atopica nei primi mesi di vita; • Asma dai 6 anni con allergia all’acaro dermatofagoide.• Desensibilizzazione per acaro (9 - 13 anni); • Risoluzione dell’asma.

…………….. persa di vista…………………..

• 14 anni persiste lieve eczema flessurale

prick positivi per acaro, latte, uovo.

DIETA DI ESCLUSIONE!

• Episodi sempre più frequenti e gravi di angioedema e broncospasmo per piccoli “errori dietetici” o contatto con latticini.• Continui ricoveri in rianimazione.

18 anni: decesso dopo nuovo episodio anafilattico per inalazione durante una gita in un’industria casearia.

Allergia al latte Dieta: la storia di Anita

Anafilassi durante dieta di eliminazione

TJ David, Arch. Dis. Child 59,983-6, 1984

Case 14y, m

Case 22y 1/2, m

Case 35m, m

Case 412m, m

IgE totU/L

FOOD

RAST

REACTION

25000 1750 28 32

SOY CHICKEN WHEAT MILK

+++ +++ - -

URTICARIAVOMITING

LARINGEAL OEDEMA

SHOCK ANGIOEDEMASHOCK

VOMITINGSHOCK

Allergia al latte Dieta: altre storie

Dieta di eliminazione nella madre e

sintomi allergici nel figlio.

• 7 years follow up

• Any preventive efficacy

• Acute , severe reactions to egg ( 6 cases ) only in children whose mother avoided egg during breast

feeding

Falt-Magnusson J Allergy Clin Immunol 1996

Allergia al latte Dieta: per la mamma …

Allergia al latte Desensibilizzazione

• Quali procedure?• Quali meccanismi?

• Aumento graduale della dose

• Accesso venoso

• Adrenalina pronta all’uso

Giorno Quantità di latte

1 1 goccia e raddoppio ogni 30’-1h

2 Dalla dose del giorno prima al massimo incremento tollerato

3 =

4 =

5 =

6 =

7 =

8 Da pochi mL a 1 bicchiere

Allergia al latte Protocollo

• Pazienti tra i 4 - 14 anni con diagnosi di allergia alle proteine del latte vaccino

• Precedenti reazioni anafilattiche – Gravi (orticaria + edema laringeo, broncospasmo,

dispnea, ipotensione, bradicardia) per piccole dosi di alimento

– Moderate (orticaria + sintomi respiratori lievi) per inalazione o per contatto cutaneo

• Positività del prick test• RAST di classe V - VI

Allergia al latte: desensibilizzazioneLa nostra esperienza

IgEEosinofili

ImmunofenotipoCitochine

Proliferazione in vitro da antigeni del latte

Allergia al latte: desensibilizzazioneIl laboratorio

OBIETTIVO 1

RISULTATI 1

43

20Tolleranza completa

13Tolleranza

di piccole dosi

10Reazioni acute per piccole dosi

Dieta liberaContinuano a casa

l’assunzione di dosi crescenti

Dieta di esclusione follow up dopo 12 mesi

A CB

-20 -10 0 10 20 30 40 50 60 700

20

40

60

80

100

120

n.s.

aumento % delle IgE totalim

l di la

tte a

l te

rmin

e

INIZIO FINE CONTROLLI0

200

400

600

800

1000

1200

**

**

IgE U

/ml

Allergia al latte: desensibilizzazioneIl laboratorio: le IgE

-50 -30 -10 10 30 50 70 90 110 1300

20

40

60

80

100

120

aumento % degli eosinofilim

l di la

tte a

l te

rmin

e

INIZIO FINE CONTROLLI0

250

500

750

1000

*

eosi

nofili/µ

l

Allergia al latte: desensibilizzazioneGli eosinofili

I NF-

I NI ZI O FI NE CONTROLLI0

5

10

15

20

pg/m

l

TNF-


1

2

3

4

5

pg/m

l

I L-6


1

2

3

4

5

pg/m

l

I L-10


1

2

3

4

5

pg/m

l

Allergia al latte: desensibilizzazioneIl laboratorio: citochine

-lattoalbumina-lattoglobulinatotal milk

0

5

10

15

Controllo negativo

- lattoalbumina

- lattoglobulina

total milk

I NI ZI O FI NE CONTROLLI

% p

rolife

razi

on

e

Allergia al latte: desensibilizzazioneLa risposta T cellulare

Dopo

Reazioni allergiche gravi anche per quantità minime di latte assunto

Prima

Tolleranza di variabili quantità di latte (3–110 mL) senza reazioni allergiche significative

Dopo1 settimana

Prima

Tendenza all’aumento dei segni di attivazione allergica “aspecifica” (IgE e eosinofili)

Elevati livelli di eosinofili

Elevati livelli di IgE totali e specifiche

Diminuzione della risposta T cellulare specifica anti-latte

Elevata risposta T cellulare anti-latte

Tolleranza per:

• Eliminazione dei linfociti T anti-latte

• Anergia dei linfociti T anti-latte

• Potenziamento dei linfociti T regolatori anti-latte

Allergia al latte: desensibilizzazioneTolleranza?

Allergia al latte: desensibilizzazioneTolleranza?

Immunoterapia iniettiva con antigeni alimentari

(J Allergy Clin immunol 1992;90:256-62; Pediatr Allergy Immunol 1997;8:103-105; J Allergy Clin Immunol 1997;99:744-751): efficace ma con gravi reazioni; non percorribile nella pratica clinica

Immunoterapia con antigeni alimentari digeriti (peptidi) (J Allergy Clin Immunol 1999;104:473-477): ancora nessun trial clinico

Immunoterapia con epitopi modificati ( J Allergy Clin Immunol 2000;106:150-158): sperimentata solo sull’animale

Immunoterapia orale o sottocutanea con vettori plasmidici codificanti gli epitopi alimentari : sperimentata solo nell’animale (Nature Med 1999;4:387-391)

Allergia al latte Nuove prospettive

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