Indicazioni e razionale patogenetico dellaferesi terapeutica Dario Roccatello Centro di Ricerche di...
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Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico dell’aferesi terapeuticadell’aferesi terapeutica
Dario Roccatello
Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare
(CMID) Ospedale G. Bosco, Torino
Università di Torino – Cattedra di Patologia Clinica
Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie specificheEfficacia della plasmaferesi in patologie specifiche
Meccanismi di azioneMeccanismi di azioneRimozione di fattori circolanti
Anticorpi Ab anti membrana basaleAb anti membrana basaleImmunocomplessi Nefrite lupicaNefrite lupicaCrioglobuline CrioglobulinemiaCrioglobulinemiaParaproteine ““Cast nephropathy” da mielomaCast nephropathy” da mielomaFattori protrombotici S. emolitico-uremica / porpora S. emolitico-uremica / porpora
trombotica trombocitopenicatrombotica trombocitopenicaRipristino fattori plasmatici deficitari
Fattori antitrombotici o fibrinolitici
S. emolitico-uremica / porpora S. emolitico-uremica / porpora trombotica trombocitopenicatrombotica trombocitopenica
Effetti sul sistema immunitarioRimozione di prodotti del complemento
Nefrite lupicaNefrite lupica
Immunoregolazione TrapiantiTrapiantiMiglioramento funzionalità sistema reticoloendoteliale
CrioglobulinemiaCrioglobulinemia
Modificato da Madore F. et al, JASN, 1996odificato da Madore F. et al, JASN, 1996
Relazione tra emivita e Relazione tra emivita e concentrazione concentrazione -globuline-globuline
0
1
2
3
4
5
6
0 10 20 30
Concentrazione -globuline (mg/ml)
Modificazioni della cinetica delle Ig: variazioni di un Modificazioni della cinetica delle Ig: variazioni di un parametro di uptake del SRE epatico come indicatore-parametro di uptake del SRE epatico come indicatore-surrogato dell’attività del putativo recettore di surrogato dell’attività del putativo recettore di BrambellBrambell
0
2
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8
10
12
pre post
IV Ig >IgG
0
2
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8
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pre post
Immunoadsor<IgG
0
2
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12
pre post
Double filtration =IgG
0
2
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6
8
10
12
pre post
Steroid pulses
Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie specifica Efficacia della plasmaferesi in patologie specifica
Plasmaseparatore a centrifugazionePlasmaseparatore a centrifugazione
Plasmaseparatore a filtrazionePlasmaseparatore a filtrazione
Filtrazione a cascataFiltrazione a cascata
Filtrationcolumn
Frazionamento del plasma su membrana semipermeabile
Rimozione semiselettiva di sostanze ad elevato peso molecolare
Applicazioni delle tecniche Applicazioni delle tecniche aferetiche aferetiche
Yokoyama, Ther Apher and Dyal, 2003
Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in specifiche patologieEfficacia della plasmaferesi in specifiche patologie
Indicazioni per la terapia Indicazioni per la terapia afereticaaferetica
Classe I: Classe I: Terapia standard sia come terapia primaria Terapia standard sia come terapia primaria sia come aggiunta ad altre terapie. Efficacia sia come aggiunta ad altre terapie. Efficacia basata su studi controllati o trials clinici ben basata su studi controllati o trials clinici ben disegnati o un’ampia base di studi pubblicatidisegnati o un’ampia base di studi pubblicati
Classe II: Classe II: Accettata con ruolo di supportoAccettata con ruolo di supporto
Classe III: Classe III: Non chiaramente indicata causa di Non chiaramente indicata causa di evidenze insufficienti, risultati contrastanti o evidenze insufficienti, risultati contrastanti o impossibilità di dimostrare un rapporto impossibilità di dimostrare un rapporto costo/beneficio favorevolecosto/beneficio favorevole
Classe IV: Classe IV: dimostrata inefficaciadimostrata inefficacia
ASFA, 1993
Indicazioni alla terapia Indicazioni alla terapia aferetica: esempiaferetica: esempi
PatologiaPatologia ProceduraProcedura ClasseClasse
Malattia da Ab anti- MBMalattia da Ab anti- MB Plasma exchangePlasma exchange IIVasculiti ANCA-associateVasculiti ANCA-associate Plasma exchangePlasma exchange IIIISindrome emolitico-Sindrome emolitico-uremicauremica
Plasma exchangePlasma exchange IIIIII
Trapianto renaleTrapianto renale
RigettoRigetto Plasma exchangePlasma exchange IVIV SensibilizzazioneSensibilizzazione Plasma exchangePlasma exchange IIIIII GS focale ricorrenteGS focale ricorrente Plasma exchangePlasma exchange IIIIII
Patologie dismetaboliche di interesse Patologie dismetaboliche di interesse nefrologiconefrologico
Ipercolesterolemia Ipercolesterolemia familiarefamiliare
Ads selettivoAds selettivo IIAABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003
Indicazioni per la terapia Indicazioni per la terapia aferetica: esempiaferetica: esempi
PatologiaPatologia ProceduraProcedura ClasseClasse
CrioglobulinemiaCrioglobulinemia Plasma exchangePlasma exchange IIII
PTTPTT ImmunoassorbimenImmunoassorbimentoto
IIII
Sindrome GBSindrome GB Plasma exchangePlasma exchange IIII
Sclerosi sistemica Sclerosi sistemica progressivaprogressiva
Plasma exchangePlasma exchange IIIIII
LESLES Plasma exchangePlasma exchange IIIIII
AABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003
Indicazioni per la terapia Indicazioni per la terapia aferetica: esempiaferetica: esempi
PatologiaPatologia ProceduraProcedura ClasseClasse
Mieloma con IRAMieloma con IRA Plasma exchangePlasma exchange IIII
Miastenia gravis PE/IA Miastenia gravis PE/IA I/II I/II
Crioglobulinemia con Crioglobulinemia con polineuropatiapolineuropatia
Plasma exchangePlasma exchange IIII
Mieloma multiplo con Mieloma multiplo con polineuropatiapolineuropatia
Plasma exchangePlasma exchange IIIIII
Amiloidosi ALAmiloidosi AL Plasma exchangePlasma exchange IVIVAABB Hemapheresis Committe Transfusion, giugno 2003
Indicazioni e razionale patogenetico Indicazioni e razionale patogenetico delle aferesi terapeutiche delle aferesi terapeutiche
Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Considerazioni tecnicheConsiderazioni tecniche Efficacia della plasmaferesi in patologie renali Efficacia della plasmaferesi in patologie renali
specifiche: condizioni particolarispecifiche: condizioni particolari
– GSFS post-TXGSFS post-TX– micropoliangioitimicropoliangioiti– Nefropatia ad IgA e porpora di Schönlein-HenochNefropatia ad IgA e porpora di Schönlein-Henoch– GN lupicaGN lupica– Sindrome emolitico uremica e porpora trombotica Sindrome emolitico uremica e porpora trombotica
trombocitopenicatrombocitopenica– Trapianto renaleTrapianto renale– Condizioni patologiche in attesa di validazioneCondizioni patologiche in attesa di validazione
GSFSGSFS
Trial MEPEX Trial MEPEX
7 PE vs 3 boli MP 15 7 PE vs 3 boli MP 15 mg/kgmg/kg
Vasculiti renali severeVasculiti renali severe Mortalità: Mortalità: 15% in 15% in
entrambi i braccientrambi i bracci Soprevvivenza renale: Soprevvivenza renale:
– PE: 15%PE: 15%– MP: 36%MP: 36%
Gaskin and Jayne, JASN 2002
EUVAS clinical EUVAS clinical classificationclassification
1.1. LocalizedLocalized
2.2. Early systemicEarly systemic
3.3. GeneralizedGeneralized
4.4. Severe renalSevere renal
5.5. RefractoryRefractory
Nefropatia IgA Nefropatia IgA
Roccatello et al, NDT, 1995
EtEtààSeSexx
MesiMesi Ialinosi Ialinosi glomerularglomerular
ee
CrescentCrescents floridis floridi
CrescenCrescents ts
scleroticscleroticii
Cr Cr mol/lmol/l
ProteinuriProteinuria (g/24h)a (g/24h)
AferesiAferesi
1616MM
0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)16 16 (B)(B)
--10106565
909080801515
10101010--
884884212212522522
20.620.62.12.12.52.5
141488
4444MM
0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)
6624 24 (B)(B)
15153030
4545
40401010
2020
--2020
--
1061069797
132132132132
440.80.82.62.64.24.2
1111
6161FF
0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)
553030
70705050
----
636636265265
7.17.13.33.3
1414
3939MM
0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)1212
35353030
50503030
----
238238230230HDHD
5.95.97.97.92.52.5
101055
5555MM
0 (B)0 (B)3636
-- 4040 -- 654654194194
5.75.722
1010
1818FF
0 (B)0 (B)120120
1515 8080 -- 265265371371
5.15.111
1818
Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Nefrite lupicaNefrite lupica
Rif.Rif. PzPz Severità Severità malattiamalattia
Funzione Funzione renale inizialerenale iniziale
N° N° AferesiAferesi
TerapiaTerapia
LewisLewis
199219928686 SeveraSevera Cr 180 Cr 180 mol/lmol/l 1212 Cs, CycloCs, Cyclo
WeiWei
198319832020 ModerataModerata Clearance Cr: Clearance Cr:
> 20 ml min> 20 ml min66 Cs, Cs,
antimalariciantimalarici
DerksenDerksen
198819882020 Non Non
responsivo a responsivo a terapie terapie convenzionaliconvenzionali
Clearance Cr:Clearance Cr: > 30 ml min> 30 ml min
99 CsCs
French French GroupGroup
19851985
1212 AttivoAttivo < 50% di < 50% di crescentscrescents
2323 CsCs
ClarkClark
198319833939 ModerataModerata Clearance Cr: Clearance Cr:
> 30 ml min> 30 ml minNDND Cs, AzaCs, Aza
Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Nefrite lupicaNefrite lupica
Rif.Rif. Esito clinicoEsito clinico MortalitàMortalità
LewisLewis
19921992ESRDESRD
Aferesi: 25%Aferesi: 25%
Controlli: 17%Controlli: 17%
Aferesi: 20%Aferesi: 20%
Controlli: 13%Controlli: 13%
WeiWei
19831983Indice attività (miglioramento > Indice attività (miglioramento > 50%)50%)
Aferesi: 55%Aferesi: 55%
Controlli: 33%Controlli: 33%
NDND
DerkseDerksenn
19881988
RemissioniRemissioni
Aferesi: 33%Aferesi: 33%
Controlli: 18%Controlli: 18%
NDND
French French GroupGroup
19851985
Score di attivitàScore di attività
Aferesi: 34%Aferesi: 34%
Controlli: 39%Controlli: 39%
NDND
ClarkClark
19831983CrCr
Aferesi: 97 Aferesi: 97 mol/lmol/l
Controlli: 124 Controlli: 124 mol/lmol/lAferesi: 5%Aferesi: 5%
Controlli: 0%Controlli: 0%
Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: PTT/SUEPTT/SUE
Rif.Rif. PzPz DiagnosiDiagnosi Funzione Funzione renalerenale
N° N° Plasma Plasma ExchangExchangee
Altre TerapieAltre Terapie
Rock 1991
102102 PTT PTT (adulti)(adulti)
Cr: 138 Cr: 138 mol/mol/ll
3-363-36 ASA, ASA, dipiridamolodipiridamolo
Henon 1991
4040 PTT PTT (adulti)(adulti)
Cr: 278 Cr: 278 mol/mol/ll
3-353-35 ASA, ASA, dipiridamolodipiridamolo
0,0%
25,0%
50,0%
75,0%
100,0%
RockHenon
Aferesi Controlli
Remissionip < 0,05
Mortalità
p < 0,05
Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: PTT/SUEPTT/SUE
VWF Cleaving ProteaseVWF Cleaving Protease((ADAMTS13ADAMTS13))
CUBCUBS MMP CysCysDD SpacerSpacer11 22 33 44 55 66 77 88 CUBCUB
Metalloprotease
Disintegrin
Thrombospondin 1
A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpondin-1 repeats
Take home messageTake home message
TTP/HUS TTP/HUS Blood, prepublished online March 17, 2005 (modif)Blood, prepublished online March 17, 2005 (modif) BambiniBambini
D+ HUSD+ HUS D- HUS D- HUS ((II)II)
TTP congenitaTTP congenita TTP acquisita (rara) TTP acquisita (rara)
((II//IIII))
I: first line treatmentI: first line treatment
II: adjunct therapy II: adjunct therapy
III:last resort treatmentIII:last resort treatment
AdultiAdulti
TTP congenitaTTP congenita TTP sporadica/acquisita TTP sporadica/acquisita
((II//IIII)) Sindromi TTP-like Sindromi TTP-like ((IIII//IIIIII)) Gravidanza / postpartumGravidanza / postpartum
Malattie autoimmuni (LES) Malattie autoimmuni (LES)
TrapiantoTrapianto
TumoriTumori
Antiaggreganti (Antiaggreganti (ticlopidina, clopidogrelticlopidina, clopidogrel))
Inibitori calcineurina, mitomicina CInibitori calcineurina, mitomicina C
Infezioni (HIV)Infezioni (HIV)
Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Rigetto acuto di trapiantoRigetto acuto di trapianto
Rif.Rif. PzPz DiagnosiDiagnosi IstologiaIstologia N° N° aferesiaferesi
TerapiaTerapia
Blake1990
8282 Rigetto acuto Rigetto Rigetto vascolare o vascolare o cellularecellulare
5 5 CsCs
Allen 1983
2727 Rigetto acuto non responsivo
Rigetto Rigetto vascolarevascolare
66 Cs, Cs, eparinaeparina
Kirubakaran1981
2424 Rigetto acuto severo
Rigetto Rigetto vascolarevascolare
88 CsCs
Bonomini 1985
4444 Rigetto acuto non responsivo
Rigetto Rigetto vascolarevascolare
3-73-7 Cs, CycloCs, Cyclo
Trial randomizzati controllati: Trial randomizzati controllati: Rigetto acuto di trapiantoRigetto acuto di trapianto
0,0%
25,0%
50,0%
75,0%
Blake AllenKirubakaran
Bonomini
AferesiControlli
Sopravvivenza d’organo
p < 0,05
Indicazioni in attesa di Indicazioni in attesa di validazione: embolismo validazione: embolismo colesterinicocolesterinico
Hasegawa, Ther Apher and Dyal, 2003