La classificazione dei pazienti

con mRCC

Dott. Matteo SantoniScuola di Specializzazione in Oncologia Medica,

Università Politecnica delle Marche, Ancona

7777----8 Marzo 20148 Marzo 20148 Marzo 20148 Marzo 2014

Classificazione dei pazienti con mRCC

� In base all’Istologia

� In base a fattori clinico-prognostici

� In base alla risposta a TKIs

� Ulteriori spunti di riflessione

KandinskyKandinskyKandinskyKandinsky –––– The colors of The colors of The colors of The colors of squaressquaressquaressquares

Classificazione su base istologica

PiardiPiardiPiardiPiardi –––– Acquarello su Carta Acquarello su Carta Acquarello su Carta Acquarello su Carta ---- OrbitaOrbitaOrbitaOrbita

Classificazione su base clinico-

prognostica

Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi tumoraletumoraletumoraletumorale

Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi al trattamentoal trattamentoal trattamentoal trattamento

LDHLDHLDHLDHNNNN°°°° siti siti siti siti

metastaticimetastaticimetastaticimetastaticiTerapie di Terapie di Terapie di Terapie di

combinazionecombinazionecombinazionecombinazione

Sedi di Sedi di Sedi di Sedi di metastasimetastasimetastasimetastasi

EmoglobinaEmoglobinaEmoglobinaEmoglobina NefrectomiaNefrectomiaNefrectomiaNefrectomia

Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali

Calo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleNetrofiliaNetrofiliaNetrofiliaNetrofilia

IstotipoIstotipoIstotipoIstotipoSSSSintomiintomiintomiintomi

EtàEtàEtàEtà

Invasione del Invasione del Invasione del Invasione del grasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenale

GradingGradingGradingGrading

Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni di Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazione

Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione sarcomatoidesarcomatoidesarcomatoidesarcomatoide

IpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemia

MultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàPregressa Pregressa Pregressa Pregressa chemioterapiachemioterapiachemioterapiachemioterapia

Albumina basaleAlbumina basaleAlbumina basaleAlbumina basale SessoSessoSessoSessoTNMTNMTNMTNM

Tempo alla Tempo alla Tempo alla Tempo alla metastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazione

Livelli TSHLivelli TSHLivelli TSHLivelli TSH

Basso nBasso nBasso nBasso n°°°° CD57+ CD57+ CD57+ CD57+ intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali

PiastrinosiPiastrinosiPiastrinosiPiastrinosi

Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi alcalinaalcalinaalcalinaalcalina

Precedente RTPrecedente RTPrecedente RTPrecedente RT

Dimensioni Dimensioni Dimensioni Dimensioni tumoretumoretumoretumore

MetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomia

Trombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOG

Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi tumoraletumoraletumoraletumorale

Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi al trattamentoal trattamentoal trattamentoal trattamento

LDHLDHLDHLDHNNNN°°°° siti siti siti siti

metastaticimetastaticimetastaticimetastatici

Terapie di Terapie di Terapie di Terapie di combinazionecombinazionecombinazionecombinazione

Sedi di Sedi di Sedi di Sedi di metastasimetastasimetastasimetastasi

EmoglobinaEmoglobinaEmoglobinaEmoglobina

NefrectomiaNefrectomiaNefrectomiaNefrectomia

Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali

Calo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderale

NetrofiliaNetrofiliaNetrofiliaNetrofilia

IstotipoIstotipoIstotipoIstotipo

SSSSintomiintomiintomiintomi

EtàEtàEtàEtà

Invasione del Invasione del Invasione del Invasione del grasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenale

GradingGradingGradingGrading

Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni di Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazione

Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione sarcomatoidesarcomatoidesarcomatoidesarcomatoide

IpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemia MultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàMultifocalità

Pregressa Pregressa Pregressa Pregressa chemioterapiachemioterapiachemioterapiachemioterapia

Albumina basaleAlbumina basaleAlbumina basaleAlbumina basale SessoSessoSessoSesso

TNMTNMTNMTNM

Tempo alla Tempo alla Tempo alla Tempo alla metastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazione

Livelli TSHLivelli TSHLivelli TSHLivelli TSH Basso nBasso nBasso nBasso n°°°° CD57+ CD57+ CD57+ CD57+ intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali

PiastrinosiPiastrinosiPiastrinosiPiastrinosi

Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi alcalinaalcalinaalcalinaalcalina

Precedente RTPrecedente RTPrecedente RTPrecedente RT

Dimensioni Dimensioni Dimensioni Dimensioni tumoretumoretumoretumore

MetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomia

Livello/presenza Livello/presenza Livello/presenza Livello/presenza Trombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavale

AlterazioniAlterazioniAlterazioniAlterazioniematochimicheematochimicheematochimicheematochimiche

Caratteristiche Caratteristiche Caratteristiche Caratteristiche del tumoredel tumoredel tumoredel tumore

StadiazioneStadiazioneStadiazioneStadiazione TrattamentoTrattamentoTrattamentoTrattamento PazientePazientePazientePaziente

KPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOG

1.2701.2701.2701.270 trials in pazienti RCCtrials in pazienti RCCtrials in pazienti RCCtrials in pazienti RCC

41.97041.97041.97041.970 trials in pazienti oncologicitrials in pazienti oncologicitrials in pazienti oncologicitrials in pazienti oncologici

161.319161.319161.319161.319 trials ongoingtrials ongoingtrials ongoingtrials ongoing

42424242 trials su fattori trials su fattori trials su fattori trials su fattori prognostici in prognostici in prognostici in prognostici in

pazienti pazienti pazienti pazienti RCCRCCRCCRCC

Cluster Cluster Cluster Cluster Analysis Analysis Analysis Analysis Insieme di tecniche che mirano a raggruppare le unità

statistiche di una popolazione sulla base della loro similarità in termini di valori assunti dalle variabili osservate partizionare la

popolazione (diversi criteri a disposizione per definire tali distanze) in modo che unità facenti parte dello stesso gruppo siano fra loro molto simili mentre unità facenti parte di gruppi

diversi siano fra loro molto dissimili

I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM I gruppi risultanti sono poi testati in gruppi in KM per identificare se vi sia una differenza per identificare se vi sia una differenza per identificare se vi sia una differenza per identificare se vi sia una differenza statisticamente significativa fra le classi determinate statisticamente significativa fra le classi determinate statisticamente significativa fra le classi determinate statisticamente significativa fra le classi determinate all’interno del sottogruppoall’interno del sottogruppoall’interno del sottogruppoall’interno del sottogruppo

=> Tecniche di Data - mining

Classificazione in base alla

risposta ai TKIs

PI3KPI3KPI3KPI3K

Notch Notch Notch Notch signaling signaling signaling signaling pathwaypathwaypathwaypathway

Aurora Aurora Aurora Aurora signaling signaling signaling signaling pathwaypathwaypathwaypathway

HHHHypoxiaypoxiaypoxiaypoxia----inducible inducible inducible inducible

factorfactorfactorfactor

Superoxide Superoxide Superoxide Superoxide levellevellevellevel

PIM PIM PIM PIM kinaseskinaseskinaseskinases

VEGFRVEGFRVEGFRVEGFR----TKI TKI TKI TKI ResistanceResistanceResistanceResistance

Autophagy

Immune cells

Angiogenesis

MeccanismiMeccanismiMeccanismiMeccanismi di di di di resistenzaresistenzaresistenzaresistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca edededed acquisitaacquisitaacquisitaacquisita

Cascinu et al. 2013Cascinu et al. 2013Cascinu et al. 2013Cascinu et al. 2013

JahangiriJahangiriJahangiriJahangiri A. et al. 2012 A. et al. 2012 A. et al. 2012 A. et al. 2012

ResistenzaResistenzaResistenzaResistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca edededed acquisitaacquisitaacquisitaacquisita

VEGFVEGFVEGFVEGF

Aumento della Aumento della Aumento della Aumento della permeabilità permeabilità permeabilità permeabilità

vascolarevascolarevascolarevascolare

Fuoriuscita di proteasi Fuoriuscita di proteasi Fuoriuscita di proteasi Fuoriuscita di proteasi necessarie alle prime necessarie alle prime necessarie alle prime necessarie alle prime fasi dello fasi dello fasi dello fasi dello sproutingsproutingsproutingsprouting

vascolarevascolarevascolarevascolare

Stravaso dei Stravaso dei Stravaso dei Stravaso dei leucociti con leucociti con leucociti con leucociti con

rilascio di rilascio di rilascio di rilascio di citochine e citochine e citochine e citochine e chemochinechemochinechemochinechemochine

Passaggio e Passaggio e Passaggio e Passaggio e deposizione dei deposizione dei deposizione dei deposizione dei

componenti della componenti della componenti della componenti della matrice provvisoriamatrice provvisoriamatrice provvisoriamatrice provvisoria

Aumento della Aumento della Aumento della Aumento della pressione pressione pressione pressione

interstizialeinterstizialeinterstizialeinterstiziale

Ridotto afflusso dei Ridotto afflusso dei Ridotto afflusso dei Ridotto afflusso dei farmaci farmaci farmaci farmaci targetedtargetedtargetedtargeted nei nei nei nei

tessuti tumoralitessuti tumoralitessuti tumoralitessuti tumorali

ResistenzaResistenzaResistenzaResistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca da da da da alterataalterataalterataalterata permeabilitàpermeabilitàpermeabilitàpermeabilitàtumoraletumoraletumoraletumorale

Santoni et al. 2013Santoni et al. 2013Santoni et al. 2013Santoni et al. 2013

ResistenzaResistenzaResistenzaResistenza intrinsecaintrinsecaintrinsecaintrinseca o o o o acquisitaacquisitaacquisitaacquisita da da da da alteratoalteratoalteratoalterato metabolismometabolismometabolismometabolismo intracellulareintracellulareintracellulareintracellulare

Santoni et al. 2014Santoni et al. 2014Santoni et al. 2014Santoni et al. 2014

Differences in terms of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients treated with first-line sorafenib, sunitinib, and pazopanib for late relapsing (>5 years) renal cell

carcinoma

Santoni M1, Porta C2, Procopio G3, Cerbone L4, Basso U5, De Giorgi U6, Rizzo M7, Ortega Cinzia8, Massari F9, Iacovelli R9, Di Lorenzo G10, Milella M11, Sabbatini R12, Atzori F13, De Vivo

R14, Berardi R1, Santini Daniele15, Cascinu S1

1Medical Oncology, Universita Politecnica delle Marche, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - GM Lancisi - G Salesi – Ancona, 2I.R.C.C.S. San Matteo UniversityHospital Foundation, Medical Oncology – Pavia, 3Medical Oncology Unit 1, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori – Milano, 4Department of Medical Oncology, San Camillo Forlanini

Hospital – Roma, 5Istituto Oncologico Veneto, IOV, IRCCS, Medical Oncology Department –Padova, 6IRCCS Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (I.R.S.T.) -Meldola (FC), 7Oncology Unit, A. Cardarelli Hospital – Napoli, 8Fondazione del Piemonte per

l’Oncologia IRCC – Candiolo, 9Medical Oncology, ‘G.B. Rossi’ Academic Hospital, University of Verona – Verona, 9Sapienza University of Rome, Department of Radiology, Oncology and Human

Pathology – Roma, 10Medical Oncology, Genitourinary Cancer Section, University Federico II –Napoli, 11Medical Oncology A, Regina Elena National Cancer Institute – Roma, 12Oncology

Division, Department of Oncology and Hematology, University of Modena e Reggio, 13Medical Oncology Unit, Azienda Ospedaliero Universitaria of Cagliari – Cagliari, 14Medical Oncology, S. Bortolo Hospital – Vicenza, 15University Campus Bio-Medico Roma, Oncologia Medica - Roma

Alcuni spunti di riflessione…

Strategia Patient tailored?

Stratificazione del rischio prognostico su

base molecolare?

Cascinu et al.

Carcinoma Carcinoma Carcinoma Carcinoma renalerenalerenalerenale: targets : targets : targets : targets terapeuticiterapeuticiterapeuticiterapeutici (2014)(2014)(2014)(2014)

JainJainJainJain RK. Cell 2013RK. Cell 2013RK. Cell 2013RK. Cell 2013

Da Da Da Da concettoconcettoconcettoconcetto univocounivocounivocounivoco di “di “di “di “angiogenesiangiogenesiangiogenesiangiogenesi tumoraletumoraletumoraletumorale””””

Stratificazione in base all’immunofenotipoangiogenico

ValarmathiValarmathiValarmathiValarmathi et al. 2013et al. 2013et al. 2013et al. 2013

Iperespressonei tumori di basso grado

Iperespressonei tumori di

alto grado

PresenzaPresenzaPresenzaPresenza di di di di differentidifferentidifferentidifferenti immunofenotipiimmunofenotipiimmunofenotipiimmunofenotipi

Stratificazione sulla base della presenza d

polimorfismi dell’asse VEGF/VEGFR

Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi tumoraletumoraletumoraletumorale

Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi Tempo dalla diagnosi al trattamentoal trattamentoal trattamentoal trattamento

LDHLDHLDHLDHNNNN°°°° siti siti siti siti

metastaticimetastaticimetastaticimetastaticiTerapie di Terapie di Terapie di Terapie di

combinazionecombinazionecombinazionecombinazione

Sedi di Sedi di Sedi di Sedi di metastasimetastasimetastasimetastasi

EmoglobinaEmoglobinaEmoglobinaEmoglobina NefrectomiaNefrectomiaNefrectomiaNefrectomia

Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili Presenza di neutrofili intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali

Calo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleCalo ponderaleNetrofiliaNetrofiliaNetrofiliaNetrofilia

IstotipoIstotipoIstotipoIstotipoSSSSintomiintomiintomiintomi

EtàEtàEtàEtà

Invasione del Invasione del Invasione del Invasione del grasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenalegrasso perirenale

GradingGradingGradingGrading

Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni Presenza di segni di Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazionedi Infiammazione

Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione sarcomatoidesarcomatoidesarcomatoidesarcomatoide

IpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemiaIpercalcemia

MultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàMultifocalitàPregressa Pregressa Pregressa Pregressa chemioterapiachemioterapiachemioterapiachemioterapia

Albumina basaleAlbumina basaleAlbumina basaleAlbumina basale SessoSessoSessoSessoTNMTNMTNMTNM

Tempo alla Tempo alla Tempo alla Tempo alla metastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazionemetastatizzazione

Livelli TSHLivelli TSHLivelli TSHLivelli TSH

Basso nBasso nBasso nBasso n°°°° CD57+ CD57+ CD57+ CD57+ intratumoraliintratumoraliintratumoraliintratumorali

PiastrinosiPiastrinosiPiastrinosiPiastrinosi

Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi Fosfatasi alcalinaalcalinaalcalinaalcalina

Precedente RTPrecedente RTPrecedente RTPrecedente RT

Dimensioni Dimensioni Dimensioni Dimensioni tumoretumoretumoretumore

MetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomiaMetastasectomia

Trombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleTrombosi cavaleKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOGKPS/ECOG

Profilo citochinico

ProfiloProfiloProfiloProfilo citochinicocitochinicocitochinicocitochinico

IpossiaIpossiaIpossiaIpossia, , , , angiogenesiangiogenesiangiogenesiangiogenesi edededed immunoimmunoimmunoimmuno----tolleranzatolleranzatolleranzatolleranzaacquisitaacquisitaacquisitaacquisita

ChouaibChouaibChouaibChouaib et al. 2012et al. 2012et al. 2012et al. 2012