INNOVAZIONI TECNOLOGICHE IN AMBITO SANITARIO

“DAGLI DEI AL DNA “

MARSALA 18-12-2009

COMPLESSO MONUMENTALE SAN PIETRO

RELATORE : Dr. GIUSEPPE SALVATORE TRAPANI

GASTROENTEROLOGO

dotttrapani@yahoo.it

“DAGLI DEI AL DNA “

“FARMACOGENOMICA : IL FUTURO OGGI”

LA MEDICINA NEL TEMPO

La cura del corpo, intesa in senso sia medico sia terapeutico,

è praticamente cresciuta  con l'uomo: in origine ebbe, quasi

certamente, carattere istintivo e individuale ma ben presto fu

oggetto di riflessione e portò alla ricerca delle cause del male.Lo

studio scientifico delle conoscenze mediche popolari ha messo in

luce due filoni tra loro interdipendenti : quello che attribuisce al male

un'origine esclusivamente sovrannaturale e quello che considera la

malattia un “accidente” più o meno casuale,ma sempre naturale. La

medicina progredì nel tempo, sia con la continua scoperta del potere

farmacologico di determinate sostanze naturali, soprattutto vegetali, sia con il

perfezionamento delle tecniche “chirurgiche”.

LA MEDICINA PRIMORDIALE

Tutta la medicina primordiale ed attualmente ancora nicchie

di quella popolare è stata influenzata da un forte senso

magico,anche quando la cura con medicamenti e interventi

chirurgici assunse un carattere specifico: stregoni, guaritori,

adottarono formule magico-suggestive (purificazioni,

esorcismi) con la finalità di ristabilire l'armonia. A questa

concezione si riallaccia l'uso dell'imposizione delle mani,

quale rimedio al male, seguito in epoca romana e medievale

e ancora oggi diffuso presso alcune religioni.

LA MEDICINA DIVINATORIA

• Sino al 3° secolo A.C la medicina era considerata

divinatoria e la malattia un evento prevalentemente

sovrannaturale e con cio’ pure la diagnosi ed il

trattamento terapeutico. In Egitto e nell'area messicano-

andina la medicina dipendeva dagli dei Egizi , Aztechi ,

Incas . Nel mondo greco esistevano templi dedicati al dio

Esculapio, nei quali gli ammalati, durante la notte,

nell'“incubazione”, venivano consigliati e a volte guariti

miracolosamente dal Dio.

LA MEDICINA ANTICA

• Il patrimonio di conoscenze empiriche, arricchitosi col tempo, è alla base

del progresso della medicina in epoca classica quando si giunge a una

prima codificazione delle malattie e dei rimedi e alla formazione di una

casta di medici professionisti più o meno suggestionati dal

soprannaturale: in Grecia, Roma, Cina, la medicina tese sempre più ad

assumere un aspetto rigorosamente scientifico e cadde sotto il

controllo dei sacerdoti per cui si è potuto registrare un netto prevalere

del sovrannaturale sia nelle diagnosi sia nell'indirizzo terapeutico.

La critica scientifico-filosofica si accentuò in periodo ellenistico: i

sacerdoti praticavano cure termali e anche chirurgiche nei salubri

templi di Epidauro.

MEDICINA SCIENTIFICA

• Padre della medicina scientifica , non solo greca ma di molte epoche

successive, fu considerato Ippocrate, al quale sono stati attribuiti i

preziosi testi della prima elaborazione scientifica della medicina ellenica.

Per Ippocrate compito del medico è pronosticarne l'esito e favorire la

forza medicatrice della natura con dieta opportuna e blandi rimedi,

ricorrendo all'intervento chirurgico solo in casi estremi. Secondo la sua

scuola, l'organismo tende a risolvere spontaneamente la malattia, dovuta

all'eccesso di uno dei quattro umori che costituiscono l'organismo

stesso. A Roma ebbe pure una funzione sociale per cui i Romani

ebbero sempre particolare cura del corpo, dell'igiene pubblica e anche

dell'assistenza sanitaria.

LA MEDICINA MEDIEVALE

• SCUOLA SALERNITANA

• La vera medicina scientifica, come tutti sanno, ha circa un secolo di vita.Uno

dei momenti decisivi nel progresso della scienza medica va certamente

attribuito alla scuola medica salernitana, definita la madre di tutte le

università , fiorita nel XII secolo . Questa scuola si basava non solo

sull’insegnamento del greco Ippocrate, ma anche sull’esperienza e gli

insegnamenti della medicina araba ad opera di Avicenna e Costantino

l'Africano .Una delle novità più importanti di questa scuola sta nel non

accettare passivamente la malattia, nel pensare che oltre ad avere cura

dell'anima, occorra prendersi cura del corpo. La Scuola Salernitana non si

arrende di fronte alla malattia, la combatte, la cura, ma soprattutto cerca di

prevenirla con strumenti medici precisi e organizzati. Si oppone, inoltre,

all'accettazione passiva della morte e rifiuta la teoria secondo la quale è inutile

curare il corpo quando la vera salvezza non appartiene al mondo terrestre .

MEDICINA PRE-CLINICA E CLINICA

PRE-CLINICA : Fa capo alla Fisica cartesiana e

Chimica moderna che nacque per opera di

Boyle a metà del Seicento.

CLINICA : Fa capo alle fenomenali

intuizioni di geni quali Morgagni,

Spallanzani, Golgi, Pasteur, Roengten, Kock,

Fleming, Montalcini , Dulbecco , etc .

LA MEDICINA GENETICA

• James Watson e Frencis Crick negli anni 50 descrissero

la struttura del DNA e da allora ebbe inizio l’attuale

strabiliante epoca della medicina genetica dell’ingegneria

biomedica molecolare . Lo studio dei geni del cromosoma

ha modificato ,stravolgendolo ,il destino presente ed

ancora piu’ quello futuro dell’uomo ,nella cura e

prevenzione del suo buono stato di salute ,correggendogli

,per ora, alcune sue forme patologiche e domani

risolvendogli tutte le patologie o non facendole manifestare

, con l’utilizzo delle cellule staminali .

IL CONCETTO DI SALUTEIl nuovo modello di assistenza proprio di questi ultimi decenni risulta sempre meno adatto a salvare la vita e prolungarla, promuovere e mantenere la salute, alleviare dolori e sofferenze. Dopo più di cinquanta anni, il concetto di salute proposto nel 1948 dalla Organizzazione Mondiale della Sanità quale stato di completo benessere fisico, psicologico e sociale e non solo di assenza di malattia sta diventando un riferimento per lo sviluppo di un nuovo modello di medicina

12

Prevenzione Diagnosi

CuraRiabilitazione

Conoscenza Medicina molecolare

LINGUAGGIO COMUNE

Mappa Genomica

Diagnostica molecolare

Farmacogenomica

Terapia molecolare

Terapie mirate

Previsioni risposta alle

terapie

Ricostruzione parti malate

Predisposizione alle malattie

Comprensione delle malattie

LA NUOVA MEDICINA

•MODELLO ATTUALEMODELLO ATTUALE

•MODELLO FUTUROMODELLO FUTURO

Malattia

Diagnosisu sintomi

Terapia standard

Guarigione o ricaduta

Predisposizione genetica

Mappatura popolazione

Monitoraggio e prevenzione

Diagnosi Selezione trattamento

Trattamento personalizzato

Follow up

Follow up

Migliori risultati

Trattamenti sicuri

Cure efficienti ed efficaci

Da “MALATTIA AVANZATA” a “SALUTE PREVENTIVA”

LA NUOVA MEDICINA: EVOLUZIONE DEL PARADIGMA

14

OGGI

DOMANI

Situazione asintomatica

Gestione semplice fattori di rischio

Situazione sintomatica

Intervento & Diagnostica interventistica

Terapia farmacologica

Imaging tradizionale (anatomica e fisiologica)

Profilo genetico e intervento sui fattori di rischio

Biomarcatori, proteomica, metabolomica, …,

Diagnostica non invasiva e Imaging molecolare

Farmacogenomica e terapie mirate personalizzate

Monitoraggio remoto

Gestione di malattia IT based

43%sopravvive

nza

85%sopravvivenza

UN ESEMPIO DELLA NUOVA MEDICINA: DA “MALATTIA AVANZATA” A “SALUTE PREVENTIVA”: RISULTATI ATTESI PER LE MALATTIE

CARDIOVASCOLARI

RICERCA BIOMEDICA I risultati ottenuti dalla ricerca biomedica negli ultimi 50 anni hanno contribuito a migliorare in modo senza precedenti lo stato di salute nei paesi industrializzati, ma nel contempo hanno introdotto nuovi problemi, sia sanitari che sociali, per i quali la soluzione è ancora incerta e parziale. La nostra società è caratterizzata da un progressivo fenomeno di invecchiamento, con una elevata prevalenza di malattie croniche e degenerative ed un crescente carico di disabilità.

RICERCA FARMACEUTICALa medicina odierna è basata sulla diagnostica, intesa come strumento o servizio in grado di fornire specifiche informazioni sullo stato di salute attuale di un soggetto. Pero’ sia la mancata risposta terapeutica che le reazioni avverse ai farmaci rappresentano un rilevante problema: costi della mancata efficacia e della tossicità dei trattamenti sono enormi, sia in termini clinici che economici. L'attuale processo di ricerca e sviluppo di un nuovo farmaco e' un sistema estremamente lungo e costoso: servono in media circa 12 anni e 400 milioni di dollari per portare sul mercato un nuovo farmaco. In questo lungo percorso non mancano gli insuccessi, tanto che la probabilita' che una molecola sintetizzata venga commercializzata e' inferiore a 1/ 5000.

LIFESTYLE E LIFESTYLE DRUGS Il fenomeno dei cosiddetti lifestyle drugs, ovvero dei farmaci per il trattamento di fattori di rischio che derivano da stili di vita impropri o di condizioni che limitano il benessere di un individuo,piuttosto che per la cura di condizioni francamente patologiche,è solo il più recente dei fenomeni che hanno caratterizzato questo cambiamento

STATUS DELLA RICERCA FARMACOLOGICA Nello stesso periodo, la spesa sostenuta dalle aziende farmaceutiche per le attività di ricerca e sviluppo ha invece continuato a crescere. Se si aggiunge a tutto ciò che c’e’ stata gia’ l'uscita di brevetto di un numero consistente dei 100 farmaci di maggior successo, si comprende come sia cruciale trovare strade nuove per ridare vitalità al processo industriale di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci. Le speranza oggi risiedono principalmente sulla farmacogenomica e sono un pò più che speranze, visto che esiste già qualche risultato concreto

DA MEDICINA DIAGNOSTICA A PREDITTIVA Nel prescrivere una terapia ad un proprio paziente, il medico può avere aspettative di beneficio, non certezze. Nei confronti del singolo individuo, la capacità del medico di predire variazioni future dello stato di salute, sia come evoluzione naturale che a seguito di interventi terapeutici, è tuttora caratterizzata da grande incertezza. Al contrario, la medicina predittiva potrà consentire di predire cambiamenti nello stato di salute di un soggetto, sia come insorgenza di malattia che come probabilità di risposta ad un intervento terapeutico. L’identificazione ed il trattamento della malattia ne rappresentano pertanto gli ambiti di applicazione principali

MEDICINA PREDITTIVA In tal modo la medicina predittiva potrà consentire di identificare il farmaco più appropriato, il paziente più appropriato, la malattia più appropriata, il tempo di trattamento più appropriato, la dose del farmaco più appropriata, la risposta terapeutica più appropriata. Come conseguenza delle scoperte della genomica e della farmacogenomica in particolare dobbiamo attenderci enormi progressi nella capacità di diagnosticare le malattie sulla base del genotipo,di identificare condizioni di magggior rischio correlate alla presenza di geni di suscettibilità e di identificare la migliore terapia per lo specifico problema di salute di un determinato paziente.Queste caratteristiche sono alla base di un nuovo modello di medicina,la medicina predittiva

Prevenire le malattie Test Predittivi di Malattia

19991999

20082008

Scoprire nuovi farmaci Farmacogenomica

Terapia personalizzata Farmacogenetica

Ricerca genetica

di popolazione

per isolare i geni

di malattia

Ricerca sulle proteine

codificate dal gene

fino alla validazione di

bersagli molecolare

per i farmaci

Scoperta e sviluppo

di composti che si

legano e modificano

la funzione delle

proteine bersaglio

2. Scoprire Nuovi Farmaci - Farmacogenomica

DAL GENE SUSCETTIBILE ALLA MALATTIA

Dal gene di suscettibilita' si cerca di risalire alle proteine codificate ed alla loro funzione e ruolo nella patogenesi della malattia studiata. Si arriva così ad identificare quelle molecole che possono funzionare da bersagli, cioe' che se colpiti con una adatta molecola sono in grado di fermare o rallentare il processo patogenetico. L'impiego delle tecniche genomiche sopra descritte ha permesso per esempio a GlaxoSmithKline e Roche di scoprire due molecole che sono ora in sperimentazione nell'uomo. La prima molecola è un inibitore della lipoproteina associata alla fosfolipasi A2, un enzima che ha un ruolo nella formazione della placca aterosclerotica,ed è in sperimentazione di fase II per questa indicazione.La seconda,che è appena entrata in fase I, verrà sperimentata per l'osteoporosi. E tutto questo ha dato inizio alla farmacogenomica .

FARMACOGENOMICA La farmacogenomica è una branca della biologia molecolare che si occupa di indagare sugli effetti di un determinato farmaco in base al genotipo dell'individuo. Questo tipo di ricerca però non si basa sullo studio dei singoli geni, bensì sul polimorfismo a singolo nucleotide (SNP = Single Nucleotide Polymorphism).Sulla base delle osservazioni fatte su vari pazienti, si è notato che ognuno reagisce in modo diverso a un determinato farmaco a seconda dei polimorfismi di SNP presenti nel suo aplotipo .Da qui si può cercare di produrre una "carta d'identità" dell'individuo per SNP, che consente di ridurre notevolmente i tempi di sperimentazione di un farmaco e ottimizzarne l'utilizzo. La Farmacogenetica è lo studio, in individui , della variabilità nella risposta ai farmaci dovuta a fattori genetici.

LA FARMACOGENETICA INVECE…….

Pur non essendovi una delimitazione netta tra i due campi di applicazione, la farmacogenetica è principalmente rivolta alla identificazione di polimorfismi che siano associati con la risposta individuale ad un farmaco, ed ha come obiettivo finale lo sviluppo di test farmacogenetici che permettano di predire la risposta individuale.La farmacogenomica si orienta principalmente alla identificazioni di geni e polimorfismi coinvolti nello sviluppo di malattia, con l'obiettivo finale di identificare nuovi bersagli contro i quali sintetizzare farmaci nuovi. Potremo quindi avere nuovi farmaci, che soddisferanno bisogni terapeutici tuttora presenti, e farmaci impiegati in modo personalizzato, e quindi più efficaci e meglio tollerati a livello individuale.

Ricerca genetica

di popolazione

per isolare i geni

di malattia

Ricerca sulle proteine

codificate dal gene

fino alla validazione di

bersagli molecolare

per i farmaci

Scoperta e sviluppo

di composti che si

legano e modificano

la funzione delle

proteine bersaglio

SCOPRIRE NUOVI FARMACI : FARMACOGENOMICA

LA MM MOLECOLARE DELLA CELLULA

VALUTAZIONE UTILITÀ CLINICA TEST FARMACOGENETICO HLA-B*5701

1800 PAZIENTI

Gestione clinica standard

Screening geneticoEsclusione dei test +

Randomize (1:1)

*

*

* Suspected HSR confirmed using patch testing (blinded analysis by independent dermatologist)

ABC – containing regimens

HSR monitoring according to

Standard of Care

ABC – containing regimens

HLAB5701 screening

Exclude Subjects

+ ve Tests

Enroll Subjects

with - ve Tests

ABC – naive

subjects

Studio Predict-1 HSR

2.7%

0%

HSR

2.7%

0%

TERAPIA PERSONALIZZATA - FARMACOGENETICA

recettori 52%

enzimi 22%

ormoni, fattori di crescita 13% canali ionici

6%

sconosciuti 7%

566 target farmacologici validati al 20.9.2008esclusi antiinfettivi

SCOPRIRE NUOVI FARMACI - FARMACOGENOMICA

Dichiarazione di Erice 2001

Linee Guida sperimentazione di

farmacogenetica SIFO 2002

Linee Guida sperimentazione di

farmacogenetica FSK

TRASFERIMENTO DEI TEST FARMACOGENETICI NELLA PRATICA CLINICA

• Evoluzione 2009 – 2012

• Innovazione Terapeutica

• Scienza e Tecnologia

• Farmaco Genomica

FARMACOGENOMICA, IL FUTURO OGGI PASSA DA :

EVOLUZIONE 2009 - 2012

Generic Cliff (DIRUPO)

– Scadenze brevettuali

Produttività RD

Evoluzione della Sanità

– Innovazione & Valore

• Value-based Pricing

• Pay-For-Performance

EVOLUZIONE 2009 - 2012

Generic Cliff

– Scadenze brevettuali

Produttività RD

Evoluzione della Sanità

– Innovazione & Valore

• Value-based Pricing

• Pay-For-Performance

INNOVAZIONE TERAPEUTICA, PREZZO E RIMBORSO

INNOVAZIONE TERAPEUTICA

• Innovazione

– attributo di processo / sistema

• Innovazione terapeutica (ISDB 2001)

– beneficio incrementale per il paziente

• Valore aggiunto

– attributo di prodotto

VALORE AGGIUNTO ?

INNOVAZIONE

• Scoperta

– nuova molecola

– nuovo meccanismo

• Sviluppo

– Fase III

INNOVAZIONE TERAPEUTICA E VALORE AGGIUNTO

• progettata

• valutata

Innovazione

terapeutica

SCIENZA E TECNOLOGIA

• Biologia

• Immunologia

• Genomica

– Farmacogenomica

– Farmacogenetica

• Anticorpi Monoclonali

• Vaccini ed Adiuvanti

Closer proximity to cell membrane

Mab

DOMAIN -DOMINIO -ANTIBODIES – 2^ GENERAZIONE MAB

ANTICORPI MONOCLONALI

ASTHMA- FUTURE DRIVERS OF INNOVATION

Combination therapies

Non-steroidal anti-inflammatories

PG-D2 agonists

CCR3 antagonists

Targeting the mast cells directly

Monoclonal antibodies

Novel Anti-TNF targets

Inhaled immunostimulatory DNA

Novel therapies for severe neutrophilic asthma

Gene Therapy

VACCINI ED ADIUVANTI OLTRE I MICROORGANISMI

• Ipertensione

• Alzheimer

• Cocaina

• Nicotina

• Neoplasie

VACCINI ED ADIUVANTI OLTRE I MICROORGANISMI

VACCINI ED ADIUVANTI OLTRE I MICROORGANISMI

PREVENIRE LE MALATTIA - TEST PREDITTIVI DI MALATTIA

TEST PREDITTIVO INDICAZIONE PRODUTTORE PREZZO

deCODE T2™ Diabete deCode Genetics 500 US$

deCODE AF™ Fibrillazione Atriale deCode Genetics ND

BRACAnalysis® Carcinoma ereditario della

mammella e dell’ovaio

Myriad Genetic

LaboratoriesND

COLARIS® Carcinoma nonpoliposico colorettale

ereditario

Myriad Genetic

LaboratoriesND

COLARIS AP® Carcinoma e poliposi adenomatoda

famigliare del colon

Myriad Genetic

LaboratoriesND

MELARIS® Melanoma ereditario Myriad Genetic

LaboratoriesND

Celiac Disease DNA Genelex 445 US$

Hemochromatosis DNA Genelex 395 US$

MammaPrint® Rischio di metastasi in pazienti con

carcinoma mammario

Agendia ND

FAMILION® test Canalopatie cardiache comprese

Sindrome QT Lungo (LQTS) e

Sindrome di Brugada

Clinical Data, Inc ND

MALATTIE COMUNI E MALATTIE RARE

Prevalenza della malattia

1/2000 1/500 1/100

So

dd

isfa

zio

ne

del

Bis

og

no

min

max

BISOGNI ASSOLUTI

FARMACOGENETICA : OBIETTIVI

tollerabilità

efficacia

aderenza terapia

appropriatezza

efficienza sanitaria

marcatori più efficaci per

la predizione di efficacia

e tollerabilità

prescrizione e dosaggio

individualizzati

FARMACI – MEDICINA GENERALE E MEDICINA SPECIALISTICA

"…Ma nel 2015 avremo solo farmaci generici e farmaci costosi …”

FARMACI BIOLOGICI 2000 - 2012

FARMACI – MEDICINA GENERALE E MEDICINA SPECIALISTICA

2015

70%

30%

World Preview 2012

AREE TERAPEUTICHE NEL 2012

• scienze e tecnologia …

• farmaci biologici e vaccini …

• farmacogenomica e farmacogenetica …

EVOLUZIONE, MA AD UNA VELOCITÀ ASSAI PIÙ LENTA …..

59

• la decrittazione del genoma umano– cambia l'approccio alle malattie e alla salute

– Consente di prevedere una predisposizione alla malattia (Medicina predittiva) e di proteggere la salute prima che sopraggiunga l'alterazione

• nella pratica clinica– Si dovranno utilizzare le conoscenze della ricerca genetica, della medicina dei sistemi

e della medicina molecolare, applicate al singolo paziente.

Nei prossimi 10 anni cambierà più dell’80% delle conoscenze e dei metodi di diagnosi, terapia e soprattutto Prevenzione.

E tutto questo e’ importante nella disabilita’ dove l’utilizzo di farmaci e’ spesso un altro grande handicapp per gli

effetti indesiderati o reazioni crociate -

.

LA RIVOLUZIONE NELLE CONOSCENZE

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• Imaging in vivo: morfologica e funzionale imaging molecolare

• Terapie chirurgiche conservative e rispettose: dal massimo tollerabile

al minimo necessario robotica trapianti

• Radioterapia protonterapia e adroterapia tomoterapia radiofrequenze e US radioisotopi veicolati

• Nanotecnologie diagnostica in vivo e in vitro Nuove terapie

• Nuove metodiche Microarrays Chips

Genetica molecolare Terapia genica

Cellule staminali GMP per terapie biologiche

• New drugs predizione di efficacia

Terapie personalizzate• Medicina rigenerativa

ingegneria dei tessuti biomateriali integrativi o sostitutivi

fattori di crescita

CAMBIAMENTI FUTURI DELLA RIVOLUZIONE NELLE TECNOLOGIE BIOMEDICHE CON NUOVE POSSIBILITÀ DI DIAGNOSI E CURA

61

NUOVI STRUMENTI DELLA SCIENZA PER LA SALUTE

prevenzione

diagnosi

riabilitazione

terapia

Terapie biologiche, geniche, GMP

Imaging

Informatica

Chimica

Radioterapia avanzata

NanoTecnologie

Statistica

Chirurgia conservativa, robotica

Genomica, proteomica...

RETE SERVIZI

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E TUTTO QUESTO STA NEI CENTRI DI RICERCA

64

Rete servizi sanitari

CENTRI DI RICERCA E MEDICINA AVANZATA

Servizi tecnologcidi supporto

Lab. Medicina Molecolar

e

Lab. Nuovi farmaciGMP

facility

Unità ricerca di

base

Unità ricerca

pre-clinica

Unitàricerca clinica

Molecularimaging

Centro di Medicina Avanzata e Molecolare

Coordinamento core

facilities

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I PRINCIPALI CENTRI DI RICERCA IN MEDICINA NEL MONDOMILANO

QUARANTA CENTRI DI RICERCA E MEDICINA AVANZATA NEL MONDO ED

UNO IN ITALIA

66

IN ITALIA QUESTO CENTRO HA UNA SEDE A MILANO CON…

E SI CHIAMA

CERBA (Centro Europeo di Ricerca Biomedica Avanzata)

E PRIMA DI FINIRE

….UNA DOVEROSA COMUNICAZIONE DI SERVIZIO EXTRA ATTUALE PER TUTTI !

Evitate il contagio della “psicosi” della nuova influenza tipo A H1-N1 detta Suina . Ma

questa e’ un’altra storia !!!!!!

GRAZIE DELLA

ATTENZIONE