L’ incendio nel cervello - ATS Bergamo$all... · Confronto dell’attività neuronale durante le...

V. Rispoli

LL’’incendio nel cervelloincendio nel cervello

LL’’epi lessiaepi lessia

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V. Rispoli AntiepiletticiAntiepilettici11

EpilessiaEpilessia:? ? ?? ? ? ? ? ? ? ? ?termine greco epilambaneim(cogliere di sorpresa).

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EEpi lessiapi lessia

La lettera scarlatta

AntiepiletticiAntiepilettici22

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L' EPILESSIAL' EPILESSIA

E' UN COMPLESSO ETEROGENEO DI E' UN COMPLESSO ETEROGENEO DI SINTOMI, UN DISTURBO CRONICO SINTOMI, UN DISTURBO CRONICO CARATTERIZZATO DA CARATTERIZZATO DA CONVULSIONI RICORRENTICONVULSIONI RICORRENTI

LE CONVULSIONI SONO EPISODI LE CONVULSIONI SONO EPISODI CIRCOSCRITTI DI DISFUNZIONE CIRCOSCRITTI DI DISFUNZIONE CREBRALE CHE DERIVANO DA CREBRALE CHE DERIVANO DA UN'ATTIVITA' ANOMALA DEL UN'ATTIVITA' ANOMALA DEL CERVELLOCERVELLO


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V. Rispoli


Le crisi epilettiche sono scatenate da “… scariche occasionaliimprovvise, eccessive, rapide e focalizzate della materia grigia”

J. H. Jackson

EpilessiaEpilessia: termine greco epilambaneim (cogliere di sorpresa).


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Crisi epilettiche (sin. convulsioni): manifestazioni clinicheimprovvise che consistono in alterazioni involontarie, stereotipatedelle funzioni

MotorieSensitiveSensoriali,Psichiche e/o del comportamento

accompagnate o meno da compromissione della coscienza,causate da unascarica parossistica dei neuroni della corteccia cerebrale.

Terminologia



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Epilessie e sindromi epiletticheEpilessie e sindromi epiletticheRappresentano la ripetizione nel tempo diRappresentano la ripetizione nel tempo dicrisi epilettiche spontanee o indotte da stimoli checrisi epilettiche spontanee o indotte da stimoli chenella stragrande maggioranza degli individui nonnella stragrande maggioranza degli individui nonsono in grado di scatenare crisi (epilessie riflesse).sono in grado di scatenare crisi (epilessie riflesse).


••INCIDENZAINCIDENZA:: fra il 3 e il 5% dellafra il 3 e il 5% dellapopolazione. popolazione. In Italia vi sono circa 300.000 epilettici di In Italia vi sono circa 300.000 epilettici di cui 120.000 bambini.cui 120.000 bambini.


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cause delle convulsioni

•• infezioniinfezioni•• neoplasieneoplasie•• traumi cranicitraumi cranici•• alterazioni metabolichealterazioni metaboliche•• patologia tossicapatologia tossica

vasta gamma di malattie neurologiche

SOLO PER ALCUNI TIPI DI EPILESSIE E' STATO PROVATOSOLO PER ALCUNI TIPI DI EPILESSIE E' STATO PROVATOCHE L'EREDITARIETA' E' UN FATTORE IMPORTANTE.CHE L'EREDITARIETA' E' UN FATTORE IMPORTANTE.


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EPILESSIAEPILESSIA

PARZIALEPARZIALE(focale)(focale)

GENERALIZZATAGENERALIZZATA

SempliceComplessa

Tonico-clonica (grande male)Assenze (piccolo male)MioclonicaConvulsioni febbrili del bambinoStato epilettico

Cla

ssifi

cazi

one

Cla

ssifi

cazi

one


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CLASSIFICAZIONE DELLE EPILESSIECLASSIFICAZIONE DELLE EPILESSIE

•• EPILESSIE PARZIALIEPILESSIE PARZIALI–– Epilessie parziali elementariEpilessie parziali elementari–– Epilessie parziali complesseEpilessie parziali complesse–– Epilessie parziali secondariamente generalizzateEpilessie parziali secondariamente generalizzate

•• EPILESSIE GENERALIZZATEEPILESSIE GENERALIZZATE

–– Epilessie generalizzate Epilessie generalizzate tonicotonico--clonichecloniche (grande male )(grande male )–– Assenze (piccolo male)Assenze (piccolo male)–– Convulsioni tonicheConvulsioni toniche–– Convulsioni atonicheConvulsioni atoniche–– Convulsioni Convulsioni mioclonichemiocloniche ((clonichecloniche))–– Spasmi infantil iSpasmi infantili


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EtiopatogenesiEtiopatogenesi

Incidenza per forme clinicheIncidenza per forme cliniche



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•• E' un disordine neurologico caratterizzato da E ' un disordine neurologico caratterizzato da un'improvvisa scarica un'improvvisa scarica bioel ettricabioel ettrica a livello a livello cerebrale.cerebrale.

•• Si esprime Si esprime EEGraficamenteEEGraficamente con punte con punte parossistiche ad alto voltaggio o punteparossistiche ad alto voltaggio o punte--onde o altre onde o altre figure che denotano un'alterazione morfologica del figure che denotano un'alterazione morfologica del tracciato EEG.tracciato EEG.

•• Si accompagnano a crisi improvvise e transitorie Si accompagnano a crisi improvvise e transitorie di tipo motorio, disordini psichiatrici, sensoriali o di tipo motorio, disordini psichiatrici, sensoriali o del sistema nervoso autonomo.del sistema nervoso autonomo.



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LE SCARICHE LE SCARICHE PATOLOGICHEPATOLOGICHEORIGINANO DA ORIGINANO DA UN CERTO NUMEROUN CERTO NUMERODI NEURONIDI NEURONIIPERSINCRONIIPERSINCRONIED ED IPERECCITABILIIPERECCITABILI ..



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Architettura EEGrafica delle convusioni

AA

BB

CC

EEG normaleEEG normale

Crisi Crisi tonicotonico--clonicaclonica didiGrande maleGrande male

AssenzaAssenzaPiccolo malePiccolo male



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Confronto dell’attività neuronale durante le crisi parossistiche

Fase tonica di attività ad elevatafrequenza ritmica (EEG superficiale)con neuroni corticali sottoposti adepolarizzazione sostenuta congenerazione di treni protratti dipotenziali d’azione (registrazioneintracellulare).

Conseguentemente la crisi sitrasforma in una fase clonicacaratterizzata da gruppi di picchiall’EEG e depolarizzazioni neuronaliperiodiche con gruppi di potenzialidi azione.

A) Crisi tonico-clonica generalizzata

Fase tonica Fase clonica

Depolarizzazione sostenuta

EEG superficialeEEG superficiale

RegistrazioneRegistrazioneintracellulareintracellulare

1 2


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EEG superficialeEEG superficiale

RegistrazioneRegistrazioneintracellulareintracellulare

Le crisi di assenza sono caratterizzate da un’attività a punte eLe crisi di assenza sono caratterizzate da un’attività a punte e onde all’EEG.onde all’EEG.Durante la fase a punta i neuroni generano una depolarizzazione Durante la fase a punta i neuroni generano una depolarizzazione di brevedi brevedurata e un potenziale d’azione improvvisi ma a differenza delledurata e un potenziale d’azione improvvisi ma a differenza delle crisi tonicocrisi tonico--clonichecloniche non mostrano una non mostrano una depolarizzionedepolarizzione sostenuta sostenuta nè nè producono un’attivitàproducono un’attivitàripetitiva sostenuta di potenziali d’azione.ripetitiva sostenuta di potenziali d’azione.Questa differenza può spiegare Questa differenza può spiegare perchè perchè farmaci utilizzati contro un’attività difarmaci utilizzati contro un’attività discarica sostenuta scarica sostenuta in vitroin vitro sono anche efficaci nelle crisi tonicosono anche efficaci nelle crisi tonico--clonichecloniche nell’nell’uomo ma non nelle crisi d’assenza. uomo ma non nelle crisi d’assenza.

Confronto dell’attività neuronale durante le crisi parossistiche

B) Piccolo male assenza


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V. Rispoli

Jasper e Droogleever-Fortayn nel 1946individuarono nel gatto i

nuclei intralaminari e mediali del talamocome siti nei quali

si generano le scariche epilettichegeneralizzate punta-onda a 3 Hz

(piccolo male assenza).

Infatti, stimoli elettrici ripetuti a livellodi queste aree cerebrali

possono provocarepotenziali EEG corticali simili a quelle

del piccolo male.Attualmente, la tendenza è di unificare

le due ipotesi nel terminedi epilessia generalizzata

“cortico-reticolare”.

LE BASI BIOLOGICHELE BASI BIOLOGICHEDELLDELL’’EPILESSIAEPILESSIA


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Studi Studi elettrofisiologicielettrofisiologici condotti su aggregati condotti su aggregati neuronalineuronalihanno permesso di sviluppare le conoscenze attualihanno permesso di sviluppare le conoscenze attualisullsull’’epilettogenesiepilettogenesi..

Modelli sperimentali di epilessia parziale hanno permessoModelli sperimentali di epilessia parziale hanno permessodi stabilire che undi stabilire che un’’attivitattivitàà di scarica di tipo epilettico di scarica di tipo epilettico èè legata alegata amodificazioni transitorie delle proprietmodificazioni transitorie delle proprietàà di membranadi membrana ed ed èèespressa dal fenomeno di brusca depolarizzazione di membranaespressa dal fenomeno di brusca depolarizzazione di membranadetto detto paroxysmalparoxysmal depolarizingdepolarizing shiftshift (PDS)(PDS) che genera unache genera unascarica di potenziali dscarica di potenziali d’’azione ad alta frequenza, multipli eazione ad alta frequenza, multipli eripetitivi (ripetitivi (burstburst).).

Quando la scarica in Quando la scarica in burstburst coinvolge non una singola cellula macoinvolge non una singola cellula maun aggregato neuronale si può parlare di situazione un aggregato neuronale si può parlare di situazione epilettiformeepilettiforme..

LE BASI BIOLOGICHE DELLLE BASI BIOLOGICHE DELL’’EPILESSIAEPILESSIA


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L’occorrenza simultanea di PDS in neuroni aggregati per lopiùcorticali provoca una brusca fluttuazione dei potenzialielettrici che si esprime sotto forma di punte (spikes)elettroencefalografiche (EEG) caratteristiche deltessuto cerebrale potenzialmente epilettogeno,anche in fase intercritica.

All’interno delle aree o zone epilettogene vi èun’area centrale dove prevalgono neuroni cheintermittentemente generano PDS edun’area periferica in cui predominano fenomeni inibitori.Probabilmente per una combinazione di sincronizzazionedei fenomeni eccitatori e di diminuzione dell’efficacia dellacircostante barriera inibitoria nascono le crisi epilettiche.



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Registrazioni neuronali a livello del talamo e della cortecciahanno evidenziato che le “punte”corrispondono alla comparsadi potenziali d’azione, mentre le “onde lente”corrispondono aduna depressione dell’attività neuronale.

Osservazioni condotte sul modello di epilessia felina (gatto)Indotta dalla somministrazione parenterale di penicillinahanno portato a formulare l’ipotesi che lecrisi convulsive generalizzate di tipo grande maleinsorgano nel momento in cui l’inibizione (corrispondenteelettrofisiologicamente alla componente di onda lentadel complesso punta-onda) viene a mancare.


Néla corteccia néil talamo sono in grado di generarescariche di punta-onda generalizzate senza che vi siaun’interazione reciproca tra essi.


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L' ElettroencefalografiaL' Elettroencefalografia


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UnUn’’alterato stato di eccitazionealterato stato di eccitazioneneuronaleneuronale o una disfunzione della o una disfunzione della

comunicazione comunicazione sinapticasinaptica èè alla basealla basedella crisi comizialedella crisi comiziale



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Meccanismo Fasi della crisiepilettica

Sequenzadella crisiepilettica

Epilettogenesifocale

Sincronizzazione

Propagazione

Canalivoltaggio-dipendentialterati

Canali regolati darecettori alterati

Alterazionidell’ambienteionico extracellulare

Reclutamento di neuronisani attraverso i circuitianatomici

Inibizione ridotta

Eccitazione aumentata

Meccanismi Meccanismi sinapticisinaptici e cellulari della crisi epiletticae cellulari della crisi epilettica


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GABAGABAantagonistiantagonisti

GlutammatoGlutammatoAgonistiAgonistiNMDANMDAAMPAAMPAKainatoKainato


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Fattori dai quali dipende lFattori dai quali dipende l’’eccitabiliteccitabilitàà neuronaleneuronale

Gli scambi ionici Gli scambi ionici transmembranatransmembrana si verificano attraversosi verificano attraversotre sistemi:tre sistemi:??Meccanismo di trasporto attivo delle pompe ionicheMeccanismo di trasporto attivo delle pompe ioniche

((NaNa++/K/K++ ATPasiATPasi e la pompa del Cae la pompa del Ca++++ che trasportache trasportail calcio allil calcio all’’esterno della cellula)esterno della cellula)

?? Canali voltaggioCanali voltaggio--dipendenti, attivati da variazionidipendenti, attivati da variazionielettriche del potenziale di membranaelettriche del potenziale di membrana

?? Meccanismi mediati da Meccanismi mediati da neurotrasmettitorineurotrasmettitori eccitatorieccitatori(glutammato) o inibitori (GABA)(glutammato) o inibitori (GABA)



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•• Difetto di regolazione delle concentrazioni Difetto di regolazione delle concentrazioni extracellulari di Kextracellulari di K++, e presenza di , e presenza di astrocitiastrocitifibrosi o reattivifibrosi o reattivi

•• Farmaci che bloccano l'Farmaci che bloccano l'ATPasiATPasi di membrana di membrana NaNa//++/K/K++ ((ouabaninaouabanina) scatenano crisi epilettiche) scatenano crisi epilettiche

•• In vari modelli sperimentali di epilessia In vari modelli sperimentali di epilessia èè stata stata riportata una riduzione di ATP e una minore riportata una riduzione di ATP e una minore efficienza della pompa efficienza della pompa NaNa++/K/K++

Alterazioni biochimiche dell'epilessiaAlterazioni biochimiche dell'epilessia

Alterazione dei flussi ionici transmembrana


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?? In ogni area cerebrale esiste In ogni area cerebrale esiste un circuito locale un circuito locale GABAergicoGABAergicoinibitorioinibitorio responsabile dellresponsabile dell’’iperpolarizzazioneiperpolarizzazione che fa seguitoche fa seguitoalla depolarizzazione neuronale (ingresso di alla depolarizzazione neuronale (ingresso di ClCl-- e di e di KK++ perperattivazione dei recettori GABAattivazione dei recettori GABAAA e GABAe GABA BB, rispettivamente)., rispettivamente).

?? In condizioni fisiologiche tali circuiti impedisconoIn condizioni fisiologiche tali circuiti impedisconoll’’insorgenza di scariche ripetitive di tipo insorgenza di scariche ripetitive di tipo epilettogenoepilettogeno..



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