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Giugno 2016

A Randomized Trial of a Cervical Pessary to Prevent

Preterm Singleton Birth

The New England Journal of Medicine

Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC, et alN Engl J Med, Mar 2016; 374:1044-52

Journal Club Giugno 2016

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Giugno 2016

Introduzione

Il parto pretermine è causa di > 70% delle morti neonatali

Neonati prematuri hanno un rischio 10 volte aumentato di paralisi cerebrale

Il rischio di parto prematuro è inversamente proporzionale alla lunghezza cervicale (Cx) misurata a 20-24 settimane

o Nelle gravidanze SINGOLE a rischio di parto prematuro, la profilassi con progesterone ed il cerchiaggio cervicale ne riducono l’incidenza:• Il Progesterone ha mostrato efficacia in caso di cervicometria

ridotta• Il Cerchiaggio ha mostrato efficacia soprattutto nelle pazienti con

pregresso parto prematuro

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Giugno 2016

Pessario di Arabin

Pessario di Arabin: o possibile meccanismo d’azione –

rotazione dell’asse cervicale verso il sacro, con riduzione della pressione diretta sulla cervice

o ipotesi – l’applicazione di pessario potrebbe ridurre l’incidenza di parto prematuro nelle pazienti a rischio

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Giugno 2016

Materiali e Metodi

RANDOMIZZAZIONE 1:1

Pessario Controllovs

Reclutamento

Ecografia delle 20+0 - 24+6 sett Gravidanze singole Datazione da CRL a 11-13+6 sett Cervicometria (TV) ≤ 25mm Operatori certificati per Cx

(FMF)

o Età Materna < 16aao Morte fetaleo Anomalie fetali maggiori

o Cerchiaggio in situo Attività contrattile uterinao pPROMCr

iteri

di

Escl

usio

ne

Online, mediante Applicazione Web16 centri nascita in Europa

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Giugno 2016

Materiali e Metodi

All’applicazione del Pessario:

• Tampone Vaginale• Se positivo, applicazione dopo

trattamento

Follow up (entrambi i gruppi):

• Ogni 4 settimane fino a 34sett• Cervicometria + Tamponi• Se tamponi positivi -> terapia

(NO rimozione pessario)• Cx < 10mm dopo 26sett ->

steroidi• Cx < 15mm -> Progesterone

vaginale 200mg/die (fino a 34set)

Rimozione:

In tutti i casi a 37 settimane

< 37 settimane se:- Induzione al travaglio- Cesareo- Travaglio prematuro- pPROM- Sanguinamento genitale- Richesta materna

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Definizione degli Outcome

Outcome Primario: Parto spontaneo < 34settimane

Outcome Secondari: Peso alla nascita Morte perinatale Complicanze neonatali Necessità di terapia neonatale Complicanze materne

riconducibili al pessario

• Insorgenza spontanea del travaglio di parto

• Rottura spontanea delle membrane

• Emorragie intraventricolari• Distress respiratorio• Retinopatia• Enterocolite necrotizzante

• Terapia Intensiva Neonatale• Ventilazione • Fototerapia• Trattamento sepsi• Trasfusioni

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Giugno 2016

Risultati

935 pazienti reclutateSettembre 2008 – Gennaio 2013

Caratteristiche dei due gruppi – no differenze

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Giugno 2016

Risultati

Parto <34s0

5

10

15

%

10,8

%

12,0

%

Morte Perinatale

2,4%3,2% 5,7%6,7%

12,9

%

11,6

%Complicanze

NeonataliTerapia

Neonatale

Nessuna Differenza di Outcome tra i due gruppi

6,0%8,

4%

Peso < 1500g

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Risultati

Curve di Kaplan-Meier

Percentuale di gravidanze ancora in corso con il

passare delle settimane

Nessuna Differenza

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Giugno 2016

Risultati - Dettaglio

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Giugno 2016

Risultati - Dettaglio

Nessuna Differenza di outcome primario e secondari anche:

o includendo i parti iatrogeni

o Indipendentemente da: • lunghezza

cervicale, • centro di

reclutamento, • somministrazione

di progesterone o antibiotici

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Giugno 2016

Risultati – Eventi Avversi

Secrezioni Vaginali – 10,5% vs 6,2% (S)Algie pelviche – 1,9% vs 0,6% (NS)Tampone Positivo – 28,6% vs 25,8% (NS)

Reclutamento

Secrezioni Vaginali – 46,8% vs 13,8% (S)Algie pelviche – 11,4% vs 3,4% (S)Infezioni – 31,4% vs 30,0% (NS)

Follow Up

Differenze statistiche: S = significativo; NS = Non Significativo

Rimozione Pessario su richiesta materna in 47 pazienti (10%) con incidenza di parto prematuro in linea con quello della popolazione studiata

• Discomfort, • Secrezioni Vaginali, • Perdite Ematiche

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Giugno 2016

Rimozione precoce del pessario

Rimozione Pessario <34 sett (114 pz)

• Parto iatrogeno (6)• Parto prematuro (20)• pPROM (41)

Tot. 67 pz• Richiesta Materna

- Discomfort (25)- Secrezioni Vaginali (19)- Perdite Ematiche (3)

Tot. 47 pz

82% (55) parto prematuro < 34sett 11% (5) parto prematuro < 34sett(come nella popolazione studiata)

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Giugno 2016

Risultati Principali

Nelle gravidanze singole con cervice raccorciata (< 25 mm) a 20-24 settimane l’applicazione di pessario di Arabin non riduce l’incidenza di parto prematuro ad insorgenza spontanea, né di morte perinatale, complicanze o interventi neonatali. Il pessario non ha modificato l’outcome nemmeno nei casi in trattamento con progesterone o antibiotici.

Il pessario è ben tollerato, con rimozione su richiesta della paziente solo nel 10% dei casi

Il pessario si associa ad incidenza di secrezioni vaginali più che triplicata, senza aumento dell’incidenza di infezioni

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Giugno 2016

Limiti dello studio

o Reclutamento interrotto a 935 casi, prima di raggiungere il numero inizialmente pianificato (1600) sulla base di trial concomitanti e analisi preliminari

o Distribuzione delle cervicometrie differente da quanto atteso (alta incidenza di Cx <15mm – 29% vs 14%) per bias di reclutamento: maggiore probabilità di accettare il reclutamento per le pazienti con Cx inferiori

o Analogo aumento dell’incidenza di parto prematuro rispetto a quanto atteso (11% vs 6%)

o Studio “open-label”: personale medico a conoscenza della presenza o meno del pessario

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Giugno 2016

Precedenti Trials – risultati contraddittori

Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trialGoya, Lancet 2012

• Randomizzazione a 20 – 23 settimane • Gravidanze singole• Inclusione di pz con Cx <25 mm• Non menzionato progesterone• Gruppo Pessario (n=190) vs Gruppo

controllo (n=190)

CONCLUSIONI: Parto prematuro <34 settimane di gestazione è significativamente inferiore nel gruppo pessario che nei controlli (6% vs 27%).

Cerclage pessary for preventing preterm birth in women with a singleton pregnancy and a short cervix at 20 to 24 weeks: a randomized controlled trialHui SY, Am J Perinatol 2013

• Randomizzazione a 20 – 24 settimane • Gravidanze singole• Inclusione di pz con Cx <25 mm• Non menzionato progesterone• Gruppo Pessario (n=53) vs Gruppo controllo

(n=55)

CONCLUSIONI: Parto prematuro <34 settimane di gestazione nel 9,4% delle pazienti portatrici di pessario vs 5,5% nei controlli. Non differenze statisticamente significative tra i due gruppi.

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Giugno 2016

Confronto tra Trials

Nicolaides 2016, N=935 (NS)

0

10

20

30

%10

,8%

12,0

%

Hui 2013N=108 (NS)

5,5%

9,4%

27 %

6 %

Goya 2012 PECEP study

N=380 (S)

- Epoca gestazionale delle pazienti al reclutamento lievemente maggiore nel presente studio (23,5 sett vs 22,3 e 21,9 sett)

- Design dei tre studi molto simile- Uso del progesterone nel 45% delle

pazienti in Nicolaides 2016, non menzionato negli altri due

- L’incidenza di parto prematuro nella popolazione controllo è riportata del 27% nello studio che mostra efficacia del pessario, molto elevata rispetto agli altri due studi (circa 11% e 6%)