LA PREVENZIONE DEI DIFETTI DEL TUBO NEURALELA PREVENZIONE DEI DIFETTI DEL TUBO NEURALE

R Bortolus1,2,3, P Mastroiacovo1

1Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects - ICBD, Roma, 2Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona, 3Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona

DIFETTI DEL TUBO NEURALE E MALFORMAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Ronzano, 16-18 marzo 2009

Di che cosa stiamo parlando: Prevenzione

• Primaria• Secondaria• Terziaria• Per rinuncia

Di che cosa stiamo parlando: Difetti del tubo neurale

Neurolazione primaria 22 – 28 giorni dopo il concepimento

Di che cosa stiamo parlando: Difetti del tubo neurale

Anencefalia Spina bifidaaperta

Spina bifidaocculta

(Encefalocele)

Difetti del tubo neurale:eterogeneità clinica ed eziologica

• Isolati

• Associati ad altre malformazioni maggiori “patogenicamente indipendenti” (MCA – sindromi non ancore note ?)

• Sindromi (associazioni, patterns) riconoscibili clinicamente– cromosomiche– genetiche– natura non determinata

Difetti del tubo neurale:eterogeneità clinica ed eziologica

DTNDTN

DTNDTN

Isolato o

accompagnata soltanto dalla sequenza di difetti

attribuibili alla al DTN stesso

Sindromico (sindromi note o no)

20 %

80 %

Che cosa sappiamo sui fattori di rischio

• Alcune popolazioni hanno un rischio più elevato di altre, soprattutto quelle più povere

• Il rischio specifico di una popolazione si modifica nei suoi emigrati

• Il rischio è diminuito nel tempo, soprattutto tra la prima e seconda guerra mondiale e dopo la seconda guerra mondiale

• Il rischio ha minime ma significative variazioni stagionali (+ rischio per concepiti in inverno)

• Il rischio è maggiore nei gemelli MZ (come per altre malformazioni)

Alimentazione ?

Alimentazione ?

Alimentazione ?

Infezioni ?Alimentazione ?

Sviluppoembrionale

RR = variabili, in genere modesti

Che cosa sappiamo sui fattori di Che cosa sappiamo sui fattori di rischiorischio

D T ND T N

Multifattoriale Interazione tra geni, tra fattori ambientali, tra fattori genetici e ambientali

Il “peso” dei singoli fattori è variabile e può variare da popolazione a popolazione

Che cosa sappiamo sui fattori di rischio

• Il rischio nei familiari non segue le leggi di ereditarietà mendeliane, né quelle della casualità, ma segue le leggi del modello di ereditarietà multifattoriale

•Alcune condizioni o malattie materne aumentano il rischio di DTN

- Diabete pre-gestazionale - Obesità

- Ipertermia

- Diabete gestazionale ?

Che cosa sappiamo sui fattori di rischio

Alcuni specifici farmaci aumentano il rischio di spina bifida

• Valproato• Carbamazepina • Farmaci “anti-folici”

– trimethoprim – sulfasalazina, triamterene– antiblastici

Forse, alcuni inquinanti ambientali potrebbero aumentare il rischio di DTN– Pesticidi– Prodotti chimici dispersi da inceneritori

Che cosa sappiamo sui fattori di rischio

• Ampie fasce di popolazione (tutti noi ?) hanno un deficit funzionale di acido folico– Deficit funzionale = folatemia sufficiente per molti processi metabolici e per

prevenire l’anemia macrocitica, ma insufficiente per il normale sviluppo embrionale

• Dimostrato da: – Maggior apporto di acido folico (supplementazione o fortificazione) riduce il

rischio di DTN del 30 - 70% e di quote variabili e non ancora ben precisate di altre malformazioni

– Iperomocisteinemia con apporto normale di folati alimentari (aggravato dalla presenza di specifici polimorfismi)

Quali fattori di rischio possiamo prevenire

• Prevenzione primaria– Deficit funzionale di acido folico– Farmaci antiepilettici (VPA – spina bifida)– Diabete (anencefalia)– Obesità (DTN)– Ipertermia materna (DTN)– ? Alimentazione (DTN)– ? Inquinanti ambientali (DTN)

• Prevenzione per rinuncia primaria– Familiarità (DTN)

Quali strumenti abbiamo a disposizione

• Counseling preconcezionale per:– Maggior apporto di acido folico– Uso appropriato dei farmaci antiepilettici – Controllo adeguato del diabete, peso corporeo (preconcezionale) e

dell’ipertermia (in gravidanza)

• Consulenza genetica preconcezionale– Prevenzione per rinuncia primaria

• Diagnosi prenatale – Prevenzione per rinuncia secondaria

Quanto AF deve essere assunto per una corretta prevenzione primaria dei DTN

• Popolazione generale– Gli studi su singoli individui che hanno dimostrato una riduzione del rischio di

DTN hanno utilizzato dosi variabili tra 0,36 e 4,0 mg/die. – Il dosaggio raccomandato, confermato anche da uno studio condotto in Cina,

è di 0,4 mg/die di AF (pari a 0,8 mg/die di folati alimentari).– Gli studi sulla fortificazione hanno dimostrato una riduzione variabile del

rischio di DTN con un incremento “medio” di 0,15 mg/die (pari a 0,3 mg/die di folati alimentari)

• Popolazione a rischio– Poiché il RCT effettuato su donne che avevano già avuto una gravidanza

esitata in DTN aveva utilizzato 4,0 mg/die, questa dose è stata raccomandata per donne con precedenti DTN (o altre malformazioni), donne con epilessia e diabete (ed altri fattori di rischio noti) e donne con possibile scarsa compliance

Quali effetti ci possiamo attendere ?

• Quale misura di effetto utilizziamo ? – Incidenza (ignota)– Prevalenza totale (nati + IVGT)– Prevalenza tra i nati (solo nati)

• Quale contesto analizziamo ? – Italia– Altri paesi

Frequenza della SB in Italia

• 6 registri di malformazioni con dati pubblicati– Lombardia (SO, VA, MI nord) – Nord-Est– Emilia Romagna– Toscana– Campania– Sicilia (Occidentale)

• 5 registri disponibili dati sulla prevalenza totale (IVG + nati)

• Problema : sotto-accertamento (maggiore tra IVG)

Quali effetti ci possiamo attendere ?

• La prevalenza totale in Italia può essere stimata in:

– Anencefalia = 0,5 per mille – Spina Bifida = 0,5 per mille– (Encefalocele = 0,1 per mille)

Total prevalence of SBBirth prevalence * when total prevalence not available

ICBDSR (2000-2004)

5.3*

3.3

7.6

6.8*

10.2

7.9

6.0 -7.1

3.4

Mexico

Japan

3.1

3.4 Costa Rica

3.8

4.0Israel

11.3

UnitedArabEmirates

Population based

Hospital based

2.2*

* = Birth Prevalence, ToPs not reported

2.1*9.4

in’78-82

Chile, Maule

Quali effetti ci possiamo attendere

• Maggior apporto di acido folico– Fortificazione – Supplementazione – Alimentazione

Efficacia della fortificazione

17,3315,80 16,29

9,70

14,07

10,60

13,82

8,609,48

6,30

9,78

7,60

0,00

4,00

8,00

12,00

16,00

20,00

Australia Canada Cile Costa Rica South Africa USA

Prev Pre-Fortificazione Prev Post-Fortificazione

Prev x 10.000 nati

FortificazioneFacoltativa

FortificazioneObbligatoria

6.0 x 10.000Livello di decrementomassimo ottenutocon Interventi di fortificazione osupplementazione

- 20,3% - 40,6% - 41,8% - 35.1% - 30.5% - 28.3%

Efficacia della fortificazioneCorrelazione tra prevalenza DTN ed efficacia acido folico

26 studi effettuati in 6 nazioni, in gruppi di popolazione diversi

Effica

cia

= de

crem

ento

oss

erva

to

dop

o la

forti

ficaz

ione

Prevalenza DTNtot x 1000 prima della fortificazione

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00tass i pre-fortifi cazione osservati Model lo quadratico y=0,067-0,245x+0,694x^2

Canada, Prince Edward

Australia, aborigini

Effetto atteso con fortificazione

550 000 gravidanze

550 000 AF +

550 DTN

0 AF –

0 DTN

(220/550)

= – 40% – 40 % = 220Decremento ipotizzato

Decremento Totale

Quali effetti ci possiamo attendere

• Maggior apporto di acido folico– Fortificazione– Supplementazione

• attualmente modesta (10% uso) = – 4 % • Ipotizzabile nel futuro (50% uso) =

– Alimentazione

Effetto atteso dalla supplementazione periconcezionale con AF attuale, max 10%

550 000 gravidanze

55 000 AF +

55 DTN

– 40 % = 22

495 000 AF –

495 DTN

(22/550)

= – 4%Decremento ipotizzato

Decremento Totale

Quali effetti ci possiamo attendere

• Maggior apporto di acido folico– Fortificazione– Supplementazione

• attualmente modesta (10% uso) = – 4 % • Ipotizzabile nel futuro (50% uso) = – 20 %

– Alimentazione

Effetto atteso dalla supplementazione periconcezionale con AF, ipotesi 50%

550 000 gravidanze

275 000 AF +

275 DTN

275 000 AF –

275 DTN

(110/550)= – 20% – 40% = 110

Decremento ipotizzatoDecremento Totale

Effetto atteso dalla supplementazione periconcezionale con AF,

ipotesi 100% ! ??

550 000 gravidanze

550 000 AF +

550 DTN

0 AF –

0 DTN

(220/550)

= – 40% – 40% = 220Decremento ipotizzato

Decremento Totale

Quali effetti ci possiamo attendere

• Maggior apporto di acido folico– Fortificazione– Supplementazione

• attualmente modesta (10% uso) = • Ipotizzabile nel futuro (50% uso) =

– Alimentazione

Effetto atteso con maggiore apporto di acido folico con la sola alimentazione

• Incremento ipotizzabile di folati con l’alimentazione soltanto modesto = 0,1 mg AF

• Effetto atteso non misurabile

Effetto atteso con altre misure preventive oggi a disposizione

• Prevenzione primaria – Controllo obesità = – 28 DTN

• 5% obese (n=27.500) e con RR=2

– Controllo del diabete pregestazionale = – 14 DTN• 0,5 % con DP (n=2.750) e con RR=5

– Controllo VPA = – 5 SB • 0,3 % con epilessia, di cui 20% con VPA=0,06% esposte (n=330) con RR=30

Conclusioni

• La prevenzione dei DTN deve essere contestualizzata nella prevenzione primaria delle malformazioni e di altri esiti avversi della gravidanza attuabile con il counseling preconcezionale

• La potenzialità della prevenzione dei DTN con acido folico va associata (escludendo per il momento l’ipotesi di fortificazione), con quella di altre B-vitamine e valutata alla luce di RCT con più elevati dosaggi

…a partire da queste conclusioni

• RCT sulla ricorrenza

• RCT e coorte sull’occorrenza

• Studio di intervento su comunità

• Studi pre – post fortificazione alimentare su popolazioni

•Trial clinico randomizzato (Ungheria)•Studi caso-controllo (Atlanta, USA)•Meta-analisi di studi caso controllo

Difetti Tubo Neurale Altre malformazioni

Principali evidenze di efficacia dell’acido folico

Altre malformazioni

25 % 50 % 75 %

Palatoschisi

22%Cardiopatie congenite

20%

Labio-palatoschisi

28% Badovinac BDR 2007, Meta-analisi

Goh JOGC 2006, Meta-analisi

47% Czeizel EOGRB 1998, RCT, 0.8 AF + Altre Vit

16% Botto AJMG 2004, Caso-controllo, 0,4 mg AF + altre vit

Badovinac BDR 2007, Meta-analisi

Totale malformazioni eccetto DTN

Efficacia = riduzione del rischio

Couseling Preconcezionale Prevenzione degli Esiti Avversi della Riproduzione

Progetto del Centro per la Prevenzione e Controllo delle Malattie - CCM

Ministero del Lavoro, Salute e Politiche Sociali”

Che cosa è, come si fa, quali sono i contenuti

Redazione • Giovanni Battista Ascone

– Specialista in Ostetricia e Ginecologia, CCM – Centro Prevenzione e Controllo Malattie, Ministero del Lavoro, Salute e Politiche Sociali, Roma

• Dante Baronciani– Specialista in Neonatologia, Epidemiologo, CeVEAS, Modena

• Renata Bortolus– Specialista in Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di

Verona

• Marco De Santis– Specialista in Ostetricia e Ginecologia, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma

• Faustina Lalatta– Specialista in Genetica Medica, IRRCCS Ospedale Maggiore, Milano

Redazione • Pierpaolo Mastroiacovo (coordinatore)

– Professore di Pediatria, Alessandra Lisi International Centre Birth Defects, Roma

• Massimo Pagano– Specialista in Pediatria, Medico di Medicina Generale, Lanuvio,

Roma

• Gioacchino Scarano– Specialista in Pediatria e Genetica Medica, Azienda Ospedaliera

Rummo, Benevento

• Alberto Tozzi– Specialista in Pediatria, Epidemiologo, Ospedale Pediatrico IRRCCS

Bambino Gesù, Roma

DTN:

gli argomenti da affrontare

Sovrappeso BMI 25-29,9Obesità – BMI ≥30

• Raccomandazione– Controllare il BMI in tutte le donne regolarmente

– Informare sui rischi per la salute personale e riproduttivi associati al sovrappeso e all’obesità, compresa la subfertilità

– Incoraggiare l’ottenimento di un BMI adeguato con alimentazione ed esercizio fisico appropriati, anche ricorrendo a percorsi assistenziali specifici se necessario

• Perché– Il sovrappeso (18-24 anni = 8,3%; 25-44 = 17,5%) e l’obesità (18-24

anni = 1,7%; 25-44 = 4,1%) sono condizioni frequenti e sono associati a vari e non trascurabili rischi per la salute della donna e della prole

– Il ristabilimento del peso ottimale non può essere ottenuto in gravidanza

A I-b

Rischi associati a BMI ≥ 25

• Per la salute della donna– Diabete tipo 2

– Ipertensione

– Subfertilità

– Sindrome dell’ovaio policistico

– Malattie cardiache

– Malattie colecisti

– Osteoartrite

– Apnea nel sonno

– Problemi psicosociali

– Tumori : mammella, utero, colon

• Per la gravidanza– Aborto spontaneo (OR=1.7*)

– Diabete gestazionale (2.1*,5.0**)

– Ipertensione (2.0*, 5.0**)

– Tromboembolie (1.4*, 2.0*)

– Parto cesareo (1.5*, 2.5**)

• Per la salute della prole– Natimortalità (OR=1.5*,2.1**)

– Malformazioni, DTN (1.2*, 1.5-3.1**

– Prematurità

– Macrosomia (1.4*, 1.8*)

– Apgar basso

Diabete pre-gestazionale

• Raccomandazione– Tutte le donne in età fertile con diabete devono essere incoraggiate a

pianificare la gravidanza, a gestire in modo ottimale la malattia e assumere 4-5 mg/die di acido folico

– Le donne che desiderano una gravidanza devono tenere sotto stretto controllo la glicemia e controllare periodicamente l’HbA1c (obiettivo = 6.1%)

• Perché– Il corretto controllo della glicemia (valutata con dosaggio HbA1c)

prima del concepimento riduce il rischio di malformazioni e di altri esiti avversi della gravidanza ai livelli di quelli delle donne non diabetiche

A I

Malformazioni nei figli di donne con diabete insulino-dipendente

•Rischio di malformazioni con ampia variabilità (tra il 3 e il 12% vs 2-3%; RR 1.5-6.0) dovuta al controllo glicemico ottenuto prima del concepimento e durante le prime settimane di gravidanza e alla concomitante presenza di obesità

•Le malformazioni più tipicamente associate a diabete (RR elevato) sono quelle che si verificano nelle fasi iniziali dello sviluppo embrionale: sindrome da regressione caudale, oloprosencefalia, agenesia renale; quelle più comuni (RR poco elevato) sono le cardiopatie congenite

• Raccomandazione– In tutte le donne in età fertile con epilessia in trattamento con

FAE,

in vista di una gravidanza:

– rivalutare la necessità e l’appropriatezza del trattamento in atto (sospendere, ridurre/frazionare il dosaggio, non usare valproato, usare una monoterapia).

– prescrivere acido folico 4 mg/die

• Perché– I FAE aumentano il rischio di malformazioni (RR=2-3) e di aborto,

basso peso neonatale, ridotta circonferenza cranica, disabilità, emorragie neonatali e mortalità perinatale

EpilessiaA

II-2

Epilessia, farmaci e malformazioni

Farmaco Malformazione Rischio e RRTutti Cardiopatie congenite 1 su 70, RR=2

Fenitoina

(Fenobarbital)

Labioschisi 1 su 240, RR = 7

Fenitoina (Fenobarbital)

Palatoschisi 1 su 740, RR = 3

Acido valproico Spina bifida 1 su 140, RR = 20

Carbamazepina Spina bifida 1 su 280, RR = 10

Tutti Dismorfismi del volto (sindrome)

? ?

Acido valproico Ipospadia, ipo-agenesia arti preassiale, altre

? ? ? ?

Il rischio legato all’acido valproico è dose dipendente

Folati, acido folicoe altre vitamine B

•Raccomandazione– Se la donna / coppia non esclude la possibilità di una

gravidanza nei prossimi mesi: • suggerire un’alimentazione ricca di frutta e verdura,

• e … poiché l’alimentazione da sola, seppure ricca di folati non raggiunge livelli ottimali

• prescrivere fino alla fine del 3° mese di gravidanza un prodotto che fornisca almeno 0,4 mg/die di acido folico

– oppure un polivitaminico con acido folico ma senza vitamina A

AI-a

AII-2

Assumere più acido folico• A tutte le donne che eseguono un counseling

preconcezionale è utile:

• raccomandare di scegliere un’alimentazione ricca di frutta (es. arance, mandarini, clementine, succhi freschi di agrumi) e verdura fresca (es. spinaci, carciofi, indivia, bieta, broccoli, cavoli, fagioli) e di utilizzare alimenti arricchiti con acido folico

• prescrivere un supplemento vitaminico a base di acido folico (0,4 mg al giorno) senza vitamina A preformata

– Il SSN ha inserito in fascia A prodotti a base di acido folico (0,4 mg/cp), con la precisa indicazione: “profilassi primaria dei difetti dello sviluppo del tubo neurale in donne in età fertile, che stanno pianificando una gravidanza”

• E’ fondamentale che questa raccomandazione venga seguita anche per tutto il primo trimestre di gravidanza

Assumere più acido folicoDonne con aumentato rischio di DTN

o altre malformazioni

• Tutte le donne che hanno avuto una gravidanza esitata in una interruzione dopo diagnosi prenatale o in un nato con un DTN devono assumere un supplemento di acido folico al dosaggio di 5 mg al giorno

• Inoltre, sulla base di una serie di considerazioni, è utile che il dosaggio di 5 mg al giorno venga prescritto anche alle donne che: – hanno o hanno avuto un familiare (nella propria famiglia o nella famiglia del partner) con un

DTN

– sono affette da epilessia, anche se non in trattamento con farmaci anticonvulsivanti (vedi anche sezione 2.8.3 epilessia)þ

– hanno avuto una gravidanza esitata in una interruzione dopo diagnosi prenatale o in un nato con una qualunque malformazione congenita

– sono affette da diabete

– sono affette da obesità

– assumono, o hanno assunto in precedenza, quantità eccessive di bevande alcoliche

AIFA Progetti Ricerca Indipendente

Perché loPerché lo“STUDIO ACIDO “STUDIO ACIDO

FOLICO”FOLICO”

Si raccomanda che tutte le donne che programmano la gravidanza, o che non ne escludono attivamente la possibilità, assumano regolarmente almeno 0,4 mg al giorno di vitamina B9 (acido folico) per ridurre il rischio di difetti congeniti. E’ fondamentale che l’assunzione inizi almeno un mese prima del concepimento e continui per tutto il primo trimestre di gravidanza.

Raccomandazione Raccomandazione Network Italiano Promozione Acido FolicoNetwork Italiano Promozione Acido Folico

ICBDSR

LA PRATICA CLINICA

LA SUPPLEMENTAZIONE CON ACIDO FOLICO PRIMA DEL CONCEPIMENTO E’ UNA BUONA PRATICA

ANCORA POCO DIFFUSA

“Randomized clinical trial to evaluate the efficacy of higher dose

of folic acid to prevent the occurrence of congenital malformations”

I T A L Y

GRANT AIFA - RICERCA INDIPENDENTE

ISTITUZIONE PROPONENTE &

UNITA’ OPERATIVE COINVOLTER Bortolus1,2, P Mastroiacovo3, L Botto4, F Parazzini5, D Trevisanuto6, G Zanconato7, R Joppi8,

M Gangemi9, G Andria10, E Ioverno11, F Marranconi12, AVISB13, A Piussi14, M Giardino15, L Cervi16, FA Compostella17

1Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona2Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona

3Alessandra Lisi International Centre on Birth Defects - ICBD, Roma4Department of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA

5Prima Clinica Ostetrico - Ginecologica, Università di Milano6UO di Terapia Intensiva Neonatale, Dipartimento di Pediatria, Azienda Ospedaliera - Università di Padova

7UO di Ostetricia e Ginecologia, Policlinico Borgo Roma, Dipartimento Materno – Infantile e di Biologia - Genetica,

Azienda Ospedaliera - Università di Verona 8Unità di Informazione sul Farmaco, Centro di Riferimento sul Farmaco della Regione Veneto, Verona

9Associazione Culturale Pediatri - ACP, Verona10Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II

11Società Italiana Medicina Generale - SIMG, Vicenza12Società Medico Chirurgica Vicentina - SMCV, Vicenza

13Associazione Veneta Idrocefalo Spina Bifida - AVISB, Vicenza14Facoltà di Scienze della Formazione, Università di Verona

15Dipartimento Assistenza Farmaceutica, ULSS 4 Thiene (VI)16Servizio Farmacia, Azienda Ospedaliera Provincia di Lodi

17Agenzia Regionale Socio Sanitaria del Veneto, Venezia

BACKGROUND

L’acido folico diminuisce il rischio di insorgenza di DTNcon una riduzione del rischio di occorrenza e ricorrenza del

30-70%variazioni relative alla popolazione considerata

La supplementazione periconcezionale potrebbe anche ridurre il rischio di difetti congeniti nel loro insieme, riduzione stimabile

intorno al 10-20% tra cui cardiopatie congenite, labio-palatoschisi, difetti del tratto urinario,

ipo-agenesie degli arti, onfalocele e atresia anale

BACKGROUND

La quantità di acido folico sintetico assunto, che si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di malformazioni è variabile tra

0,4 - 0,8 mg e 4 - 5 mg al giorno

Una revisione dei dosaggi efficaci suggerisce

un effetto dose - dipendente:maggiore è la quantità di acido folico assunta, più

elevato sarebbe l’effetto sulla folatemia e più ampia la riduzione

delle malformazioni

BACKGROUND

L’ipotesi che l’assunzione di dosaggi più elevati di acido folico,

rispetto a quelli attualmente raccomandati, riduca ulteriormente l’insorgenza di DTN

e di altre malformazioni congenite, rappresenta il razionale principale

dello studio

Ipotesi Wald

• Manca l’evidenza da studi osservazionali o randomizzati

• Ipotesi avvalorata anche in una riunione svolta all’ISS in collaborazione con WHO 11-12 Novembre 2002.

Rapporti ISTISAN 04/26, 2004

più acido folicoVitamina B9

Frutta e verdura, in abbondanza

Supplementazione con acido folico

alla dose giornaliera

di 0,4 o 4

mg

?

OBIETTIVI PRIMARI

Valutare la frequenza delle malformazioni congenite nel loro insieme

e dei quadri clinici più comuni, sensibili all’azione dell’acido folico, nei bracci di trattamento

Attivare uno studio pilota di fattibilità e promozione di una metanalisi prospettica internazionale

Promuovere il counseling preconcezionale nelle donne/coppie in età fertile

OBIETTIVI SECONDARI

Valutare la frequenza di comparsa di aborto spontaneo, ritardo di crescita intrauterina, pre-eclampsia,

distacco di placenta, prematurità e gravidanze gemellarinei bracci di trattamento

Disegno dello studio

AIFA Progetti Ricerca Indipendente

Randomized clinical trial

0,4 mg0,4 mg

4 mg4 mg

Donne Donne in in

età fertileetà fertileche che

programmano programmano una una

gravidanzagravidanza

counseling counseling preconcezionalepreconcezionale

Randomized clinical trial

0,4 mg0,4 mg

4 mg4 mg

50005000donne donne

in in tre annitre anni

counseling counseling preconcezionalepreconcezionale

Progetto Counseling Preconcezionale

ICBDSR

Expert Advisory Committee

Dott. RJ BerryNational Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA

Dott. Lorenzo BottoDepartment of Pediatrics, Division of Medical Genetics, University of Utah, USA

Prof. Andrew CzeizelFoundation for the Community Control of Hereditary Diseases, Budapest, Hungary

Dott. Dave EricksonNational Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA

Dott. Joseph MulinareNational Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, CDC Atlanta, USA

Dott. Jeff MurrayDepartment of Pediatrics, University of Iowa, USA

Prof. Godfrey OakleyDepartment of Epidemiology, Rollins School of Public Health, Emory University, Atlanta, USA

Prof. Stein Emil VollsetDepartment of Public Health and Primary Health Care, Section for Epidemiology

and Medical Statistics, University of Bergen, Norway

B9 0,4 mg

B9 0,4 mg Altre B Vit

B9 4 mg

B9 4 mg

AIFA Progetti Ricerca Indipendente

Randomized clinical trial

Randomizzazionee trattamento

in doppio cieco

Co

un

selin

g

Co

un

selin

g

Pre

-co

nc

ezi

on

ale

Pre

-co

nc

ezi

on

ale

Donne che programmanola gravidanza

Gruppo di riferimento

Altre B Vit

Gru

pp

i in stu

dio

METANALISI PROSPETTICA INTERNAZIONALEhttp://www.cochrane.org/docs/pma.htm

Grazie Grazie per per

l’attenzionel’attenzione