Ipotesi sulla schizofrenia *

D Gi S iDr. Giuseppe SapienzaPSICHIATRA

DIRIGENTE PRESSO DSM – RAGUSACORSO FORMAZIONE 2011 RGCORSO FORMAZIONE 2011 – RG

*riadattamento da: Prof. Alfonso Tortorella – Università di Napoli

.1

Diapositiva 1

.1 Università; 23/06/2006

Eventi StressantiDi i

T i I f tili

Divorzio

Traumi InfantiliFattori nutrizionali

Anossia Perinatale/ Anossia Perinatale/ complicanze

ostetriche/ virus

hi f i

Anche quando si eredita la vulnerabilità genetica alla schizofrenia, la probabilità di sviluppare la malattia è schizofrenia di sviluppare la malattia è

influenzata da fattori ambientali

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

FASI della MALATTIA

Stage of IllnessPremorbid Prodromal

Healthy

Onset/deterioration Residual/sable

Worseningseverity ofsigns and symptoms

Gestation/Birth10 20 30 40 5010 20 30 40 50

YearsAbnormal

Brain DevelopmentNeurochemicalDysregulation

Neurodegenerative?

Frankle et al., Neuroreport, 2003

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia

Alterato neurosviluppo(Migrazione neronale, Selezione neuronale, SinaptogenesiCircuitazione cerebrale)

FattorineurodegenerativiFattorineurodegenerativi(Neuroplasticità, Necrosi e apoptosi,Fattori neurotrofici)

Alterazione progressiva del neuro-sviluppo

= neurone sanosano

= neurone difettoso

Selezione neuronale corretta Selezione neuronale sbagliata

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Migrazione corretta Migrazione sbagliataMigrazione corretta Migrazione sbagliata

Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Sinaptogenesi

A B C

D E F

Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001

Glutammato e sinaptogenesip g

Synapseformation

Synapsestabilization

Formation ofneuronal circuits

A – Normal glutamatesystem

B – HypoactiveB – Hypoactiveglutamate system

Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003

Spine dendritiche dei neuroni piramidali

ll t i f t l di i ti hi f inella corteccia prefrontale di pazienti con schizofrenia

A 0.6 A F2 37=2.52, p=0.09 B F2 37=6.01, p=0.006 C F2 37=2.70, p=0.08

0.4

0.5

(spin

es/μ

m)

2.37 , p 2.37 , p 2.37 , p

0.3

pine

den

sity

0.2

0.0

0.1Me

an s

C S P C S P C S P

Subject group

Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000

Connessione corretta

Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000

Connessione sbagliata

Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000

disturbo genetico della sinapsi?della sinapsi?

GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin DISC1y

Neurotransmission Plasticity Synaptogenesis

COMT

Cellularneuropathology

Dysregulated dopaminergic transmission

Cognitive and othertrait features

Psychoticsymptoms

GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase;

y p

CHRNA7 = α7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = proline dehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1;DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1

Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005

Espressione dei geninella schizofrenianella schizofrenia

PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups

30000-10 -5 -2 1

2

Cy5 intensity

10000

2

5

zoph

reni

c

1000

10

Schi

z

Control subjects100 1000 10000 30000

100Cy3 intensity

Frankle et al., Neuron, 2003

Control subjects

Neuroplasticità

Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la citoarchitettura, la connettività e l’attività

Include: funzione dendritica, ramificazione assonale, neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiationM di t i t d ll “ t ” di di i Mediata, in parte, dalla “cascata” di secondi messaggeri indotta dall’interazione neurotrasmettitori-recettori

Il cervello non è “fisso” dopo la fase di mielinizzazione che si Il cervello non è fisso dopo la fase di mielinizzazione che si completa con l’ adolescenzaVa incontro ad un continuo rimodellamento morfologicog

Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettivitàLa plasticità del cervello è essenziale per l’apprendimento e la memoria

ApoptosiNecrosi ApoptosiNecrosi

Suicidiodel neurone

Assassiniodel neurone

Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000

Schizofrenia e neurodegenerazioneg

7.5

%)

50%

)50

40

A B C

ue C

hang

e (%

2.5

5.0

F Ch

ange

(%

25

F Ch

ange

(%)

30

40

20

100.0

al Lo

be T

issu

-2.5

cal S

ulca

l CS

0

0

tal L

obe C

SF 10

-10

-7.5

Fron

ta-5.0

C-25

Corti

c

C-40

Fron

t

-30

-20

CPatientsControlsPatientsControls PatientsControls

Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003

Fattori neurotrofici (BDNF*)Fattori neurotrofici (BDNF )

I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale laI fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, la plasticità, la differenziazione,la sinaptogenesi, la connettività, il rimodellamento continuo delle sinapsi, spine, e dendritiDati preliminari evidenziano alterazioni dei livellinella schizofrenianella schizofrenia

*Brain-derived neurotrophic factor.

Il BDNF nella corteccia prefrontalei tti di t bi hi f i iin soggetti con disturbi schizofrenici

ANA

/20μg

RNA

2.5

2.0

1.5

*

Npg B

DNF

mRN

0

1.0

0.5

SNp S

Contr

ol)

120100

80

ROTE

IN(%

C

60

10080 *

40 Grain

s/cell 60

40

*

NBONF

PR

020

SG

0

20

II III V VICortical Layer

Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003

y

Neurogenesig

Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroniSi ifi l ll d ll’ d lt (E ik 1998Si verifica nel cervello dell’adulto (Eriksson 1998; Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove connessioni↑ da un ambiente ricco di stimoli esercizio apprendimento↑ da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento (Gould 1999, 2000)↓ da stress, invecchiamento, e elevati livelli di glucocorticoidi (Gould 2000)glucocorticoidi (Gould 2000)

Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare e nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999)Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebralePotenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale

Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e rimodellamentoVerosimilmente mediata dalle neurotrofine (BDNF)

Alterazione progressivadel neuro-sviluppo

La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni molteplici del neurosviluppo, di cui alcunep pp ,si verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia (neurosviluppo precoce), altre durante l’adolescenza/prima vita d lt ( il t di )adulta (neurosviluppo tardivo)

Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l’inizio del primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi duranteprimo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante i primi anni di malattia Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale progressione della malattia non è noto

Ho et al., 2003

Neuropatologia della schizofreniap g

Alterazioni macroscopicheDilatazione dei ventricoli cerebrali

Dilatazioneventricolare

Dilatazione dei ventricoli cerebraliRiduzione del volume cerebrale (ippocampo, corteccia prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo)Riduzione dello spessore corticaleRiduzione della girificazione corticaleAlterazioni morfologiche dell’ippocampoAsimmetria cerebrale

Tali alterazioni sono presenti:● nei pazienti al primo episodio● nei pazienti drug-naive● prima dell’esordio

Controllo Pazientecon schizofrenia

● prima dell esordio● nei parenti sani a rischio

Punti critici:● risultati spesso contraddittori● risultati spesso contraddittori● modificazioni spesso di entità modesta ed espressi

come media di gruppo● aspecificità

Andreasen et al., 2001Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999

Neuropatologia della schizofrenia

Alterazioni microscopicheRiduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali PFCRiduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFCRiduzione dei neuroni GABAergici “a candelabro” nella PFC Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…)Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale)Riduzione del numero degli oligodendrocitiRiduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale) anche in pazienti al

primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampoP di ti li b ti ( l i / i ) ll l i IIIPresenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o aggregazione) nella lamina III

della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticaleGlobalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell’elaborazione delle informazioni nella PFC

e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili dellae della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della disfunzione cognitiva

Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999

In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere inIn definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti cerebrali e che interessano:

l’arborizzazione denditricai corpi neuronaligli assonii terminali sinapticielementi gliali

Esse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui la schizofrenia è oggi considerata una patologia sinaptica