Innovazione nel settore sanitario: come gli scienziati specializzati in biofarmaceutica salvano vite in tutto il mondo

LUGLIO 2019

Comprendere il ciclo di vita di farmaci che cambiano la vita delle persone

FRANKLIN TEMPLETON THINKSTM MERCATI AZIONARI

In questo numero

Nel mondo odierno di innovazioni radicali, la biotecnologia sta entrando nella fase più rivoluzionaria a cui hanno assistito negli ultimi 25 anni i nostri analisti dell’he-alth care. Dalla mappatura del genoma umano nel 2003, dai laboratori sono usciti a getto continuo nuovi paradigmi di trattamento, quali le terapie genetiche e cellu-lari, immessi nel mercato per contrastare le malattie più perniciose dell’umanità.

Ai pazienti, i nuovi medicinali possono sembrare fantascienza, ai pazienti, ma i risultati sono decisamente reali. Pensiamo ad esempio a bambini malati di leucemia in fase avanzata. Nel 2017 è stato autorizzato un nuovo trattamento di Novartis, una società biofarmaceutica svizzera, che ha consentito di riprogrammare le cellule immuni dei malati di leucemia in modo da riconoscere e attaccare il loro tumore. Questo trattamento cambia la vita dei malati di tumore e delle loro fami-glie ed è inestimabile. Per gli scienziati esperti in biotecnologia, rappresenta l’inizio di un nuovo capitolo nella nostra conoscenza dei percorsi biologici dell’uomo e delle modalità con cui possiamo contrastare le malattie.

La tecnologia sta trasformando anche altre parti della sanità. Abbassando i costi delle compagnie assicuratrici e dello stato, i Big Data stanno rimodellando la prestazione dell’assistenza sanitaria. Detto questo, in questa discussione ci concentriamo sulle grandi società biofarmaceutiche; è qui che si trova la maggior parte della capitalizzazione di mercato nel settore sanitario e i player più impor-tanti sono meglio attrezzati per commercializzare nuovi medicinali. Le piccole aziende da sole spesso non possono riuscirci.

Guardando ai futuri ricavi delle società biofarmaceutiche, esaminiamo i tratti chiave dei motori più efficienti dell’innovazione, cioè ricerca e sviluppo (“R&S”), i propulsori critici dei cash flow. Se un motore di R&S non va a pieni giri nella produzione di nuovi farmaci i cui prezzi devono inevitabilmente essere elevati, alla scadenza dei brevetti che proteggono i farmaci più vecchi, i cash flow e le valutazioni di mercati possono essere erosi da copie di medicinali con prezzi più convenienti.

Cicli di vita dei ricavi C’è un evento che influisce più di qual-siasi altro sui modelli di cash flow del nostro analista: le scadenze dei brevetti sui farmaci (la famosa “patent cliff”, o scogliera delle vendite, che provoca un crollo repentino delle vendite). Alla scadenza del brevetto di un farmaco, versioni generiche dell’originale a prezzi convenienti possono erodere i flussi dei ricavi e i valori di mercato, se non vi sono altri farmaci pronti per la vendita. I farmaci biologici prodotti da cellule viventi, al vertice delle vendite, erano relativamente immuni da questo ciclo di vita. Attualmente, con la pressione sui ricavi dei farmaci biologici di “biosimilari” a prezzi più convenienti, i nostri analisti stanno valutando l’ondata più recente dei farmaci per stabilire se sia possibile una crescita sostenuta.

Motori di innovazione L’acquisizione da parte di grandi società farmaceutiche di società biotecnolo-giche più piccole con la conseguente trasformazione in biofarmaceutiche, ha portato molte di loro a sviluppare i propri motori di R&S per incrementare la produttività e mantenere la crescita dei ricavi. I nostri analisti growth e value individuano tre tratti di innovazione superiore a cui aspirano costantemente le società biofarmaceutiche: 1) hub di innovazione scientifica, 2) collabora-zione nella R&S tra le società, e 3) scoperte “basate sui dati”.

Elementi rivoluzionari emergenti Sul piano globale, i nostri analisti value ritengono che con la produzione di generici di ottima qualità l’India abbia sovravanzato di 5-10 anni i produttori di generici della Cina. Versioni con prezzi più convenienti di prodotti biologici noti come “biosimilari” attualmente stanno modificando drasticamente i flussi di ricavi delle società biofarmaceutiche e modificando tutti i modelli di cash flow dei nostri analisti. Per quanto riguarda l’innovazione dei biosimilari, il nostro analista dei mercati emergenti ritiene che il primo posto per un paese emer-gente spetti alla Corea del Sud, dove società quali ad esempio Celtrion si sono aggiudicate una quota del mercato europeo, dove la diffusione dei biosimi-lari sta aumentando rapidamente.

Tre elementi da ricordare

3Innovazione nel settore sanitario: come gli scienziati specializzati in biofarmaceutica salvano vite in tutto il mondo

Un evento che a parere unanime dei nostri analisti ha un impatto particolare sulle valutazioni del mercato biofarma-ceutico sono le scadenze dei brevetti dei farmaci. Le scadenze sono parte inte-grante del ciclo di vita dei ricavi di tutti i farmaci, e la spina dorsale dei modelli di cash flow del nostro analista. Perché? Senza la protezione dei brevetti, i gene-rici con prezzi più convenienti irrompono nel mercato e affondano i prezzi dei farmaci. I ricavi possono crollare con una rapidità spaventosa quando un farmaco arriva alla “patent cliff”, come illustra la Figura 1.

È per questo motivo che nuovi medici-nali, ossia farmaci i cui brevetti hanno ancora almeno un decennio di vita prima di arrivare alla scadenza e impongono premi di prezzo, sono al primo posto per tutti i CEO delle società biofarmaceu-tiche e i nostri analisti dell’health care. Senza una pipeline costantemente ben rifornita di farmaci in via di sviluppo, le prospettive di un produttore possono apparire piuttosto nere.

Per spiegare questo punto, analizziamo il caso di un nuovo farmaco contro il tumore: Vitrakvi (pronunciato: vı-tr˘ak-vee). Vitrakvi, il primo tratta-mento del suo genere, mira a tumori

con una mutazione genetica specifica e sta aprendo la strada a un approccio basato sulla genetica per sconfiggere il cancro. Con la precisione di un missile a testata termica, Vitrakvi ha dimostrato un grande successo negli studi clinici e un giorno potrebbe raggiungere lo status di blockbuster (definito come un prodotto con vendite annue di almeno 1 miliardo di USD). Medicinali innovativi quali Vitrakvi impongono un pricing a premio; la fornitura per un anno di Vitrakvi costa 393.000 USD all’ingrosso e potrebbe aiutare la società tedesca Bayer a offrire sani cash flow agli inve-stitori azionari.

A questo riguardo, è importante rilevare che i farmaci biologici non hanno una “patent cliff”, bensì una “patent slope”, ovvero un calo graduale delle vendite. Come spieghiamo nella pagina seguente, nella sezione “Come sono prodotti i farmaci biologici dagli scien-ziati”, quando negli anni Novanta i farmaci biologici passarono dai labora-tori ai mercati, gli scienziati non erano in grado di produrre copie esatte di anti-corpi viventi (l’ingrediente chiave di quasi tutti i farmaci biologici) senza la metodologia di produzione riservata del farmaco originale. Senza scadenze dei ricavi all’orizzonte, i farmaci biologici

hanno dato ai CEO delle società biofar-maceutiche più spazio per scoprire l’ondata successiva  di blockbuster.

Gli scienziati hanno eventualmente colti-vato anticorpi che producevano gli stessi effetti terapeutici dei biologici originali, non solo copie esatte; è per questo che l’industria li chiama bio”si-milari”. Passando rapidamente a oggi, le vendite di biosimilari a prezzi più conve-nienti sono in rapido aumento in tutta Europa, abbastanza da far sì che i ricavi futuri di molti medicinali biologici non protetti da brevetti hanno attualmente una “patent slope” nei modelli di cash flow del nostro analista, come illustrato nella Figura 1.

Guardando al futuro, riteniamo che il calo dei ricavi di medicinali biologici non protetti da brevetti sia destinato a irripidirsi. Governi e consumatori si stanno spazientendo per i prezzi dei medicinali biologici e si affrettano a passare a biosimilari con prezzi più convenienti. Ora più che mai i CEO delle società biofarmaceutiche devono far funzionare a pieni giri i loro motori di R&S per contrastare le future perdite di ricavi da medicinali biologici.

I ricavi delle società biofarmaceutiche hanno scadenze integrate

CICLO DI VITA DEI MEDICINALI BIOFARMACEUTICI Figura 1: I ricavi dei farmaci biologici non hanno alcuna patent cliff

Fase di rendimento ScadenzaFase di Ricerca e Sviluppo (R&S)

Costi Vendite

Pre-clinica Fase I Fase II Fase III Registrazione

Biosimilari

Generici

Pareggio

0 Anni 10–14 20

Costi di R&S Secondo una ricerca di Deloitte, il lancio di un nuovo farmaco sul mercato nel 2018 costava mediamente 2,17 miliardi di dollari, rispetto a 1,19 miliardi di dollari nel 2010. Spesso ci vogliono anni di vendite per riuscire appena a raggiungere il pareggio.

Patent cliff dei generici Alla scadenza dei brevetti di farmaci a piccole molecole, i generici a prezzi più convenienti possono affondare i prezzi dei farmaci a una velocità spaventosa. L’India è il maggiore esportatore mondiale di farmaci generici.

Patent slope dei biosimilari I farmaci biologici prodotti con cellule vive non hanno alcuna patent cliff. In Europa nel 2006 i biosimilari a prezzi più con-venienti avevano iniziato a far scendere i prezzi dei farmaci biologici i cui brevetti erano scaduti mentre la loro accetta-zione negli Stati Uniti è ancora poco vivace.

Fonte: Franklin Templeton, a puro titolo illustrativo.

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Come sono prodotti i farmaci biologici dagli scienziatiNel panteon dei blockbuster biofarmaceutici, l’anno scorso Humira ha giocato un campionato tutto a sé stante, come illustra la Figura 2. Con vendite globali nel 2018 per 19,9 miliardi di dollari, Humira è ora a un passo dal diventare il farmaco con il maggior successo commerciale nel mondo. Lipitor, il campione in carica per la riduzione dei livelli elevati di colesterolo prodotto da Pfizer, ha generato più di 150 miliardi di dollari di vendite nel suo ciclo di vita.

Come la maggior parte dei prodotti più venduti l’anno scorso, Humira è un farmaco biologico, vale a dire derivato da cellule viventi e non prodotto chimicamente. All’interno del corpo, Humira punta a una piccola proteina chiamata fattoreα di necrosi del tumore, o TNF-alfa. Il sistema immunitario di certe persone produce un eccesso di TNF-alfa, che entra nel circolo del sangue e provoca un’infiammazione in diverse aree, dalla pelle del collo o le articolazioni delle dita o all’interno dell’inte-stino. L’anticorpo di Humira si lega con le molecole TNF-alfa e impedisce che si attacchino a cellule sane. Humira può cambiare la vita di persone paralizzate dall’artrite o da infiam-mazioni intestinali.

Produzione di Humira in bioreattori La produzione di farmaci biologici quale Humira su scala commerciale inizia con lo sviluppo di una linea di cellule viventi che possono riprodursi all’infinito. Le uniche cellule che lo fanno nei nostri corpi sono cellule tumorali, per cui gli scienziati procedono a un re-engineering di cellule non tumo-rali affinché si riproducano all’infinito. Per questo processo, Humira usa cellule delle ovaie dei porcellini d’India.

Il secondo passo comporta istruire le cellule a produrre l’anti-corpo giusto; per Humira, un bloccante di TNF-alfa. Dal momento che le cellule non umane producono anticorpi non umani, le cellule dei porcellini d’India sono geneticamente ri-progettate per produrre anticorpi completamente umani. Un fatto divertente: Gli anticorpi presenti in Remicade (uno dei concorrenti biologici di Humira) sono al 70% umani e al 30% di topi. È quest’ultimo componente a provocare reazioni aller-giche in alcuni pazienti trattati con Remicade.

L’ultima fase comporta una selezione delle cellule che produ-cono la quantità maggiore di anticorpi e la loro clonazione in “bioreattori”, ossia contenitori di acciaio con una capacità di circa 3-6 litri i(meno di un gallone). I bioreattori devono rispettare centinaia di parametri protetti da brevetto, tra cui temperature e livelli di ossigeno dissolto, per tutto il processo, altrimenti gli anticorpi non funzioneranno. I parametri specifici sono esclusivi per ciascun farmaco biologico e riservati al produttore originale.

Biologici similari che non sono copie La riproduzione delle cellule per Humira richiede circa 15 giorni prima della purificazione degli anticorpi finali contenuti in una singola dose del medicinale. Senza l’accesso ai parametri originali del processo, i produttori di biosimilari devono supe-rare costosi studi clinici per verificare se il loro risultato terapeutico equivale al biologico originale. I biosimilari si possono paragonare a fiocchi di neve. La costituzione moleco-lare di ogni trattamento biosimilare apparirà unica, come per i singoli fiocchi di neve, pur producendo lo stesso esito tera-peutico del biologico originale. Attualmente in Europa i pazienti possono acquistare versioni biosimilari di Humira a prezzi più convenienti. Negli Stati Uniti i pazienti dovranno attendere fino al 2023 a causa della strategia aggressiva del brevetto di Humira.

USD 15

USD 10

USD 5

USD 20

USD 0

Miliardi di USD

Fonte: GEN Genetic Engineering & Biotechnology News, marzo 2019. 1

I FARMACI BIOLOGICI DOMINANO LE VENDITE GLOBALI Figura 2: Vendite globali dei 10 farmaci più importanti nel 2018

StelaraPrevnarEliquisOpdivoRituxanAvastinHerceptinKeytrudaRevlimidHumira

USD 5,8 USD 5,7USD 6,4USD 6,7USD 6,9USD 7,0USD 7,1USD 7,2

USD 9,7

USD 19,9

J&J(autoimmune)

P�zer(vaccino)

Bristol Myers(coaguli del sangue)

Bristol Myers(cancro)

Roche(autoimmune)

Roche(cancro)

Roche(cancro)

MSD Merck(cancro)

Celgene(cancro)

AbbVie(autoimmune)

Biologici

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Parlando con i nostri analisti dell’health care, era chiaro che la marcia inesora-bile verso le scadenze dei brevetti rende la produttività della R&S la chiave di volta per le valutazioni del mercato. Era meno chiaro se le grandi case biofarma-ceutiche possano innovare nello stesso modo di società più piccole e agili. Dopo anni di acquisizioni e fusioni con aziende biotecnologiche, gli odierni giganti biofarmaceutici sono in grado di affrontare la sfida?

Il nostro analista della crescita statuni-tense ha percepito il nostro scetticismo e ha richiamato alla nostra attenzione AstraZeneca (“Astra”), la società biofar-maceutica anglo-svedese. Nel 2012, secondo le proiezioni i ricavi di Astra erano destinati quasi a dimezzarsi entro il 2016, con l’avvicinarsi dei farmaci più venduti alla patent cliff delle scadenze. L’abilità di Astra nel sopravvivere alla sfida ci ha aperto una finestra sull’inno-vazione e la rinascita su grande scala. Invece di passare al vaglio un piccolo gruppo di società leader, abbiamo deciso di approfondire la storia dell’in-versione realizzata da Astra e tre aree di best practice nella R&S che molte grandi case biofarmaceutiche stanno mettendo in atto con effetti importanti.

Per rendersi conto della vera portata della sfida della R&S nell’industria, è utile fare un passo indietro per capire quale sia stata l’evoluzione del segmento biofarmaceutico. Per vari decenni la R&S biofarmaceutica si è andata spostando dalla cura primaria,

cioè il trattamento di condizioni croniche quali i livelli elevati di coleste-rolo in ampie popolazioni, alla cura specialistica, che tratta popolazioni meno numerose. I bassi volumi di un farmaco antitumorale innovativo come Vitrakvi, ad esempio, non possono raggiungere i volumi delle pillole per il colesterolo vendute a milioni.

Mentre i volumi delle vendite sono in calo, il costo medio dell’introduzione sul mercato di un nuovo farmaco è salito a 2,17 miliardi di dollari nel 2018, quasi il doppio del costo medio di 1,19 miliardi di dollari nel 2010.2 Tali costi tengono conto del fatto che solo uno su 10 farmaci sottoposti a studi clinici ottiene l’autorizzazione.3 Una delle cause degli insuccessi è il fatto che gli studi clinici standard non si sono evoluti in 50 anni e sono poco adatti per malattie come il cancro, che richie-dono trattamenti con combinazioni di farmaci, i cosiddetti cocktail di farmaci, per essere autorizzati.

A fronte delle scadenze di pillole blockbuster più vecchie, il CEO di un’a-zienda biofarmaceutica oggi potrebbe avere bisogno di una mezza dozzina di trattamenti di nicchia per continuare a crescere. Senza un motore di R&S che funzioni a pieni giri, i valori di mercato scenderanno. È esattamente la situa-zione in cui si trovò Pascal Soriot a metà 2012, quando divenne il CEO di Astra. Con una patent cliff colossale che minacciava di dimezzare i ricavi di Astra, la missione di Soriot era chiara:

infondere una nuova vita alle attività di R&S della società.

Il nostro analista growth aveva cono-sciuto Soriot quando lavorava con Roche, il gigante biofarmaceutico sviz-zero e riteneva che fosse in grado di affrontare la sfida. Roche ospita una delle più importanti attività di R&S dell’industria. In qualità di Chief Operating Officer, Soriot aveva assimi-lato con successo Genentech, una società di biotecnologia di cui Roche aveva assunto il pieno controllo nel 2009. Il compito specifico di Soriot consisteva nell’integrare lo sviluppo dei prodotti di Genentech senza distrug-gerne la cultura fortemente innovativa di questa società. Il periodo passato da Soriot nel vibrante hub biotecnologico di San Francisco (la sede centrale di Genentech) aiutò a modellare una stra-tegia in tre punti per la rivitalizzazione del motore R&S di Astra.

Collegarsi con hub della scienza Il ripopolamento della pipeline di R&S di Astra, che si era andata svuotando, iniziò con gli scienziati della società che costituiscono il nucleo centrale del processo di innovazione biofarmaceu-tico. Portando le strutture per la ricerca di Astra vicino a hotspot delle bioscienze, la scintilla dell’innovazione può scoccare più naturalmente se gli scienziati possono collegarsi agevol-mente con hub scientifici ricchi di nuove idee e nuovi approcci al problem solving.

Messa a punto dei motori di R&S nel segmento biofarmaceutico

PROMOZIONE DELLA PRODUTTIVITÀ DELLA R&S

Hub scientifici Ricerca collaborativa Scoperte basate sui dati

La posizione geografica è critica affinché gli scienziati possano accedere a nuove idee di peer esterni e nuovi approcci al problem solving. Il collegamento a ecosi-stemi accademici e scientifici facilita una rapida condivisione delle conoscenze e la scoperta di nuovi modi per l’interpreta-zione di dati biologici.

Lo sviluppo di farmaci in collaborazione con aziende esterne accelera lo sviluppo ed elimina il rischio di downside associato all’insuccesso di studi clinici, condivi-dendo i costi di R&S e il potenziale di rialzo insito in soluzioni rivoluzionarie. Gli studi clinici svolti con protocolli master possono far risparmiare tempo e denaro eseguendo test in simuleanea su farmaci in concorrenza.

Tecnologie quali il machine learning possono migliorare il processo decisio-nale della R&S e il modo in cui sono concepiti gli studi clinici, imprimendo un impulso alle scoperte di nuovi farmaci. Le competenze nella data science devono sovrapporsi alla cono-scenza della biologia per inquadrare le domande giuste e separare il rumore da innovazioni reali.

Astra ha traslocato i team di ricerca in hub scientifici e accademici.

Astra sta sviluppando farmaci in collabo-razione con aziende biofarmaceutiche per condividere costi e ricavi.

Astra sta ricorrendo al machine lear-ning e alla data science per incrementare l’efficienza.

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Traslocare i team di Astra tuttavia richiedeva denaro. Astra mirava a 1,4 miliardi di dollari per tre nuovi centri di ricerca all’avanguardia nel Regno Unito, Svezia e USA.4 Nel Regno Unito, i team di ricerca hanno traslocato da Alderley Park, nel Cheshire setten-trionale, a Cambridge, dove gli scienziati di Astra potevano respirare l’aria del talento accademico presente nella zona e sviluppare opportunità di partnership. A Gothernburg, in Svezia, Astra cominciò a costruire una nuova sede da dedicare al segmento life science, da sviluppare eventualmente in un’arena di ricerca internazionale. Negli Stati Uniti, Astra spostò le attività di ricerca e marketing da Wilmington, Delaware, a Gaithersburg, Maryland, dove avevano sede la sua divisione Medimmune e le attività avanzate in campo biologico.

Soriot curò anche un salto di qualità delle pubblicazioni della società, dando rilievo alla ricerca nelle riviste scienti-fiche, spesso in collaborazione con i maggiori scienziati dell’industria. La spesa annuale per R&S è aumentata da 4,8 miliardi di dollari, il 18,7% dei ricavi totali, nel 2013, a 5,9 miliardi di dollari, il 26,7% dei ricavi del 2018.5

La collaborazione nella creazione dei cocktail di farmaci per la lotta ai tumori Con sette nuovi farmaci di grande successo nel mercato odierno (testa a testa con aziende di rilievo quali Roche e Novartis), la strategia di svolta di Astra imperniata nel coltivare le proprie capacità di ricerca, sta chiaramente dando i suoi frutti. Soriot, il cui motto è “segui la scienza”, sta ora guidando Astra verso un nuovo business model di collaborazione per il trattamento dei tumori che assomiglia all’approccio alla R&S di Genentech.

Guardiamo per esempio Lynparza, il farmaco di Astra autorizzato per il trat-tamento dei tumori delle ovaie e del seno. Il farmaco ha un effetto inibitore su una proteina nota come PARP1 che ripara il DNA danneggiato in cellule tumorali colpite dalla chemioterapia. Le donne che soffrono di tumore delle ovaie e hanno assunto Lynparza hanno assistito a uno strabiliante crollo medio del 70% nel progresso del tumore.6

Siamo convinti che il farmaco presumi-bilmente realizzerà vendite eccezionali come trattamento a sé stante. Ciò nono-stante, Astra e la società bio- farmaceutica MSD (conosciuta come Merck negli Stati Uniti e in Canada) stanno scommettendo sulla possibilità di ampliare le capacità di trattamento di Lynparza unendolo ad altri farmaci entro le rispettive pipeline di R&S, oltre che al farmaco biologico di successo Keytruda, di MSD. Noto come inibitore PD-1, Keytruda attiva il sistema immunologico dell’organismo umano per attaccare i tumori.

Astra e MSD hanno annunciato che nel 2017 avrebbero collaborato nello sviluppo di cocktail per i tumori, condi-videndo i costi di sviluppo e i potenziali ricavi. La partnership è stata cementata con l’acquisto da parte di MSD di metà dei diritti su Lynparza per 8,5 miliardi di dollari, di cui 1,6 miliardi upfront e il resto contingente sulle vendite e le tappe normative.7 Quest’unione nella R&S segna un trend in accelerazione nella biofarmaceutica, soprattutto nel trattamento dei tumori, dove le combi-nazioni di farmaci possono ottenere risultati migliori. Ely Lilly è d’accordo e prevede per il futuro di concedere licenze e collaborare nello sviluppo di un terzo della sua pipeline di tratta-menti per il cancro.8

Per essere chiari, la R&S collaborativa non è un’idea rivoluzionaria; in effetti, farmaci biologici molto più vecchi, ad esempio Rituvan di Roche, erano stati il frutto di partnership nella ricerca. Agli albori del Ritucan, Genentech sapeva che gli scienziati di Biogen erano esperti dei tumori ai quali stavano mirando e iniziò a sviluppare il farmaco in collabo-razione con Biogen nel 1995. Molti dei farmaci biologici più venduti di Roche

sono nati da collaborazioni tra Genentech e scienziati di società quali Novartis, ImmunoGen e AbbVie.

Riprogettazione degli studi clinici A nostro avviso la combinazione dei talenti di laboratorio tra le aziende è molto ragionevole; una condivisione dei costi di R&S può ridurre il rischio di cali quando gli studi non hanno successo, condividendo invece i guadagni appor-tati da innovazioni di successo. Riteniamo anche che le collaborazioni tra società possano portare a un drastico miglioramento degli studi clinici con un nuovo design chiamato “proto-colli master.”

Con i tempi necessari, gli studi clinici hanno spesso assorbito quantità ingenti di denaro, poiché i test vengono eseguiti in sequenza su ogni singola malattia. I protocolli master possono funzionare più rapidamente e più efficientemente, analizzando più trattamenti di sponsor diversi dei farmaci per una o più malattie. Per realizzarlo, gli sponsor devono discutere e concordare in anti-cipo come vogliono che siano condivisi i dati, i diritti sulle pubblicazioni e i tempi delle presentazioni regolamentari. La Food & Drug Administration statuni-tense (US FDA) ha ricevuto più richieste di informazioni da parte delle società riguardo ai protocolli master e ritiene che ne arriveranno altre per questi studi una volta constatato come funzionano.9

Scoperte basate sui dati Gli studi clinici in collaborazione potreb-bero portare a risultati molto validi, ma non sono una soluzione per tutti gli

Passare al vaglio tutti i dati comporta un grosso dispendio di tempo e denaro. Aumentare la produttività tramite il machine learning potrebbe irrobustire il processo decisionale umano. Gli algoritmi, ad esempio, possono elaborare volumi di dati molto superiori a quelli che può gestire un essere umano.”

‘‘

7Innovazione nel settore sanitario: come gli scienziati specializzati in biofarmaceutica salvano vite in tutto il mondo

ostacoli da superare con la scoperta di nuovi farmaci. Passare al vaglio tutti i dati comporta un grosso dispendio di tempo e denaro. Un aumento di produt-tività tramite il machine learning potrebbe irrobustire il processo decisio-nale umano. Gli algoritmi, ad esempio, possono elaborare volumi di dati molto superiori a quelli che può gestire un essere umano. Le macchine, a loro volta, hanno più probabilità di scoprire associazioni biologiche randomizzate (e potenzialmente preziose) che altrimenti sarebbero potute sfuggire all’attenzione.

Considerando la biologia da nuovi punti di vista basati sui dati, tuttavia, non è una cosa che gli scienziati di Astra erano abituati a fare. A gennaio di quest’anno pertanto Astra ha ingaggiato Richard Dearden, che aveva lavorato al Mars Rover Project della NASA, per dare impulso alle capacità di Astra nel machine learning. La sfida a lungo termine di Reardon consiste nel coniu-gare il mondo della biologia umana di Astra con le provette per i test del mondo della scienza dei computer di Dearden. Il suo obiettivo a breve termine è accelerare la scoperta di farmaci tramite l’uso dell’intelligenza

artificiale. Astra sta già impiegando una tecnologia che analizza 1,5 milioni di strutture chimiche in 20 minuti. Attualmente gli scienziati di Astra hanno bisogno di molto più tempo per esami-narne solo 1.000.10

I dati possono aiutare Astra anche a trasformare le modalità di determina-zione dei prezzi di certi farmaci in futuro. Astra, ad esempio, accorderebbe alle compagnie di assicurazioni uno sconto nel caso in cui una certa percen-tuale di pazienti che assumono il medicinale Brilinta di Astra per problemi cardiaci subiscono un secondo attacco cardiaco. Soriot ritiene che il pricing dei farmaci dovrebbe (ed eventualmente lo farà) riflettere i costi totali delle malattie, comprese le visite del medico curante e i periodi di ricovero in ospe-dale, incredibilmente costosi. Il valore monetario reale di farmaci come Brilinta deriva dalle loro qualità nella preven-zione. Misurare tali benefici richiede un numero esauriente di dati generati da sistemi quali il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito, che registra la storia medica dei pazienti dalla nascita alla tomba.

La necessità è la madre dell’invenzione I nostri analisti growth plaudono al lavoro compiuto da Pascal Soriot per Astra. Concentrandosi su medicinali innovativi per il trattamento dei tumori, Astra ha ricevuto un pricing premium per i suoi farmaci più recenti. Con le sue iniziative di R&S Soriot ha dimo-strato che il cambiamento è possibile, anche per grandi società biofarmaceu-tiche che potrebbero lasciarsi andare alla compiacenza dopo molteplici acqui-sizioni e fusioni. In effetti, i nostri analisi value e growth stanno assistendo a come tale innovazione stia prendendo piede presso giganti biofarmaceutici quali Roche, Novartis, MSD ed Ely Lilly, essendo diventata per loro una neces-sità assoluta. Su molti medicinali biologici più vecchi dell’industria incombe la sfida di biosimilari con prezzi più convenienti. Quanto più rapi-damente i biosimilari si affermeranno negli Stati Uniti, tanto più rapidamente il patent slope biologico diventerà un patent cliff.11

La biofarmaceutica occidentale apre le braccia alla Cina La Cina è il secondo mercato mondiale per importanza nel settore biofarmaceu-tico, alle spalle degli Stati Uniti, come illustrato nella Figura 3. È un mercato cruciale per il raggiungimento degli obiettivi di crescita per società quali Pfizer e Astra, ma le modalità sono cambiate rispetto al passato. Invece di limitarsi a scaricare in Cina farmaci più vecchi non più protetti da brevetti, le aziende occidentali stanno portando anche i loro medicinali nuovi, e più costosi, alla fiorente classe media cinese.

Quando i farmaci generici soffocavano le vendite di farmaci non più coperti da brevetti negli Stati Uniti e in Europa, abitualmente le società biofarmaceu-tiche cominciavano a mirare alla Cina. I consumatori cinesi pagano volentieri un prezzo più elevato per pillole con marchi occidentali per un motivo essen-ziale: non si fidano dei generici prodotti localmente in Cina. Guardiamo Lipitor, il farmaco di Pfizer tra quelli più venduti per la riduzione dei livelli di colesterolo.

CINA - IL MERCATO BIOFARMACEUTICO AL SECONDO POSTO MONDIALE PER IMPORTANZA Figura 3: I 10 mercati biofarmaceutici più importanti per le vendite, in miliardi di USD2017

Fonte: LEK Consulting, 2017.

0 100 200 300 400 500

Stati Uniti

Cina

Giappone

Germania

Francia

Brasile

Italia

Regno Unito

Spagna

Canada

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

USD 467

USD 123

USD 85

USD 45

USD 33

USD 33

USD 29

USD 26

USD 22

USD 21

Innovazione nel settore sanitario: come gli scienziati specializzati in biofarmaceutica salvano vite in tutto il mondo 8

Quando le vendite sono precipitate dal patent cliff dopo il 2011, come mostra la Figura 4, Lipitor ha mantenuto il suo status di blockbuster grazie alla conti-nuità delle vendite in Cina.

Quest’anno la tendenza ha cominciato a cambiare. Cercando di bloccare l’au-mento dei costi del farmaco per trattamenti individuali, il governo cinese ha avviato una nuova iniziativa che obbligava i grandi ospedali pubblici a passare ai generici con prezzi più convenienti. Con questo passaggio, secondo alcune stime la Cina potrebbe risparmiare più di 30 miliardi di dollari.12 Beijing ha anche imposto standard più rigidi per i produttori di farmaci nazionali, colmando la differenza di qualità con i marchi occidentali. Fino ad ora, le procedure di offerta hanno quasi sempre premiato i generici cinesi. A maggio, gli ospedali pubblici delle 11 città cinesi più importanti non usano più Lipitor, l’amticoagulante Plavix di Sanofi o Crestor di Astra, preferendo invece affidarsi ai generici cinesi con prezzi molto più conve-nienti. È un segno premonitore di quello che riserva il futuro.

Il recupero sull’India Pur avendo adottato standard qualitativi più esigenti, l’esercito cinese dei piccoli produttori di medicinali ha ancora una lunga strada da percorrere per arrivare ad essere competitivo a livello globale. Solo l’anno scorso due produttori cinesi hanno rivelato di aver venduto più di un milione di vaccini difettosi, rafforzando lo stereotipo della bassa qualità. Secondo le stime dei nostri analisti value e dei mercati emergenti, la Cina è in ritardo di 5-10 anni sull’India per quanto riguarda la produzione di gene-rici di buona qualità.

L’India è attualmente il più grande esportatore mondiale di farmaci gene-rici e secondo le stime del governo nel paese operano circa 6.000 produttori di farmaci. I dati dell’US FDA mostrano che le aziende indiane ricevono attualmente quasi metà delle nuove autorizzazioni rilasciate per farmaci generici negli Stati Uniti. Con grande gioia dei consumatori negli Stati Uniti e in Europa (e dolore di produttori di farmaci generici non indiani, ad esempio Mylan) un fiume di farmaci generici indiani con prezzi più conve-nienti ha tagliato drasticamente i prezzi negli ultimi anni.

La semplicità relativa dei composti chimici a piccole molecole è la chiave del successo dell’India. Con il suo ampio serbatoio di manodopera a basso prezzo e un talento per il reverse-engi-neering di composti chimici, l’India sforna volumi enormi di generici di buona qualità a prezzi bassissimi. Di conseguenza, l’industria odierna dei generici è diventata un business con una concorrenza spietata sul margine, un tema non fruttuoso a lungo termine, benché ideale per l’automazione.

Il nostro analista dell’health care nei mercati emergenti preferisce i produt-tori indiani, ad esempio Glenmark Pharmaceutical a Mumbai, che si avval-gono di tecnologie avanzate per creare specialità farmaceutiche. Per quanto riguarda innovazioni più sofisticate, in India spicca Biocon, un precursore nel segmento dei biosimilari, che attual-mente stanno rivoluzionando il ciclo di vita dei farmaci biologici.

La Cina ingrana una marcia più alta Sebbene stia diventando la destinazione finale per marchi biofarmaceutici non più protetti da brevetti, la Cina sta anche costruendo una superstrada per medicinali più innovativi (e più costosi) da mettere a disposizione dei suoi 1,4 miliardi di consumatori. Per soddi-sfare le richieste locali, la Cina ha finalmente accelerato il suo lento processo per l’autorizzazione di prodotti biologici e terapie biotecnologiche complessi. Nel passato, dopo il lancio di un nuovo farmaco nei mercati occiden-tali dovevano passare altri sette anni prima che fosse venduto in Cina, a causa degli ostacoli da superare quali la ripetizione degli studi clinici. Nel 2017 Beijing ha revocato la norma che impo-neva la ripetizione di studi clinici per farmaci già autorizzati all’estero e dal 2014 ha aumentato di otto volte il personale addetto all’autorizzazione dei farmaci.13

A dicembre scorso, la National Medical Products Administration (NMPA) cinese ha autorizzato un nuovo trattamento innovativo per la nefropatia cronica

PATENT CLIFF DI PFIZER NEL 2011, IN PROSPETTIVA Figura 4: Vendite annuali in tutto il mondo del Lipitor di P�zer in USD 2004–2018

Fonti: Franklin Templeton Capital Insights Group, Bloomberg, giugno 2019.

Ricavi in milioni di USD

USD 12.000

USD 10.000

USD 8.000

USD 6.000

USD 4.000

USD 2.000

USD 14.000

USD 0200720062004 2005 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

9Innovazione nel settore sanitario: come gli scienziati specializzati in biofarmaceutica salvano vite in tutto il mondo

(CKD) Il fatto degno di nota è che l’au-torizzazione è arrivata molto prima di quanto non si attenda il parere dell’US FDA. La Cina non si sta più muovendo nella scia degli Stati Uniti e stanno cambiando le carte in tavola. Ora il Roxadustat può aiutare mezzo milione di malati di CKD in Cina che soffrono di anemia durante la dialisi. Più avanti potrebbe essere approvato anche per tutta la popolazione cinese che soffre di CKD.

La rapidità dell’autorizzazione di Roxadustat in Cina è una notizia impor-tante per Astra, che vende il farmaco in questo paese e per Fibro-Gen, San Francisco, inventore del farmaco. Precedentemente Astra aveva benefi-ciato due volte delle rapide approvazioni della NMPA, ottenendo il via libera per le terapie antitumorali Lynparza e Tagrisso. La forte presenza del marke-ting di Astra in Cina, tuttavia, non è accidentale.

Nel 2015, Astra aveva impegnato 150 milioni di dollari per cementare la sua alleanza strategica con Wupi AppTec. ima società cinese per la ricerca e produzione di farmaci A marzo di quest’anno, con una cerimonia alla quale hanno preso parte anche BioVentureHub, svedese e la UK Bioindustry Association, Astra è diven-tata socio fondatore di un nuovo hub di ricerca per le scienze delle vita nel distretto high-tech di Wuxi, subito a occidente di Shanghai. Per Astra l’inve-stimento in Cina ha chiaramente ripagato. Tutto compreso, la Cina è attualmente il secondo mercato di Astra per volumi di vendite dopo gli Stati Uniti e un mercato critico per la futura crescita della Società.

Lo “sticker shock” biologico La Cina è un paradiso per i medicinali biologici più vecchi, ad esempio il farmaco antitumorale Rituxan di Roche. Il governo cinese, tuttavia, non è soddi-sfatto del prezzo astronomico di Rituxan. A maggio, la società cinese Fosun Pharma ha avviato la commercia-lizzazione di una versione di Rituxan a prezzi più convenienti, il primo biosimi-lare made in China autorizzato dalla NMPA. Con più di 200 biosimilari in varie fasi di studio clinico, la pipeline di biosimilari della Cina è la più affollata di qualsiasi altro paese del mondo.14

Lo “sticker shock” non è riservato solo alla Cina. È un fenomeno globale che varia da un paese all’altro e attualmente è particolarmente acuto tra i consuma-tori statunitensi. Guardiamo il farmaco più venduto al mondo, Humira. La forni-tura per un anno costa 40.000 dollari negli Stati Uniti, più che in qualsiasi altra parte del mondo. A seconda dei piani assicurativi, la partecipazione ai costi per una singola dose può costare da 50 a 1.300 dollari.

Oggigiorno tuttavia gli europei non stanno risentendo in pari misura dello shock dei prezzi dei farmaci biologici. Perché? L’Europa ha eclissato gli Stati Uniti (e la Cina, a tale riguardo) nella diffusione di biosimilari con prezzi più convenienti, come illustrato nella Figura 5. In Europa, l’Agenzia europea per i medicinali ha rilasciato la prima autoriz-zazione per un biosimilare nel 2006 e attualmente sono stati autorizzati più di 40 biosimilari.15 L’US FDA ha autoriz-zato il primo biosimilare nel 2015. L’estate scorsa negli Stati Uniti erano in vendita solo quattro biosimilari e non lasciano alcun segno nei prezzi dei farmaci biologici statunitensi.16

Comportamento anticoncorrenziale Per comprendere perché gli Stati Uniti siano indietro rispetto all’Europa

nell’accettare i biosimilari, guardiamo Remicade, il blockbuster di Johnson & Johnson Remicade, che tratta disturbi quali l’artrite in modo ampiamente analogo a quello di Humira. Dopo l’auto-rizzazione in Europa di due biosimilari di Remicade (Inflectra di Celltrion nel 2013 e Flixabi di Samsung Bioepis nel 2015), Remicade è precipitato perdendo più del 50% della sua quota del mercato europeo. Questi biosimilari hanno contribuito anche a un calo del 30-50% dei prezzi di Remicade in tutta Europa. Piuttosto che lasciarlo a impol-verarsi sugli scaffali, è meglio aiutare un prodotto a essere smerciato a prezzi più bassi. Con un prezzo più accettabile, l’uso di Remicade o di biosimilari europei è più frequente in Europa; sembra che in paesi quale l’Ungheria i medici avessero razionato le dosi di Remicade a causa del prezzo.

I prezzi e le vendite di Remicade negli Stati Uniti non hanno subito gli stessi cali, in parte a causa di un sistema di sconti negli USA che favorisce i prodotti biologici rispetto a quelli biosimilari. Johnson & Johnson, ad esempio, ha bloccato il biosimilare di Celltrion negli Stati Uniti offrendo sconti e altri incen-tivi ai fornitori di assistenza medica.

LE VENDITE DI BIOSIMILARI IN EUROPA HANNO ECLISSATO GLI STATI UNITI Figura 5: Distribuzione regionale delle vendite di farmaci biologici e biosimilari A dicembre 2016

Fonte: International Generic and Biosimilar Medicines Association, 2016.

Stati Uniti Europa Altri

Vendite di farmaci biologici

59%

22%

19%

87%

11%

2%

Vendite di biosimilari

Innovazione nel settore sanitario: come gli scienziati specializzati in biofarmaceutica salvano vite in tutto il mondo 10

Note finali 1. Fonte: Philippidis, A. “Top 15 Best-selling Drugs of 2018: Sales for most treatments grow year-over-year despite concerns over rising prices,” GEN Genetic Engineering & Biotechnology

News 39, No. 4, aprile 2019.2. Fonte: C. Terry and N. Lesser, “Unlocking R&D productivity–Measuring the return from pharmaceutical innovation 2018,” Deloitte Center for Health Solutions, 2018.3. Fonte: Wright, R. “Biopharma Innovation–Value at Any Price,” Life Science Leader, 15 maggio 2017. 4. Fonte: Peacock, L. “AstraZeneca moves HQ to Cambridge in research revamp,” The Daily Telegraph, 18 marzo 2013.5. Fonte: Neville, S. “AstraZeneca claims vindication five years after Pfizer bid,” Financial Times, 24 aprile 2019. 6. Fonte: US Food and Drug Administration, “Lynparza approved by US FDA for first-line maintenance therapy in BRCA-mutated advanced ovarian cancer,” 19 dicembre 2018. 7. Fonte: Staton, T. “Astrazeneca, Merck team up on Lynparza combos in collaboration worth up to $8.5B,” FiercePharma, 27 luglio 2017.8. Fonte: Pagliarulo, N. “Lilly maps out new approach to can R&D,” Biopharmadive, 25 luglio 2017.9. Fonte: Dunn, A. “FDA’s Woodcock defends accelerated approvals and talks of culture shift in clinical trials,” Biopharmadive, 5 giugno 2019. 10. Fonte: Neville, S. “AstraZeneca places digital tech at the core of blueprint for growth,” Financial Times, 17 marzo 2019.11. Fonte: R. Langreth, B. Migliozzi, and K. Gokahle. “The U.S. Pays a Lot More for Top Drugs That Other Countries,” Bloomberg, 18 dicembre 2015. 12. Fonte: Paton, J. “China May Save $30 Billion With Generic-Drug Plan, Novartis Says,” Bloomberg, 4 aprile 2019. 13. Fonte: T. Hancock and W. Xueqiao, “China health reforms help global pharma groups despite price cuts,” Financial Times, 26 agosto 2018.14. Fonte: Lyu, D. “China’s Fosun Pharma Takes on Roche with Biosimilar Launch,” Bloomberg, 27 aprile 2019.15. Fonte: Zhang, J. “Biosimilars in China,” PharmExec, 23 aprile 2018. 16. Fonte: US Food and Drug Administration.17. Fonte: US Federal Trade Commission.

Pfizer, che vende Inflectra per conto di Celltrion negli Stati Uniti, ha avviato un’azione legale contro Johnson & Johnson per comportamenti anticoncor-renziali che minano i biosimilari e provocano uno spreco della spesa per la sanità. Nei prossimi anni ci attendiamo che modifiche normative negli Stati Uniti stimoleranno l’adozione dei biosi-milari nel paese, irripidendo la “patent slope”. Fino ad allora l’Europa resta alla testa della rivoluzione dei prezzi del biosimilari.

Produzione di biosimilari La produzione di farmaci biologici e dei loro equivalenti biosimilari è tecnica-mente impegnativa e costosa, come abbiamo spiegato nel capitolo “Come sono prodotti i farmaci biologici dagli scienziati”. Ci vogliono da 8 a 10 anni e da 100 a 200 milioni di dollari per replicare e commercializzare un biosimi-lare, rispetto a 3-5 anni e 1-5 milioni di dollari per un farmaco generico a piccole molecole.17

Alcune società che inventano e produ-cono farmaci biologici, ad esempio Amgen e Novartis, producono e vendono anche biosimilari. È una strategia di business che si potrebbe descrivere con

le parole di Giulio Cesare “se non puoi batterli, alleati con loro.” Consideriamo il blockbuster biologico Enbrel di Amgen, per il trattamento dell’artrite reumatoide da moderata a grave. È nella stessa categoria di Humira e Remicade e le sue vendite in Europa stanno calando a causa della concorrenza di biosimilari. Allo stesso tempo, Amgen sta mirando a Remicade e Humira con i propri biosimilari.

Altre aziende biofarmaceutiche quali Roche hanno affidato la produzione biologica ad altre aziende quali Samsung Biologics in Corea del Sud. Samsung Biologics è il più importante produttore di farmaci biologici su commessa e offre ad aziende quali Bristol-Myers Squib una produzione di qualità superiore a costi convenienti. Forti dell’esperienza maturata con la produzione di farmaci biologici, Samsung Biologic e Celltrion si stanno trasformando in innovatori più creativi con la produzione di biosimilari.

Celltrion, ad esempio, ha sviluppato una nuova versione biosimilare di Remicade iniettabile per via sottocutanea. Il Remicade originale va iniettato per via endovenosa, richiedendo perrtanto costose visite in uno studio medico.

La versione autoiniettabile di Celltrion sarà meno costosa e più comoda da usare. In Cina quest’approccio alla replica è chiamato “me-too-and-better”. Piuttosto che produrre una copia “me-too” esatta, offrire una formula-zione “me-too-and-better” può incrementare le vendite. Potrebbe anche aggirare le protezioni dei brevetti sul farmaco originale.

Il cerchio della vita Il ritmo del cambiamento e della concorrenza nell’industria biofarmaceu-tica è sempre stato veloce. Aziende quali Pfizer e MSD, che hanno orche-strato megafusioni nel 2009, l’hanno fatto in parte per entrare nel segmento fortemente ricercato dei medicamenti biologici. Attualmente, dopo più di un decennio, l’industria biofarmaceutica è arrivata a un punto di svolta familiare. Con l’erosione dei ricavi dovuta alle scadenze di brevetti e ai biosimilari, spetta agli scienziati (come sempre) sfornare nuovi trattamenti terapeutici con prezzi premium che possano aiutare i CEO delle società biofarmaceutiche a mantenere una forte crescita dei ricavi.

11Innovazione nel settore sanitario: come gli scienziati specializzati in biofarmaceutica salvano vite in tutto il mondo

QUALI SONO I RISCHI?

Tutti gli investimenti comportano rischi, inclusa la possibile perdita del capitale. I prezzi delle azioni subiscono rialzi e ribassi, talvolta estremamente rapidi e marcati, a causa di fattori che riguardano singole società, particolari industrie o settori o condizioni di mercato generali. Gli investimenti esteri comportano rischi particolari quali fluttuazioni dei cambi, instabilità economica e sviluppi politici. Gli investimenti nei mercati emergenti implicano rischi più accentuati connessi con gli stessi fattori, oltre a quelli associati alle minori dimensioni dei mercati in questione, ai volumi inferiori di liquidità. Gli investimenti in industrie in rapida crescita, quali il settore tecnologico (storicamente volatile), possono determinare fluttuazioni dei prezzi più elevate, soprattutto nel breve termine, a causa della rapidità dei cambiamenti e dello sviluppo dei prodotti, nonché dei regolamenti governativi delle società che privilegiano i progressi scientifici o tecnologici o un’approvazione regolamentare per nuovi farmaci e strumenti medici.

Principali contributori a questo numero

Stephen H. Dover, CFA, Head of Equities

Franklin Templeton

Brian DeChristopher, CFA Research Analyst

Franklin Equity Group

Purav A, Jhaveri, CFA, FRM Investment Strategy, Portfolio Manager

Franklin Templeton

Krzysztof Musialik, CFA Research Analyst

Franklin Templeton Emerging Markets Equity

Steve Kornfeld, CFA Portfolio Manager, Research Analyst

Franklin Equity Group

Aman Gupta, CFA Portfolio Manager, Research Analyst

Franklin Mutual Advisers

Evan McCulloch, CFA Portfolio Manager, Director of Equity Research

Franklin Equity Group

Tian Qiu, CFA, CFP Portfolio Manager, Research Analyst

Templeton Global Equity Group

Franklin Templeton Thinks: Equity Markets illustra le prospettive globali dei nostri team d’investimento azionario per le singole società, i settori e le varie economie dei paesi sviluppati ed emergenti. Ogni numero trimestrale presenta i nuovi contributi che i nostri analisti e gestori di portafoglio apportano alla ricerca attiva sui titoli, esaminando rischi e opportunità sui fronti growth e value.

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