Catanzaro, 22 settembre 2007

CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHEII DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA – CATANZARO

DOTT. SALVATORE MAZZUCA

EARLY SCLERODERMA PATTERN

100 X100 X

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia cronica degenerativa caratterizzata dalla cronica degenerativa caratterizzata dalla microangiopatia, dall’attività autoimmune e microangiopatia, dall’attività autoimmune e da aumentata sintesi e deposizione di da aumentata sintesi e deposizione di matrice extracellulare. La malattia è matrice extracellulare. La malattia è progressiva in alcuni pazienti e può progressiva in alcuni pazienti e può manifestare gravi complicazioni a carico manifestare gravi complicazioni a carico della cute, dei reni, dei polmoni, del cuore della cute, dei reni, dei polmoni, del cuore e del tratto gastroenterico.e del tratto gastroenterico.

Carol Black – Ann. Rheum. Dis.: 61; 109; 2002

I cambiamenti patologici che caratterizzano la SSc derivano dai seguenti cambiamenti funzionali:

-alterazioni immunologiche

-vasculopatia funzionale e strutturale

-fibrosi cutanea e viscerale progressiva

Ipotesi Patogenetiche

Vasculopatia

Fibrosi Infiammazione/Attivazione autoimmune

Proliferazione fibroblasti

Fattori Ambientali

Suscettibilitàgenetica

Adattato da Charles et al 2006

0: normale1-14: medio15-29: moderato30-39: severo>40: terminale

Subsets di MalattiaSubsets di Malattia

SSc- Limitata

60% dei pazienti. Vasculopatia prevalente

Ipertensione polmonare isolata, severa malattia

gastroenterica. Floride teleangectasie. Calcinosi.

SSc - Diffusa

30% dei pazienti. Prevalenti segni infiammatori.

Raynaud più tardivo. Crisi Renale.

Coinvolgimento cutaneo prossimale.

Fibrosi polmonare. Ipertensione polmonare secondaria.

Convolgimento cardiaco

Il fenomeno di Raynaud si manifesta nel Il fenomeno di Raynaud si manifesta nel 97% dei pazienti con SSc ed è il marker 97% dei pazienti con SSc ed è il marker della generalizzata e progressiva della generalizzata e progressiva vasculopatia sclerodermica. vasculopatia sclerodermica.

Carol Black 2005

VASCULOPATIA

Ischemia periferica

Ipertensione polmonare

Ischemia renale

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La vasculopatia nei pazienti con SSc è indotta dal danno vascolare dapprima come risultato del processo infiammatorio autoimmune, dall’alternarsi di ischemia e riperfusione e da uno squilibrio della coagulazione e della fibrinolisi. La riparazione del danno vascolare avviene con la formazione di nuovi vasi (angiogenesi), ma anche con il coinvolgimento di cellule endoteliali staminali (Circulating Endothelial Precursors) derivate dal midollo osseo (vasculogenesi).

Masataka Kuwana – Lancet 2004; 364: 603-610

I. Manneschi – Arthr. & Rheum. 54: 202-213; 2006

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I periciti rappresentano il meccani-smo del passaggio da un iniziale danno microvascolare allo sviluppo della lesione fibrotica. I periciti perivascolari sono cellule del mesoderma con fenotipo del miofibroblasto e delle cellule staminali derivati dal midollo osseo ed esprimono -smooth muscle actin (-SMA). L’attivazione del pericita a miofibroblasto trasforma il danno vascolare in lesione fibrotica.Carol Black 4° Scie. Symp. on Endothelin- Related Disease 2005

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I periciti sono presenti intorno ai vasi polmonari.

Sono non proliferativi in condizioni normali fisiologiche.

La proliferazione dei periciti vascolari polmonari contribuisce al rimodellamento nell’Ipertensione polmonare.

Le molecole eparino-simili inibiscono la proliferazione dei periciti.

I periciti modificano il fenotipo a miofibroblasti ed aumentano la fibrosi.

Le cellule endoteliali producono ET-1 potente fattore pro-fibrotico.Jones PM. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 1999

Nella ipertensione arteriosa polmonare Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia endotelina e associata a sclerodermia endotelina e

collagene hanno la stessa localizzazionecollagene hanno la stessa localizzazione

Collagene colorato al Rosso Sirio

Immunolocalizzazione dei legandi dell’ET

Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003

Vasocostrizione• direttamente o attraverso altri sistemi (renina,

angiotensina, simpatico)

Proliferazione• cellule muscolari lisce/fibroblasti

Fibrosi• proliferazione dei fibroblasti proteine matrice extracellulare produzione di collagenasi

Infiammazione permeabilità vascolare• attivazione neutrofili / mastociti• promozione adesione cellulare produzione citochine

Ipertrofia• cardiaca/vascolare

L’Endotelina è il principale

mediatore patogenetico

TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys

CysCys Ser

Glu

SerSerLeu

Met

Asp

Lys

N

C

ETET

Proliferazione intima Proliferazione endoteliale

Iper-espressione di ET-1 Iper-espressione di ET-1 nella patogenesi di SScnella patogenesi di SSc

Danno all’endotelio

vascolare

Produzione di ETdalle celluleendoteliali

Formazione dimiofibroblasti

Rimodellamentovascolare

La cardiopatia sclerodermica rappresenta una delle più frequenti complicazioni viscerali della SSc ed influenza la prognosi della malattia.

C. Ferri – Clinical and experimental Reumathology, 21 (S 29): 24-28 2003

La cardiopatia sclerodermica è classicamente suddivisa in due tipi:

- Cardiopatia sclerodermica primaria

- Cardiopatia sclerodermica secondaria al coinvolgimento sia del polmone e/o del rene.

C. Ferri – Clinical and experimental Reumathology, 21 (S 29): 24-28 2003

V.D. Steen – Arthritis and Rheumatism; 43: 2437 – 2444; 2000

C. Ferri – Clinical and experimental Reumathology, 21 (S 29): 24-28 2003

La cardiopatia sclerodermica primaria è caratterizzata dalla perdita della variabilità della frequenza cardiaca, da alterazioni videodensitometriche, dalla disfunzione diastolica dimostrata con esami ecocardiografici e di medicina nucleare.

J. G. Coghlan. Curr. Opin. In. Rheum. 13: 495-499; 2001

L’ispessimento del setto e della parete posteriore, l’ipertrofia asimmetrica del setto sono riscontrati nei pz. con SSc sempre in assenza di ipertensione sistemica e/o polmonare.

C. Ferri – Ann. Rheum. Dis, 57: 296-302; 1998

Coinvolgimento del miocardio e del microcircolo per la malattia stessa, caratterizzata dall’alterazione della funzione globale diastolica e riduzione del flusso di riserva coronarico, sempre in assenza di alterazioni a carico delle arterie coronariche epicardiche.

R. Montisci. Ann. Rheum. Dis; 62: 890-893; 2003

R. Montisci. Ann. Rheum. Dis; 62: 890-893; 2003

A. Sulli, Rheumatology:43;505-509; 2004

Esiste una chiara evidenza dell’effetto patologico del vasospasmo sul distretto renale e cutaneo. Gli studi autoptici mostrano un’aumentata incidenza di fibrosi e di necrosi a banda (espressione del danno da riperfusione, poiché tali lesioni sono viste nei cuori espiantati); inoltre anomalie regionali della motilità della parete e difetti reversibili di perfusione con il Tallio sono stati dimostrati come risposta al Cold-Test.

Nel microcircolo tutti gli insulti aumentano la permeabilità vascolare, permettendo un’aumentata filtrazione di proteine plasmatiche, incluse quelle del complemento, nello spazio interstiziale, dove le proteine plasmatiche provocano edema e fibrosi interstiziale; il complesso del complemento attacca le membrane non protette.

J. T. Beranek. I.J. Cardiology; 80: 261- 262; 2001

Nella cardiopatia sclerodermica la fibrosi miocardica coinvolge entrambi i ventricoli con una distribuzione a chiazze.

O. Liangos. Rheumatology, 39: 674-679; 2000

O. Liangos. Rheumatology, 39: 674-679; 2000

Con la coronaropatia aterosclerotica:

-Assenza di collegamento ad una singola coronaria.

-Assenza dei tipici depositi di emosiderina.

-Assenza del coinvolgimento dei miocardiociti degli strati subendocardici.

La prevalenza di malattia coronarica aterosclerotica nei pazienti con SSc è comparabile a quella osservata nella popolazione generale.

A. Deswall. Rheum. Dis. Clin. North. Am; 22: 841-46; 1996

Con le miocardosi:

-La fibrosi non dipende da un eccessivo deposito di materiale interstiziale, ma dal rimpiazzo dei miocardiociti danneggiati e/o necrotici.

L’ispessimento del setto e della parete posteriore, l’ipertrofia asimmetrica del setto sono riscontrati nei pz. con SSc sempre in assenza di ipertensione sistemica e/o polmonare.

All’autopsia sono state dimostrate caratteristiche lesioni: “Contraction band” di necrosi miocardica, suggestive del danno da ischemia/riperfusione più marcata fibrosi.

W.P. Follansbee. J.Rheumatol; 17: 656-62; 1990

Le manifestazioni cliniche dipendono dalla neuropatia autonomica, fibrosi miocardica, coinvolgimento delle piccole arterie coronariche intra-miocardiche e coinvolgimento peri-cardico.

- DISPNEA - ASTENIA - DOLORE TORACICO - PALPITAZIONI - SINCOPE

I pazienti con cardiopatia sclerodermica hanno una significativamente alta frequenza cardiaca ed una più bassa variabilità circadiana (predittori di una più alta mortalità).

C. Ferri. British J. Rheum; 36: 669-676; 1997

In circa il 25% dei pazienti con SSc sono presenti difetti del sistema di conduzione:

-Allungamento dell’intervallo P-R

-Emiblocco anteriore sinistro

-Blocchi di Branca

Aritmie ventricolari sono state riscontrate nel 67% di 183 pazienti con SSc con una significativa correlazione con l’aumentato rischio di morte improvvisa.

J. B. Kostis. Am. J. Med. 84: 1007-1015; 1988

La prevalenza di aritmie è più alta con la registrazione dell’Holter cardiaco sulle 24h:

-Tachicardia sopraventricolare

-Extrasistolia a coppie e multifocali

-Run di tachicardia ventricolare

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La presenza di aritmie cardiache è correlata con la severità del coinvolgimento cardiaco e con una prognosi peggiore.

W. P. Follonsbee. Am. Heart J., 125: 194-203; 1993

Il coinvolgimento del cuore destro secondario all’ipertensione polmonare è più frequente nella SSc limitata.

C. Ferri Clin. Expe. Rheumatol, 21 (s29); 24-28; 2003

La cardiopatia sclerodermica è meno severa nei pazienti con ACA e SSc limitata rispetto ai pazienti con SSc diffusa che è il subset a prognosi peggiore.

C. Ferri Medicine (Baltimora) 81: 139-153; 2002

Casistica Medicina II (142 pz. SSc)

Cardiopatia sclerodermica

primaria

Cardiopatia sclerodermica

secondaria

Senza Cardiopatia

Numero pazienti 15 9 118

Sesso M/F 3/12 5/4 12/108

Età 51,2±13,2 52,8±6 52,9±12

Durata di malattia 9,1 4,7 7,4

Diffusa / Limitata 4/6 4/0 30/40

Pitting ulcers 100% 100% 21%

Pacemaker 2 (20%) 3 (75%) 0%

Scl 70 20% 75% 30%

ACA 70% 0% 60%

ACA + SCL 70 10% 25% 6%

Mortalità 2 5 1

C. Ferri Clin. Expe. Rheumatol, 21 (s29); 24-28; 2003

Sclerodermia e patologie dello stesso spettro

“ Data l’elevata incidenza della PAH in questi pazienti, così come la disponibilità di trattamenti efficaci, si raccomanda di eseguire annualmente un ecocardiogramma transtoracico sia nei pazienti con sintomi di PAH sia in quelli asintomatici.”

JACC, CHEST 2004

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Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e BosentanAnni 32Scl70 +

2004

Anni 58Scl70 + 2004

2006

2006

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