IMMUNONCOLOGIA - lorenzinifoundation.org · CAPITOLO 1 Le domande 13 1. ... versità Tor Vergata,...

IMMUNONCOLOGIAla nuova frontiera nella lotta ai tumori

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SOMMARIO

Autori 5L'obiettivo 9Il tema 11CAPITOLO 1Le domande 13

1. cosa è oggi l'immunoncologia? 132. quali sono le prime acquisizioni cliniche? 163. quale è il rapporto efficacia/tossicità? 184. quali sono i criteri di valutazione del risultato? 195. quale modifica di prospettiva ci si può aspettare? 206. come si posiziona la immunoncologia nella guerra al cancro ad oggi? 21

CAPITOLO 2Le risposte 23Introduzione: il percorso verso l'immunoncologia 23L'immunologia nello studio dei tumori: il tema e le potenzialità attuali 24

Le potenzialità attuali 25Tumori e anticorpi: melanoma, carcinoma del polmone, carcinoma renale e linfoma 28

Melanoma 28Carcinoma del polmone 29Carcinoma renale 31Linfoma 33

Quadri clinici e gestione della tossicità: la sicurezza a oggi 36Sicurezza nei profili di tossicità 36Quadri clinici e gestione della tossicità 37La sicurezza a oggi 40

direttore responsabileROBERTO NAPOLETANO

vice direttoreROBERTO TURNO

Allegato al n. 421723 novembre 2015

reg. Trib. Milano n. 679 del 7/10/98


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Novembre 20154

Biomarkers: fattori predittivi di efficacia e indicatori di risposta 42Fattori predittivi di efficacia 42Indicatori di risposta 43

Benefici e valutazione economica dell'immunoterapia 46Valutazione del beneficio clinico dell'immunoterapia 46Valutazione economica 47

Alcune conclusioni: l'immunoncologia ad oggi 51Bibliografia 53Glossario 63


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Gli Autori

Paolo Antonio ASCIERTO. Direttore, UOC Melanoma, Immunologia Oncologica e TerapieInnovative. Istituto Nazionale Tumori. Fondazione Pascale. Napoli.

email: [email protected]

Sergio BRACARDA. Direttore, UOC di Oncologia Medica e Dipartimento Oncologico,Azienda USL8, Istituto Toscano Tumori (ITT), Ospedale San Donato. Arezzo.


Paolo BRUZZI. Direttore, UOC Epidemiologia Clinica, IRCCS AOU San Martino IST Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro. Genova.


Lucio CRINÒ. Professore di Oncologia Medica e Direttore di Oncologia, Azienda Ospedaliera e Università di Perugia. Perugia.


Stefania GORI. Direttore, Dipartimento di Oncologia, Ospedale Sacro Cuore Don Calabria.Negrar (Verona).


Alberto LOMBARDI. Consulente MedicoScientifico, Fondazione Giovanni Lorenzini, MedicalScience Foundation. Milano.


Francesco Saverio MENNINI. Professore di Economia Sanitaria, Facoltà di Economia, Università Tor Vergata, Roma; Visiting Professor, Institute for Leadership and Management, KingstonUniversity. London (UK).


Antonio PALUMBO. Myeloma Unit, Dipartimento di Ematologia. Università di Torino. Torino.email: [email protected]

Andrea PERACINO. Vice Presidente, Fondazione Giovanni Lorenzini, Medical Science Foundation. Milano e Houston, TX (USA).


Pier Luigi ZINZANI. Professore di Ematologia, Istituto di Ematologia "L. e A. Seràgnoli". Università di Bologna. Bologna.


Coordinamento del Progetto

Emanuela Folco, Alberto Lombardi e Andrea Peracino(Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation. Milano, Italia Houston, TX, USA)


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La Fondazione Giovanni Lorenzini (www.lorenzinifoundation.org), con sede inItalia a Milano e negli USA a Houston (Texas), è Ente Morale senza fini di lucro legalmente riconosciuto dallo Stato Italiano con DPR 243 del 30 marzo 1976, ed è registrata nel Board degli enti nonprofit riconosciuti dallo Stato del Texas (USA). Dal 1969 promuove ladiffusione delle conoscenze bioscientifiche, biomediche, cliniche e di bioeconomia nell'ambito della Medicina translazionale, sia in Italia che all'estero. L'obiettivo primario della Fondazione è far sì che le principali acquisizioni della ricerca di base e clinica vengano rese disponibili e applicabili sia presso la comunità medica nazionale ed internazionale che pressoi cittadini. Per questo la Fondazione mantiene e stabilisce collaborazioni e intese con leprincipali istituzioni accademiche del mondo, occupandosi anche di formazione e aggiornamento sulla proiezione, a favore del cittadino, della sostenibilità clinica ed economica delpercorso medico.

La Fondazione ha un ruolo riconosciuto internazionalmente di facilitatore indipendentee di promotore di efficaci campagne di prevenzione nei confronti delle patologie a largo impatto sociale. In prospettiva di soluzioni specifiche la Fondazione mette la sua ultraquarantennale esperienza nel campo della comunicazione sulla salute a disposizione di organizzazioni nazionali e internazionali, come università, ospedali, società scientifiche, industria,mondo dell'economia e non ultimo il mondo regolatorio e di decisione politica.

Segreteria del Progetto

Elena Colombo Fondazione Giovanni Lorenzini Medical Science FoundationViale Piave, 35 20129 MilanoTel.: 02 29006267 Email: [email protected]: www.lorenzinifoundation.org


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L a medicina sta attraversando un periodo di significative innovazioni, perle nuove conoscenze che la ricercae la clinica stanno introducendo eper le risposte che il malato e la so

cietà stanno producendo. Lo sviluppo delle conoscenze diagnostiche, l'introduzione di nuovi trattamenti farmacologici, e la sempre più vastapresenza di tecnologie nel trattamento del paziente, consolidano ogni giorno la necessità dirivedere in modo continuo il rapporto medicocuramalattiapaziente e quindi il rapporto tra gli attori della medicina che non sono più solo ilmedico e il malato, e il ricercatore di base maanche gli economisti, i revisori, gli esperti diprocessi e di funzioni, e non ultimi i decisori disistema o di stato.La complessità di questo scenario non devespaventare, anzi sta apportando al malato e indefinitiva al cittadino sempre più efficienti econsolidati sistemi di diagnosi e cura e quindi un maggior consolidamento della difesa o dellaricerca della salute.L'oncologia è una delle aree in cui il beneficio diuna crescita esponenziale di conoscenze e diuna coerente adesione organizzativa produceun effetto importante. E proprio nell'oncologia si osserva, in modo fortemente indicativo comeeffetto della congiunzione di queste diverse tematiche, il ritorno efficace della immunologia. L'immunoncologia rappresenta oggi un puntonodale della nuova oncologia, grazie ad esempioalla sviluppata capacità di produrre anticorpispecifici nei confronti di sistemi bloccanti il sistema immunitario nella risposta alla proliferazione della cellula neoplastica. Va sottolineatoche questo percorso di sviluppo nasce non solodal lavoro di ricercatori, nei laboratori, e di clinici, nel reparto, ma dalla collaborazione strettacon altri mondi quali, per citarne alcuni, quellidell'economia, della gestione e della regolamentazione. Ma soprattutto nasce dalla capacità dicoesione di queste figure tra loro in un percorso dalle profonde caratteristiche industriali. E'questa un'operazione per il malato che non solo nasce e si sviluppa nell'industria, ma deve potere conservare il concetto industriale nei per

corsi di trasferimento e di consolidamento della nuova immunoncologia a vantaggio di un soggetto paziente all'interno di una società che deve partecipare al percorso in un'ottica di efficacia e sostenibilità.L'immunoncologia, come il documento cercherà di evidenziare, è infatti un modo nuovo di sviluppare un percorso terapeutico nell'area deitumori. Al significato della stimolazione dell'anticorpo con una introduzione naturale o provocata da un antigene, come inteso e riconosciutodalla fine del 1700 ad oggi, si aggiunge la costruzione di un sistema di sblocco della "prigionia"in cui viene tenuta la cellula immune in seguitoalla proliferazione e aggressione diretta del tumore. Su questo preciso percorso "industriale"si moltiplicano gli interventi delle diverse competenze mediche e di controllo per dare o ridare al malato la capacità di difendersi dalla cellula tumorale così come è abituato a fare nel casodi batteri e virus.La riattivazione del sistema immunitario di fronte al tumore, rappresenta quindi la rivoluzionedi un approccio che ripristina una funzione di difesa (immune). Non in alternativa, almeno perora, alla chemioterapia e alla radioterapia, che per quanto guidate e perfezionate provocanodanni non solo alla cellula neoplastica ma anchea quanto sta intorno ad essa nell'organismo. Inquesta fase iniziale appare importante supportare nella comprensione di queste tematiche nontanto gli oncologi, che già stanno cercando di dare una maggiore efficacia ai loro interventi terapeutici anche con la nuova immunoncologia, quanto chi non ha l'esperienza dell'oncologo, ma è impegnato a collaborare con l'oncologostesso, facilitando in tutti i sensi il percorso delmalato nella guerra al tumore.Naturalmente in questo momento non si puo'dire quanti tumori potranno essere trattati consuccesso con approcci derivanti dall'immunoncologia e non è ancora completamente conosciuta la durata dell'effetto di questi trattamenti. Appare comunque importante che tutti gliesperti in questo campo possano lavorare insieme per aprire e consolidare una strada che appare sempre piu' importante. O

L'obiettivo


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L a ricerca clinica sullo sviluppo delcancro ha portato in questi ultimitempi a una serie di percorsi diagnostici e terapeutici che stanno mettendo robuste basi ad un cambia

mento importante del percorso medico, sia per quanto riguarda la ricerca sia per quanto riguarda la validazione regolatoria ed economica dellosviluppo clinico, che porti a riduzione di mortalità a breve e anche a lunga distanza, del paziente con tumore.L'immunoncologia rappresenta oggi una nuova e decisamente promettente sfida che la ricerca medica sta portando nel trattamento delcancro e che si basa sulle nuove conoscenzedella neosintesi di anticorpi.Questi studi e sviluppi hanno evidenziato lapossibilità di utilizzare il meccanismo di rovesciamento del blocco che la cellula tumorale induce sulla risposta naturale immune, restaurando la potenzialità della difesa immunologicacontro l'aggressione. Tale nuovo percorso siassocia, e in futuro condizionerà positivamente,l'attuale strategia terapeutica dei tumori basatasu programmi chemioterapici, radioterapici e chirurgici, introducendo un modo completamente nuovo di affrontare tumori anche diversicon percorso trasversale comune di aggressione ed evidenti possibilità di guarigione.A sostegno di questa prospettiva si sono volutiriassumere in due percorsi la valutazione e quindi la espansione delle potenzialità reali dell'immunoncologia: da un lato con la risposta della medicina oncologica che sta consolidandol'efficienza clinica, e dall'altro con la domanda

del mondodella strategiamedica e della organizzazione sanitaria che è chiamata a rendere efficace e sostenibile questa trasformazione. Per consentire al lettore di mantenere una rigorosità di valutazione, i due percorsi sono affrontati in due capitoli distinti, in modo da proporre un documento di analisi, ma anche di discussione, sulla effettiva introduzione e sull'efficiente utilizzo di questi nuovi approcciterapeutici con indubbi benefici per il paziente. Il primo capitolo viene dedicato alla domanda che il decisore, nel sistema regolatorio, regionale, ospedaliero, espone per poter conoscere potenzialità e riflessi dell'immunoncologia nelmondo della sanità. In questo contesto il significato e il valore del nuovo percorso immunoncologico viene confrontato con le risposte degli specialisti al mondo dirigenziale e di gestione del Sistema Sanitario Nazionale. Nel secondo capitolo viene riassunta la evoluzione delle potenzialità dell'immunoncologianell'ampio scenario del trattamento emergente per alcuni tumori. Qui è raccolta la configurazione della immunoncologia come conoscenza edesperienza in oncologia medica.L'obiettivo finale è quello di ottenere da unanecessaria sinergia pratica e culturale dei duepercorsi, la valutazione del progresso che lanuova immunoncologia potrà portare al trattamento del malato oggi e domani. O

Il tema

Il tema dell'immunoncologia oggi

L'immunoncologia rappresenta oggi una nuova, e decisamente promettente, sfida che la ricerca medica sta portando nel trattamento del cancro: è basata su nuove conoscenze nella neosintesi di anticorpi.

L'immunoncologia si unisce alla chirurgia, alla radioterapia, alla chemioterapia e alla endocrinoterapia, quale importante opzione terapeutica per i pazienti oncologici.

L'immunoncologia, detta anche immunooncoterapia non è da confondere con l'immunoterapia ‘classica', utilizzata per le malattie autoimmuni, come artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, psoriasi, etc…


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P artendo dalle conoscenze sullaimmunoterapia,negli ultimi anniè stato possibile

isolare e produrre anticorpimonoclonali umanizzati a finiterapeutici. Gli anticorpi monoclonali sono anticorpi ingrado di riconoscere molecole o antigeni specifici epossono essere sintetizzatiin modo adeguato nei confronti di ogni singolo antigene. L'avanzamento tecnologico degli ultimi anni ha permesso di umanizzare tali anticorpi e di impiegarli comevettori di terapia in quantoriconosciuti dal sistema immunitario come propri. Lastimolazione infatti delle T cellule (i T linfociti), che mediano la risposta immune antitumorale, rappresenta ungoal dei molti studi di questiultimi anni. Le T cellule nonagiscono da sole ma, insiemealle B cellule e agli anticorpi che queste producono, possono attivare o sopprimere larisposta nei confronti degli antigeni tumorali e, quindi,agire in modo da risultaresempre più efficaci come terapia.La crescita delle conoscenzesulla aggressione del tumoresull'organismo ha evidenziato come le cellule neoplastiche siano capaci di legare e

inibire le cellule T bloccandone la azione, e quindi favorendo la progressione della moltiplicazione neoplastica.L'importante sviluppo dellaricerca in questi ultimi anniha consentito di svilupparenuovi anticorpi umani capacidi scindere lo stretto legametra cellula neoplastica e il Tlinfocita, ridando alla risposta immune naturale dell'organismo la potenzialità di superare la aggressione del tumore. Questo percorso haaggiunto nuovi strumenti allaterapia oncologica aggiungendo nuova efficacia terapeutica alle consolidate terapie chemioterapiche, radiologiche e chirurgiche.

Nel marzo 2011, FDA (Foodand Drug Administration)approvava l'ipilimumab per iltrattamento del melanomanon asportabile o metastatico, cui seguiva nel luglio dello stesso anno l'approvazione da parte di EMA (European Medicine Agencies). Nelsettembre del 2014 venivaaccelerata la approvazionedel pembrolizumab da partedi FDA che nel dicembredello stesso anno approvavail nivolumab per il trattamento del melanoma metastatico o non operabile. Nelgennaio 2015 la approvazione del nivolumab venivacommentata dagli scienziaticome una importante nuovaopzione terapeutica considerando l'alto tasso della risposta terapeutica (32%) e dellasua durata. EMA approvavanel giugno del 2015 il nivolumab e, nel luglio del 2015, ilpembrolizumab per il trattamento del melanoma metastatico o non operabile.Questi momenti di importanza ufficiale consolidanol'avvio della immunoncologia come intervento efficacenei pazienti e non solo per ilmelanoma. Questi momentirichiamano oggi i risultatiche possono essere attesidallo sviluppo della immunologia nei tumori (Tabella1.1). O

CAPITOLO 1 / LE DOMANDE

La stimolazionedelle T cellule,che mediano la risposta immuneantitumorale, rappresenta un «goal» dei moltistudi realizzatiin questiultimi anni

1. COSA È OGGI L'IMMUNONCOLOGIA?

Quali sono gli elementi essenziali che la rappresentano?Quanto e perché essa ha un ruolo fondamentale nel cancro?Perché se ne deve parlare oggi?


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Tabella 1.1

2015 FDA approva nivolumab per il trattamento del tumore del polmone non a piccolecellule (NSCLC) squamoso metastatico2015 EMA approvato nivolumab per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) squamoso metastatico2015 EMA approva nivolumab e pembrolizumab per il trattamento del melanoma metastatico2014 FDA approva nivolumab e pembrolizumab per il trattamento del melanoma metastatico

2013 AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) approva ipilimumab per il trattamento in Italiadel melanoma metastatico2011 FDA ed EMA approvano ipilimumab per il trattamento del melanoma metastatico2010 FDA approva l'uso del vaccino sipuleucelT nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione19862000 Garantite le approvazioni per l'utilizzo di interferoni (IFNs) e IL2 nel trattamento delle neoplasie

1975 George Köhler e César Milstein sviluppano la tecnologia per la produzione di anticorpi monoclonali

1970 Donald Morton descrive una regressione tumorale significativa dopo iniezione divaccino BCG (Bacillo CalmetteGuerin) in pazienti affetti da melanoma; più tardi il BCG diventa terapia standard per il tumore superficiale della vescica

1968 Primo trapianto di midollo osseo allogenico (ABMT); dagli anni ‘80 l'ABMT diventatrattamento standard per le malattie ematologiche

1957 Sir Frank Macfarlane Burnet suggerisce che le cellule tumorali possono causare unarisposta immunitaria in grado di distruggere il tumore senza alcuna manifestazione clinica

Quando è nata la Immunoncologia?


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1901 Emil Adolf von Behring riceveva il primo premio nobel della medicina per i suoi studi sulla sieroterapia

1900 Paul Ehrlich suggerisce che alcune molecole all'interno dell'organismo possono essere in grado di combattere i tumori

1891 William Coley usa l'infezione batterica con la tossina Coley per curare il cancro

1798 Edward Jenner pubblica lo studio che dimostra l'efficacia del vaccino del vaiolo


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I n Italia 11.000 nuovi casidi melanoma sonostati diagnosticati nel2014 e 81.000 sono lepersone che convivono

con una pregressa diagnosi dimelanoma cutaneo (circa34.000 maschi e 47.000 femmine). L'incidenza del melanoma maligno è da anni in costante ascesa sia negli uomini(+ 3,6%/anno), che nelle donne (+ 3,7%/anno). Questo fenomeno è attribuibile al contestuale aumento della diagnosi precoce e al ruolo eziopatogenetico delle radiazioni UV,mentre la frazione di malattiaattribuibile a fattori genetici sembra stabile nel tempo. InItalia i decessi per melanomamaligno costituiscono l'1% ditutta la mortalità per tumore(circa 1.800 all'anno).Il melanoma rappresenta oggi un'area di studio e di importanti risultati nell'utilizzo di alcuni percorsi anticorpali comequelli autorizzati per l'uso:l'ipilimumab, il nivolumab e ilpembrolizumab. Queste osservazioni nel melanoma hanno consentito di meglio caratterizzare il potenziale meccanismo d'azione trasversale perdifferenti neoplasie e pongonocon urgenza la necessità dicomprendere meglio le caratteristiche degli ammalati chebeneficiano del trattamento e,soprattutto, le ragioni del fallimento dell'immunoterapia inquegli ammalati che non nebeneficiano.Il carcinoma del polmone

rappresenta oggi nel mondo laprima causa di morte per cancro, superando la mortalitàcomplessiva del carcinomadella prostata, della mammellae del colon retto. Circa l'85%dei tumori del polmone sonorappresentati dal non small cell lung carcinoma NSCLC, incui l'adenocarcinoma (> 50%)e il carcinoma a cellule squamose (25%) rappresentano idue tipi istologici predominanti.Si valuta che in Italia nel 2014vi siano stati 40.000 nuovi casidi tumore del polmone per il30% nel sesso femminile, conuna mortalità di circa 34.000casi. Alla base di questi dati,che pongono i tumori del polmone come una vera emergenza in campo sociosanitario, rimane la constatazioneche la maggior parte delleneoplasie polmonari viene dia

gnosticata in fase avanzata (6070%) per lo più al IV stadio dimalattia, dove il trattamento discelta nella maggior parte deicasi è rappresentato dalla terapia farmacologica sistemica.La medicina di precisione, basata sull'individualizzazione dibersagli terapeutici specifici,rappresenta un indubbio progresso nel trattamento delleneoplasie polmonari dandoall'immunoterapia un significato importante. L'impiego dianticorpi monoclonali in primalinea o in associazione o in sequenza con la chemioterapia, ègià oggetto non solo di riflessione e di studi, ma è già nelpercorso di consolidamentoterapeutico nei maggiori centri internazionali di oncologia.Il carcinoma a cellule renali (RCC), o a cellule chiare,rappresenta il 34% dei tumoriepiteliali nel mondo e il 75%circa dei tumori renali parenchimali (sono esclusi quellidell'alta via escretrice). Un 2030% circa di questi pazienti sipresenta alla diagnosi già conmetastasi, mentre un altro30% circa le sviluppa successivamente alla chirurgia renale(quasi sempre nephron sparing). RCC rappresenta quindinel mondo occidentale unodei primi dieci tumori solidiper incidenza. Le sedi di malattia a distanza più frequenti sono quelle polmonari, epatiche, linfonodali e ossee, queste ultime presenti in quasi il 35%dei casi. Il carcinoma renaleè stato uno delle prime neo

Il melanoma è oggi un’area di studi e di importanti risultati nell’utilizzo di alcuni percorsi anticorpali come quelli autorizzati per l’uso: ipilimumab, nivolumab e pembrolizumab

2. QUALI SONO LE PRIME ACQUISIZIONI CLINICHE?

In quali patologie è oggi riconosciuta la attività dei nuovi anticorpi immunoncologici?Quali sono i risultati che emergono dalla applicazione immunoterapica in tali sedi?Quali sono gli elementi che giustificano la trasversalità di impiego?


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plasie in cui, in passato, si ètentato di impiegare un trattamento immunologico, anche inconsiderazione della sua storica chemio e radioresistenza.Oggi è un'importante area distudio non solo per i nuovi anticorpi ma anche per la messaa punto di innovative modalitàdi valutazione dei risultati deinuovi approcci terapeutici immunoncologici.Il linfoma rappresenta sicuramente la neoplasia ematologica con la più alta percentualedi guarigione (circa l'80% deipazienti) utilizzando la chemioterapia convenzionale rappresentata dal regime ABVD

(adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina). Allostesso tempo è da oltre 20 anni che si cerca di ridurre quel20% di "zoccolo duro" rappresentato dai pazienti refrattari alla chemioterapia.Il linfoma oggi rappresenta ilnuovo obiettivo della immunoncologia: l'area di studio èassai complessa considerandoche a proliferare neoplasticamente sono le cellule linfocitarie che sono chiamate nelle altre condizioni neoplastiche alla protezione del soggetto. Lanuova era per quanto riguardala terapia dei linfomi, dove unodegli obiettivi dei prossimi an

ni sarà quello di poter riuscirea trattare questi pazienti conuna esclusiva terapia immunologica, porrà delle domandesul ruolo attuale della chemioterapia.La varietà anatomopatologicadi intervento (ad oggi) e diprognosi (ad oggi) dei tumori presi in considerazione costituisce la ragione della sceltaproprio per aprire la discussione su un approccio terapeutico oncologico comune.Quanto descritto richiama laevidenza del percorso trasversale che la immunoncologia staaffrontando (Figura 1.1 e Figura 1.2). O

Figura 1.1

Le cellule di alcuni carcinomi

Melonoma metastatico Spino cellulare del polmone

Cellule chiare del rene Linfoma

A larghe cellule del polmone


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L e diverse fasi di studio dei primi anticorpi registrati (ipilimumab, nivolumab,pembrolizumab) han

no consentito di verificare il rapporto efficacia/tossicità, e di meglio identificare anche il percorso fisiopatologico di attività nei confronti del legame tra cellula neoplastica e anticorpo. A differenza degli effetti collaterali dei chemioterapici e degli agenti a bersaglio molecolare, quelli legati alla somministrazione di inibitori del c.d. immunecheckpoint, risultano gestibili e abbastanza ben tollerati dai pazienti. Nella valutazione della potenziale tossicità immunocorrelata (vedere anche Tabella 1.2), è importante considerare le comorbidità dei pazienti quando si propone un trattamento di questo tipo, tenendo conto che le malattie autoimmunitarie preesistenti rappresentano una controindicazione al trattamento. Una corretta gestione della risposta nel rapporto efficacia/tossicità deve essere impostata su: un'ade

guata conoscenza delle tossicità da parte dell'oncologo; un'adeguata informazione dei pazienti e una buona comunicazione del paziente con il proprio medico di famiglia. La segnalazione degli effetti collaterali diventa un necessario impegno del medico curante e una adeguata risposta tempestiva da parte non solo della autorità specifica, ma soprattutto da

parte della azienda industriale. Proprio le caratteristiche di innovazione dell'approccio immunologico spingono l'industria sviluppatrice del percorso terapeutico a operare in stretta vicinanza al medico e in perfetta considerazione della singolarità del paziente. Il singolo paziente è sempre un insieme di caratteristiche non solo fisiopatologiche o di malattia, ma anche di cultura e di appartenenza sociale sempre diverse dagli altri. Una diagnosi e un trattamento tempestivi modificano enormemente il percorso di efficacia ma anche gli effetti collaterali.È fondamentale che il clinico sia formato al riconoscimento precoce della tossicità e all'applicazione dei protocolli di corretta gestione degli effetti collaterali, possibilmente nell'ambito di una collaborazione multidisciplinare (oncologo medico, gastroenterologo, endocrinologo, medico di medicina generale, patologo, radiologo, chirurgo, economista, etc.), al fine di garantire la sicurezza dei pazienti. O

Nella valutazione della potenziale tossicitàimmunocorrelataè importante considerare le comorbidità dei pazienti quando si propone questo tipo di trattamento

3. QUALE È IL RAPPORTO EFFICACIA/TOSSICITÀ?

Quali sono le valutazioni riscontrate di questo rapporto?Qual è il significato di queste valutazioni sull'impiego clinico?Quale deve essere l'approccio medico nella gestione del rapporto efficacia/tossicità?

Tabella 1.2

Chemioterapia e ImmunoterapiaImmunoterapia Chemioterapia

O Agisce sul sistema immunitario per lanciare un attaccoalle cellule tumorali

O Agisce in generale sulla divisione cellulare delle celluletumorali

O Il potenziamento del sistema immunitario può portare adun aumento delle cellule immunitarie in altre parti delcorpo in cui la risposta non è necessaria

O La chemioterapia tradizionale non è selettiva nelle celluleche colpisce; per questo può anche bloccare la separazionedelle cellule sane e ciò può causare effetti collaterali

O Un temporaneo effetto infiammatorio su tessuti sani,quali *:

intestino: causa diarrea come effetto collateraleanticipato

cute: provoca prurito e dermatite

O Gli effetti collaterali possono includere *: Perdita di capelli Nausea e vomito Neuropatia Infezioni

* Solo alcuni esempi forniti a scopo illustrativo


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L a valutazione a brevedistanza ma soprattutto a lunga distanza delpaziente oncologico,inserito nel percorso

immunoncologico in modo avanzato o adiuvante, richiede sempre più una standardizzazione di riconoscimento multi specialistico (Figura 1.2). L'oncologo raccoglie oggi una serie di dati individuali anche con l'utilizzo di biomarkers a diverso livello semeiotico. Il valore interpretativo dei biomarkers utilizzabili nella immunoncologia necessitano di un miglioramento continuo delle conoscenze legate al loro utilizzo: come supporto nella diagnosi di una malattia (markers diagnostici); per fare previsioni sull'evoluzione della malattia/condizione (markers prognostici); per fare previsioni sugli effetti di una terapia (markers predittivi); per valutare se una terapia è stata (o si sta dimostrando) efficace (indicatori di efficacia). La distinzione tra questi possibili impieghi di un marcatore è fondamentale, perché lo stesso marcatore può essere proposto per più di un utilizzo, ma i requisiti necessari sono molto diversi. In comune a tutti gli utilizzi c'è il fatto che si parla di predizioni/valutazioni probabilistiche: come per tutta la medicina moderna, il linguaggio dei biomarkers è quello della statistica, ed è caratterizzato da una notevole complessità e, quasi sempre, da un'elevata incertezza, soprattutto in oncologia.In questa prospettiva appare indispensabile la stretta collaborazione con l'oncologo delle altre figure mediche o di decisione, che insieme possono contribuire a dare

quel miglioramento al sistema di verifica e di valutazione di efficacia che gli attuali biomarkers possono dimostrare. Va precisato che gli interventi preventivi, diagnostici e terapeutici vengono chiesti o accettati dai pazienti oncologici nella speranza che permettano loro di vivere più a

lungo e/o meglio. Dunque, il beneficio di un intervento dovrebbe essere misurato in termini di quantità e qualità di vita per il paziente, e in questa azione l'oncologo deve potere essere accompagnato con sicurezza dagli esperti di controllo regionale. Nei nuovi trattamenti antitumorali con un meccanismo d'azione immunologico, l'effetto che colpisce maggiormente non è solo l'incremento nel tasso di risposte o nella sopravvivenza a breve o a lungo termine, ma si aggiunge anche la condizione di vita del soggetto che spesso non è seguita dall'oncologo, ma deve potere essere registrata dal medico di famiglia. Il prolungamento di vita del soggetto va misurato non solo nel riflesso della azione sul tumore, ma nella sua più ampia prospettiva di configurazione dell'insieme dell'individuo nella sua vita sociale o di lavoro. E qui è importante in modo assoluto l'intervento del sistema dei decisori regionali e sociali. O

Il valore interpretativo dei biomarkersutilizzabili nella immunoncologianecessita di un miglioramento continuo delle conoscenze legate al loro utilizzo

4. QUALI SONO I CRITERI DI VALUTAZIONE DEL RISULTATO?

Esistono dei marcatori dell'effetto dell'intervento?Quali sono gli indicatori di efficacia?Quale è l'attesa del paziente?

Figura 1.2

Schema della costellazione di rapporti tra anticorpi specificie antigeni della T cellula


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È un cambio di prospettiva radicale:non più un orizzonte temporale limitato, caratterizzato

da terapie successive con regressioni della malattia seguiteda nuove progressioni; ma lospiraglio di un ritorno a un'attesa di vita quasi normale, diecianni per ora, e potrebbero essere molti di più. Se la combinazione di immunoterapie si confermerà, da un lato avremouno strumento da utilizzarenella lotta insieme ai pazientioncologici; dall'altro questostrumento ci può permetteredi offrire a molti pazienti, per iquali oggi è quasi inesistente,una concreta possibilità di remissione a lungo termine, con una tossicità certamente nontrascurabile, e ancora da conoscere a fondo, ma che nonsembra superiore a quella della chemioterapia. Sicuramente questo nuovo scenario impone lo sviluppo dinuovi strumenti statistici per lavalutazione degli effetti deitrattamenti e degli strumenti finalizzati a descrivere la distri

buzione dei benefici in termini di sopravvivenza valutando gli effetti a lungo termine di untrattamento in base ai suoi effetti precoci. L'invecchiamento della popolazione e l'incremento dei costisanitari stanno ponendo nuovesfide ai sistemi sanitari nazionali di tutto il mondo. L'invecchiamento della popolazioneaumenta la richiesta di assistenza sanitaria, e l'innovazionebiotecnologica aumenta i costi

delle terapie e delle procedure,accompagnati comunque dabenefici incrementali non trascurabili e misurabili. Una maggiore attenzione alla qualitàdella vita aumenta la richiestadi percorsi diagnostici terapeutici sempre meno invasivi esempre più vicini al domiciliodei pazienti. L'insieme di queste nuove realtà impone una riflessione sulle scelte di assistenza sanitaria che coniughinol'efficacia delle terapie impiegate, i costi che queste comportano, e i rischi di effetti collaterali indesiderati o di tossicitàindotte che possono limitarefortemente l'autonomia personale. Il costo del trattamento dei tumori in Europa supera i 150miliardi all'anno, la terza fontedi spesa/investimento nei servizi sanitari ed anche nei sistemiprevidenziali (in Italia le neoplasie rappresentano la prima voce di spesa per il sistema previdenziale). Ma dal punto di vista della mortalità e della necessitàdi interventi oggi il cancro rappresenta in tutto il mondo laprima fonte di impegno. O

Il nuovo scenario impone lo sviluppo di strumenti statistici per valutare gli effetti dei trattamenti e degli strumenti che descrivano la distribuzione dei benefici in terminidi sopravvivenza

5. QUALE MODIFICA DI PROSPETTIVA CI SI PUÒ ASPETTARE?

Può l'immunoncologia aiutare il medico a dare prospettive nuove in alcune neoplasie?Quanto può essere ottenuto nella vita del malato nello sviluppo delle terapie in atto nella

introduzione dell'immunoncologia?Quale è il significato del rapporto costo/investimento nella immunoterapia?


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N el 1971 con ilprogetto denominato War onCancer volutodal Presidente

Nixon, iniziò un'intensa attività di ricerca scientifica sulle cause e i meccanismi molecolari alla base della formazione dei tumori. Con gli anni e soprattuttocon l'avvento di nuove tecnologie in grado di sequenziare il genoma umano e in particolare quello di diversi tumori umani, sono emerse alcune informazioni decisive per la comprensione dei meccanismi della crescita neoplastica. Ogni cellula umana ha una vita media di circa un mese. Ogni mese queste cellule vanno incontro a morte e nello stesso tempo a duplicazione cellulare per sostituire lecellule morte. In ognuna di queste duplicazioni cellulari è possibile un errore nella replicazione del DNA, una cosiddetta mutazione genetica, che cambia lecaratteristiche della cellula trasformandola da cellula normale a cellula tumorale. Da qui possiamo capire come sia difficile se non impossibile prevedere l'andamento di un tumore. Ogni mese una mutazione genetica può improvvisamente cambiare le caratteristiche di un tumore e di conseguenza la prognosi diuna malattia. Alcuni tumori hanno maggiore probabilità di mutazioni genetiche, altri meno, ma questo meccanismo è alla base dell'estrema eterogeneità dei tumori e dell'impossibilità medica di prevedere la progno

si delle malattie. Negli ultimi 30 anni la conoscenza dettagliata di diverse mutazioni genetiche che attivano o inattivano attività enzimatiche, vie metaboliche e in ultimaanalisi vie di crescita e sviluppo del cancro, ha permesso di sviluppare diversi farmaci innovativi in grado di interferire in modo specifico sulle vie di sviluppo del cancro. Queste innovazioni hanno comportato la cura di alcuni tumori e il miglioramento significativo della sopravvivenzadi molti altri. In diverse circostanze il tumore detiene la capacità di adattarsi ai cambiamenti e di sviluppare nuove mutazioni genetiche in grado di conferire alle cellule mutate la capacità di diventare resistenti ai farmaci prima in grado di controllare la neoplasia.Il sistema immunitario umano è in grado di riconoscere gli anti

geni rilasciati dalle cellule tumorali vive, o a seguito della loromorte, e innescare meccanismi di difesa con anticorpi o mediante linfociti T in grado dicontrollare o anche eliminare completamente il tumore. I tumori umani nella loro lotta per la sopravvivenza contro l'ospite (l'ammalato), non solo sviluppano la capacità di mutare geneticamente le proprie caratteristiche biochimiche, ma sviluppano anche la capacità di inibire la normale attività del sistema immunitario umano che è in grado in talune situazioni di controllare lo sviluppo di un tumore, ma in altre perde totalmente, o in parte, questa capacità di controllo.Nei primi anni del 1990, si èiniziato a capire che sulla superficie dei T linfociti esistono alcuni antigeni in grado di inibire l'attivazione e l'azione di controllo dei linfociti T controil tumore. L'impiego di anticorpi monoclonali umanizzati ingrado di bloccare l'azione diquesti antigeni con funzione inibitoria, ha permesso di rivitalizzare un sistema immunitario addormentato dal tumorecon sorprendenti e inaspettatirisultati clinici. Il grande vantaggio di questo approccio è cheè possibile non richiedere una terapia specifica per ogni singolo tumore, ma, in principio, solo una semplice attivazionedi un'attività di regolazione immunologica già presente inogni individuo e semplicemente inibita dal tumore. O

In ogni duplicazione cellulare è possibile un errore nella replicazione delDna, una mutazione genetica, che cambia le caratteristichedella cellula e la trasforma da cellula normale a tumorale

6. COME SI POSIZIONA LA IMMUNONCOLOGIA NELLA GUERRA AL CANCRO AD OGGI?

Può la nuova immunoncologia accelerare un cambiamento significativo nella lotta al cancro?Quali sono i maccanismi che condizionano la inibizione ovvero il recupero della azione

di controllo condotta dal T linfocita sulla proliferazione della cellula neoplastica? Può l'insieme del mondo della medicina indicare le strade di domani nella immunoncologia?


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VENGONO RIPORTATI ALCUNI TERMINI CHE NON SONO CONSIDERATINEL GLOSSARIO ALLA FINE DEL DOCUMENTO

Antigene tumorale: molecola presente nelle cellule cancerose, capace di scatenare nell'organismo reazioni difensive di tipo immunitario.

Biomarker: o marcatore biologico che rappresenta un indicatore misurabile di uno stato biologico ocondizione o attività biologica.

B Linfociti/B cellule: cellule del sistema immunitario capaci di produrre anticorpi specifici nei confronti di antigeni; sono responsabili della risposta immunitaria tumorale. Hanno un recettore specifico per l'antigene costituito da molecole di immunoglobuline.

Carcinoma del polmone: cancro originato dalle cellule epiteliali del polmone. Carcinoma renale: cancro originato dalle cellule del tubulo renale. Cellula neoplastica: cellula che sfugge ai meccanismi di controllo e di sede della proliferazione e se

gue un percorso autonomo di proliferazione di migrazione al di fuori della sede di origine. Comorbidità o comorbilità: richiama la presenza nella stessa persona di due o più processi patolo

gici a caratterizzazione clinica diversa. DNA o acido desossiribonucleico: un acido nucleico che contiene le informazioni genetiche ne

cessarie alla biosintesi di RNA acido ribonucleico e proteine. Effetto collaterale: effetto che si accompagna ad un effetto fondamentale o desiderato per cui è sta

to somministrato un farmaco, o impostato un percorso di intervento sull'organismo; può causare anche uno o più effetti secondari: effetti collaterali e reazioni avverse.

Genoma umano: l'insieme delle informazioni contenute nei 46 geni dell'uomo. Immunecheckpoint: molecole del sistema immune che attivano o spengono un segnale. Ipilimumab: un anticorpo monoclonale IgG1k interamente umano che agisce come antiCTLA4

(cytotoxic Tlymphocyteassociated antigen4). Approvato nel 2011 da FDA per il trattamento del melanoma avanzato (metastatico o inoperabile) in soggetti adulti e sui quali siano state provate altre terapie.

Linfoma: un tumore di cellule linfocitarie T o B o anaplastiche. Marker diagnostico, marker predittivo: in oncologia indicano la presenza nel sangue, o nei liquidi

o nei tessuti indagati, di elementi che percentualmente aumentano in occasione dello sviluppo di un tumore. Detti markers possono essere prodotti o causati dal tumore o dalla reazione dell'ospite allapresenza del tumore.

Melanoma: un tumore che deriva dalla trasformazione tumorale dei melanociti della cute. Il melanocita è una cellula della cute che produce melanina.

Metastasi: è il percorso di distacco e della diffusione in altre sedi, per contiguità, via ematica, linfatica,etc delle cellule neoplastiche dalla sede originaria.

Mutazione genetica: modifica stabile ed ereditabile nella sequenza nucleotidica di un genoma. Nivolumab: anticorpo monoclonale IgG4 umano che agisce come immunomodulatore bloccando il

legame di attivazione del PD1 (programmed cell death 1) con i suoi ligandi PDL1 e PDL2 (programmed deathligand 1 and 2). Legandosi al recettore PD1 e bloccando l'interazione con i ligandi del recettore, provoca l'inibizione mediata dal pathway di PD1 della risposta immunitaria, compresa la risposta immunitaria antitumorale.

Pembrolizumab: anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra il PD1 e suoi ligandi, PDL1 e PDL2 (programmed deathligand 1 and 2). Legandosi al recettore PD1 e bloccando l'interazione con i ligandi del recettore, provoca l'inibizione mediata dal pathway di PD1 della risposta immunitaria, compresa la risposta immunitaria antitumorale.

T linfociti/T cellule: cellule del sistema immunitario responsabili della immunità adattiva cellulospecifica e cellulomediata. Hanno un recettore specifico per l'antigene costituito specificatamente dastruttura recettoriale (Tcell receptor). O


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I l costo del trattamento deitumori in Europa supera i150 miliardi all'anno, la terzafonte di spesa/investimentonei servizi sanitari. Ma dal

punto di vista della mortalità e della necessità di interventi oggi il cancro rappresenta in tutto il mondo la prima fonte di impegno. L'immunoncologia si ripresenta a oggi come un'area di crescente interesse e trova una sua dimensione di essenzialità nel necessario percorso di innovazione che la "scienza dei tumori" è chiamata ad avere.Il coinvolgimento del sistema immunitario nella gestione terapeutica dei tumori non è nuovo. Il rinnovato riconoscimento, in questi ultimi anni, della potenzialità del sistema immunologico e quindi il recupero del ruolo del linfocita in tale percorso, richiede un'adeguata valutazione di dove siamo adesso e di come le attuali conoscenze possano diventare una componente anche essenziale dell'attività chirurgica, radiogena e chemioterapica (intendendo con tale termine tutte le terapie mediche in campo oncologico) in tali patologie. Interleukina2 (IL2) e interferon alpha (IFNa), ad esempio, sono stati utilizzati per anni nel trattamento di pazienti con carcinoma renale (RCC) o melanoma. A fronte di una loro scarsa specificità e alta tossicità, queste cito

chine hanno, tuttavia, dimostrato un'efficacia anche se limitata e anche se scarsi erano i benefici per i pazienti. Numerose sono le strategie ipotizzate per superare il fenomeno dell'immunoevasione del tumore e queste possono interessare allo stesso modo tumori diversi tra loro. Gli approcci fondamentali richiamano, per esempio: la riduzione o eliminazione del blocco dell'immunità adattativa che blocca il punto chiave della risposta della T cellula; l'attivazione dell'immunità adattativa, con la promozione di segnali costimolatori dei recettori delle T cellule usando anticorpi agonisti; il

miglioramento della funzione di immunocellule innate; l'attivazione del sistema immune, potenziando la funzione dell'effettore della cellula immune (Antonia SJ et alii, 2014). Per meglio capire le potenzialità di questo percorso clinico è necessario tenere sempre presente la necessità o l'opportunità di combinare i nuovi approcci immunoterapici con le esistenti e consolidate chemioterapie e, a volte, anche con la terapia radiogena. Nei primi anni del 1990, si è iniziato a capire che sulla superficie dei T linfociti esistono alcuni antigeni fra i più noti il cytotoxic Tlymphocyte CTLA4, il programmed cell death protein1 PD1, o il suo ligando programmed deathligand1 PDL1 in grado di inibire l'attivazione e l'azione di controllo dei linfociti T contro il tumore. L'impiego di anticorpi monoclonali umanizzati in grado di bloccare l'azione di questi antigeni con funzione inibitoria ha permesso di rivitalizzare un sistema immunitario addormentato dal tumore con sorprendenti e inaspettati risultati clinici. Il grande vantaggio di questo approccio è che potrebbe non richiedere una terapia specifica per ogni singolo tumore, ma una semplice attivazione di un'attività di regolazione immunologica già presente in ogni individuo e semplicemente inibita dal tumore. O

CAPITOLO 2 / LE RISPOSTE

Introduzione: il percorso verso l’immunoncologia

Sono numerose lestrategie ipotizzateper superareil fenomeno della immunoevasionedel cancroe possono interessare allo stesso modotumori diversitra loro

Il percorso verso l'immunoncologia

Per meglio capire le potenzialità di questo percorso clinico è necessario tenere sempre presente la necessità o l'opportunità di combinare i nuovi approcci immunoterapici con le esistenti e consolidate chemioterapie e, a volte, anche con la terapia radiogena.

L'impiego di anticorpi monoclonali umanizzati in grado di bloccare o inibire la funzione di alcuni antigeni di superficie linfocitaria permette di rivitalizzare il sistema immunitario addormentato dal tumore.


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G li studi sull'immunologia nelcampo dei tumori hanno attirato l'attenzione

dei ricercatori da diverso tempo (Lesterhuis WJ et alii, 2011).Negli ultimi anni si è accumulata un'importante evidenza sulla potenzialità dell'immunoterapianell'aumentare la sopravvivenza a lungo termine nel campo di alcuni tumori. Lo studio di diversi checkpoints ha evidenziato alcuni meccanismi delle cellule tumorali che consentono a queste di sottrarsi al controllo del sistema immune(Ascierto PA et al, 2014).La risposta immune inizia quando proteine o antigeniestranei all'organismo vengonoriconosciuti come tali, catturati e sottoposti a valutazionebiochimicofunzionale all'interno delle antigenpresenting cells APCs le quali, a loro volta,presentano tali molecole alle Tcellule nel contesto più ampio

del maggiore complesso di istocompatibilità MHC. L'attivazione delle T cellule è poi regolata dal bilanciamento deipercorsi fisiopatologici inibitori e costimolatori, che rappresentano un'area critica diprotezione nel soggetto sanonei confronti dell'autoimmunità, e di protezione del sistema

immune quando il sistema immune è attivato nei confrontidi un patogeno (Pardoll DM,2012). I recettori delle T cellule possono essere raggiuntida anticorpi monoclonali chepossono interferire con il legame tra recettore e ligando equindi modificare in aumentoo in riduzione la risposta immune. La stimolazione delle T cellule che mediano la risposta immune antitumorale rappresentaun goal dei molti studi che sistanno portando avanti in questi ultimi anni. Le T cellule nonagiscono da sole ma, insiemealle B cellule e agli anticorpiche queste producono, possono attivare o sopprimere la risposta (Zitvogel L et al, 2015).Lo sviluppo dei tumori malignilegati a modificazioni genetichedelle cellule interessate necessita di un'elusione o un sovvertimento della risposta immunologica dell'ospite. Daquanto detto appare necessa


L’immunologia nello studio dei tumori: il tema e le potenzialità attuali

Lo sviluppo dei tumori maligni legati a modificazioni genetiche delle cellule interessate necessita di un’elusioneo di un sovvertimento della risposta immunologica dell’ospite

La risposta immunologica nei tumori

Lo sviluppo dei tumori maligni legati a modificazioni genetiche delle cellule interessatenecessita di un'elusione o un sovvertimento della risposta immunologica dell'ospite. Da quanto detto appare necessario riconoscere che l'opzione migliore, o l'unica opzione terapeutica per detti tumori maligni, è l'attivazione dei meccanismi di immunosorveglianza.

Si riconosce che le dendritic cells inglobano alcune porzioni della cellula tumorale, neestraggono gli antigeni e li presentano alle T cellule, attivandole, alla fine, a distruggere lacellula cancerosa.

La stimolazione delle T cellule che mediano la risposta immune antitumorale rappresenta un goal dei molti studi che si stanno portando avanti. Le T cellule non agiscono dasole ma, insieme alle B cellule e agli anticorpi che queste producono, possono attivare osopprimere la risposta.

Il ruolo delle B cellule non è ancora molto chiaro in questo percorso immunologico, macertamente gli anticorpi IgG che riconoscono gli antigeni tumorali possono attivare il primo momento della risposta cellulare immune, e le B cellule che infiltrano il tumore e producono IgA possono esercitare una immunosoppressione locale.


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rio riconoscere che l'opzionemigliore, o l'unica opzione terapeutica per detti tumori maligni, è l'attivazione dei meccanismi di immunosorveglianza.L'immunoterapia attualmentesta diventando un percorsonon alternativo ma di accompagnamento alla chemioterapiae alla radioterapia in modo dimeglio modificare l'immunitàanticancro. Le risposte immunianticancro, come in altre forme di immunoterapie antitumorali, dipendono dall'attivitàdelle T cellule che riconoscono molecole antigeniche specifiche del tumore, mentre l'attività delle B cellule in questo senso è meno frequente, o comunque ancora non completamente chiarita (Carmi Y et alii,2015). È noto che i tumorinon riescono a proliferare,nella persona, in seguito a trapianto da un altro individuodella stessa specie, così comegli organi trapiantati sono rigettati dal sistema immune delricevente. Si riconosce che ledendritic cells DCs inglobanoalcune porzioni della cellulatumorale, ne estraggono gliantigeni e li presentano alle Tcellule (del subset citotossicoCD8), attivandole, alla fine, adistruggere la cellula cancerosa. Si dimostra che anticorpinaturali allogenici della classeIgG inducono potenti risposteanticancro mediate dalle T cellule. Come detto, l'attività diquesti anticorpi IgG non èsempre così evidente e comunque richiede altri interventi, come per esempio,quello dell'oxaliplatino (Shalapour S et alii, 2015). L'oxaliplatino induce sia le T cellule siale B cellule a infiltrare il tumore, e la scomparsa delle B cellule induce ad aumentare l'infiltrazione delle T cellule. Il

ruolo delle B cellule non è ancora molto chiaro in questopercorso immunologico, macertamente gli anticorpi IgGche riconoscono gli antigenitumorali possono attivare ilprimo momento della rispostacellulare immune: il Fc gammache media l'assorbimento degliantigeni tumorali da parte delle DCs. Accanto a questo, le Bcellule che infiltrano il tumoree producono IgA possonoesercitare un'immunosoppressione locale.

Le potenzialità attuali

Negli ultimi anni, dall'esperienza dell'immunoncologia nel

strato che il 20% dei pazienti èvivo a 10 anni. Questo dato cipermette di affermare che ipilimumab è in grado di cronicizzare la malattia nel 20% deipazienti. Inoltre, la curva di sopravvivenza estrapolata dallametanalisi presenta un plateauche inizia a partire dal terzoanno. Pertanto si può asserireche un paziente vivo a 3 anniha elevate probabilità di essereun longterm survivor. Per quanto riguarda nivolumab, al momento non abbiamo dati a 10anni come per l'ipilimumab.Tuttavia, nello studio di fase Ila curva di sopravvivenza delnivolumab ha evidenziato unacoda di longterm survivor del 32% a 4 anni che fa ben sperare (Hodi FS et alii, 2014). Inoltre, l'immunoterapia rallenta laprogressione tumorale e nonseleziona forme più aggressivedella neoplasia stessa, comecapita ad es. per i tyrosine kinase inhibitors TKIs (Ascierto PAet alii, 2013). Infatti, un'osservazione importante che è statafatta nell'ambito dello studioregistrativo MDX010020 (Hodi FS et alii, 2010) riguarda ipazienti andati incontro a progressione (cioè quelli che non hanno risposto). Se consideriamo la mediana di sopravvivenza di questi pazienti neidue gruppi di terapia (trattati e non trattati con ipilimumab),mentre nel gruppo di pazientitrattati con vaccinazione lamediana di sopravvivenza dopo la progressione è stata di5,8 mesi, in quelli trattati conipilimumab, nonostante la progressione, la mediana di sopravvivenza è stata di 7,6 mesi,ovvero circa 2 mesi in più.2. L'immunoterapia funzionaindipendentemente dall'istologia e dalla presenza o meno dimutazioni. Nell'Expanded Ac

Le caratteristiche di adattabilità e di “memoria” del sistema immunitario permettonosopravvivenzea lungo termine

melanoma, abbiamo imparatoche:1. Le caratteristiche di adattabilità e "memoria" del sistemaimmunitario permettono diottenere sopravvivenze a lungo termine. La sopravvivenza alungo termine rappresenta ilvalore maggiore dell'immunoterapia. Con riferimento nellospecifico a ipilimumab, recentemente è stata pubblicata unametanalisi che ha considerato4.846 pazienti trattati con taleanticorpo nell'ambito di studiclinici e di expanded access program (Schadendorf D et alii,2015). Tale studio ha dimo


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cess Program Italiano di ipilimumab nel melanoma è statochiaramente dimostrato chel'outcome dei pazienti trattaticon ipilimumab era lo stessoindipendentemente dallo status mutazionale (Ascierto PA etalii, 2014). Nello studio di faseI con nivolumab nel nonsmallcelllungcarcinoma NSCLC èrisultato chiaramente evidenteche la sopravvivenza dei pazienti è la stessa indipendentemente dall'istologia squamosao nonsquamosa e dalla presenza di mutazioni (epidermalgrowth factor receptor EGFR,Kirsten rat sarcoma KRAS)(Gettinger SN et alii, 2015).3. Oltre ai criteri classici di valutazione della risposta RECISTabbiamo bisogno dei criteri immunocorrelati irRC per la valutazione delle risposte cosìdette non convenzionali. Questo è vero sia per ipilimumabche per nivolumab. Infatti, l'impatto del trattamento con ipilimumab sulla sopravvivenza èpalesemente visibile dalla curva di sopravvivenza dello studio MDX010020 (Hodi FS etalii, 2010). Tuttavia, la percentuale delle risposte al trattamento (calcolata utilizzando iclassici criteri di risposta) noncorrisponde all'effettivo beneficio clinico dei pazienti. Infatti,l'impatto sulla sopravvivenzanon è altrettanto chiaramenteevidente se consideriamo i parametri surrogati (best overallresponse rate BORR e diseasefree survival DFS). Fermo restando che comunque sia ilBORR che il DFS sono comunque migliori e statisticamente significativi nei duebracci di trattamento con ipilimumab, la curva di DFS non èparagonabile a quella relativaalla sopravvivenza totale. Unadelle possibili spiegazioni è da

ta dai nuovi criteri di rispostaall'immunoterapia. Infatti, nel corso degli studi di fase II con ipilimumab, è stata notata lapossibilità delle "false" progressioni di malattia dovuteessenzialmente all'incrementovolumetrico delle lesioni perun incremento del numerodelle cellule linfocitarie anziché tumorali e conseguente risposta "tardiva" alla terapiastessa. È possibile anche che siabbia la risposta su di una lesione target e la contemporanea comparsa di una nuova lesione (che corrisponderebbe auna classica progressione dimalattia secondo i criteri tra

alii, 2014; Weber JS et alii,2015). Inoltre, sia con gli antiPD1 che con la combinazione ipilimumab/nivolumab, in diversi casi dove il trattamentoè stato sospeso per cause diverse dalla progressione, le risposte sono state mantenuteper molto tempo.4. Le tossicità sono caratteristiche e mediate dal sistemaimmunitario (tossicità immunocorrelate) e possono esseregestite attraverso le linee guida di trattamento sviluppatenel corso degli anni. È comunque importante la diagnosiprecoce di tali eventi avversi eil consequenziale trattamento precoce con steroidi.5. L'immunoterapia permettela possibilità di combinazionitra i diversi checkpoint inhibitorscon chemioterapia, radioterapia e target therapy.Per quanto riguarda i biomarkers, al momento non èpossibile predire chi risponde e chi no (sia per ipilimumabche per nivolumab). Per quanto riguarda gli antiPD1/PDL1, l'espressione intratumoraledel PDL1 potrebbe essere unfattore predittivo di risposta altrattamento. Questa convinzione è nata nell'ambito dellostudio di fase I con nivolumab(Topalian SL et alii, 2012), dovei pazienti che avevano positività al PDL1 intratumorale presentavano un maggior numerodi risposte al trattamento rispetto ai negativi. Ulterioristudi, sia nel melanoma chenel NSCLC, hanno però evidenziato come vi sia comunque una percentuale di pazienti con PDL1 negativo (1520%) che risponde al trattamento. Recentemente sonostati pubblicati due studi di fase III con nivolumab nel melanoma in cui i pazienti erano

Sono possibili le combinazioni tra checkpoint inhibitors con chemioterapia, radioterapiae target therapy

dizionali) ma con un volumetumorale totale inferiore a quello di partenza (rispostaimmunocorrelata). In questomodo, è stato dimostrato chei pazienti che incontrano i criteri immunocorrelati hannouna sopravvivenza simile aquelli che rispondono al trattamento secondo i criteri tradizionali di risposta. La percentuale di pazienti che incontra tali criteri di risposta immunocor re l a t i conl'ipilimumab è di circa il 10%.Con nivolumab abbiamo un8% di pazienti con tali rispostenon convenzionali (Long GV et


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stati stratificati in baseall'espressione del PDL1 (LongGV et alii, 2014; Weber JS etalii, 2015). Tali studi hannoconfermato che anche i pazienti PDL1 negativi hanno un

beneficio clinico dal trattamento con nivolumab. Il trattamento della malattiaavanzata con immunoterapiaha rappresentato una svoltainnovativa nella terapia del

melanoma metastatico. Infatti,l'ipilimumab è in grado di prolungare la sopravvivenza deipazienti con la possibilità dilungosopravviventi (a 10 anni)nel 20% dei casi. O

Cosa si sta imparando sull'immunoterapia

La possibile sopravvivenza a lungo termine rappresenta il valore maggiore dell'immunoterapia.L'immunoterapia funziona indipendentemente dall'istologia e dalla presenza o meno di mu

tazioni.Oltre ai criteri classici di valutazione della risposta, abbiamo bisogno dei criteri immunocor

relati per la valutazione di risposte così dette non convenzionali.È comunque importante la diagnosi precoce degli eventi avversi e il consequenziale tratta

mento precoce, anche con steroidi. L'immunoterapia permette combinazioni tra i diversi checkpoint inhibitors e di questi con

chemioterapia, radioterapia e target therapy.


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M elanomaIn Italia sonoquasi 11.000 inuovi casi attesi per il 2014

e 81.000 persone convivonocon una pregressa diagnosi dimelanoma cutaneo (circa34.000 maschi e 47.000 femmine). L'incidenza del melanoma maligno è da anni in costante ascesa sia negli uomini(+ 3,6%/anno), che nelle donne (+ 3,7%/anno) (Anonimo 1,2014). Questo fenomeno è attribuibile al contestuale aumento della diagnosi precocee al ruolo eziopatogeneticodelle radiazioni UV, mentre lafrazione di malattia attribuibilea fattori genetici sembra stabile nel tempo. In Italia i decessi per melanoma maligno costituiscono l'1% di tutta la mortalità per tumore (circa 1.800all'anno). La chirurgia è sicuramente iltrattamento di elezione per ilmelanoma negli stadi iniziali di malattia. Nel caso di melanomisottili (<1 mm di spessore) allabiopsia escissionale della lesione primitiva segue un intervento di radicalizzazione mediante ampliamento del pianocicatriziale; nei melanomi più spessi (³1 mm o in presenzadi ulcerazione e/o di mitosi >1/x mm2 anche se con spessore inferiore a 1 mm), contestualmente all'ampliamento delpiano cicatriziale si effettua labiopsia del linfonodo sentinella. Attualmente l'unico trattamento adiuvante disponibileper le forme ad alto rischio direcidiva (stadio IIBCIII) è l'in

terferone il cui beneficio assoluto in termini di sopravvivenza (indipendentemente dal dosaggio e dallo schema di somministrazione) è del 3%(riduzione del rischio relativodel 18% per disease free survival DFS e dell'11% per sopravvivenza totale OS) (Mocellin S et alii, 2010). I risultatidello studio sul trattamentoadiuvante del melanoma IIIstadio con ipilimumab sonostati molto interessanti (Eggermont AM et alii, 2015). Infatti, hanno mostrato un miglioramento della recurrence free survival RFS nel braccio di trattamento con ipilimumab rispetto al braccio con placebocon una riduzione del rischiodi progressione del 25%. I dati di OS non sono ancora disponibili. Sono ancora in fase disperimentazione il vemurafenib e la combinazione dabrafenib/trametinib (nei pazienticon mutazione del gene BRAF).

Sono attualmente in corso altri due studi di immunoterapiaadiuvante: il primo confronta ilnivolumab all'ipilimumab al dosaggio di 10 mg/kg (potrannoessere arruolati pazienti ad alto rischio: IIIBC e IV NED no evidence of disease), il secondo confronta il pembrolizumab al placebo (possono essere arruolati tutti gli stadiIII). Nei prossimi anni i risultati definitivi di queste sperimentazioni potrebbero modificare lostandard del trattamento adiuvante del melanoma.L'approvazione negli ultimi anni di quattro differenti classi dinuovi farmaci per il trattamento del melanoma, come l'antiCTLA4, i BRAF inibitori (BRAFi), i MEK inibitori (MEKi) e gliantiPD1, sta contribuendo a rivoluzionare il percorso dicura del melanoma avanzato,considerando anche che taliapprocci stanno sostenendo un modello di trattamento trasferibile anche ad altri tipi ditumori (Ascierto PA, 2015). Il primo step nel trattamentodi un paziente con melanoma metastatico è la valutazione dello status mutazionale. Il 4050% dei melanomi cutanei hauna mutazione in V600 del gene BRAF. Tale mutazione identifica quei pazienti che possono beneficiare del trattamentocon gli inibitori di BRAF (vemurafenib, dabrafenib), o dellacombinazione di questi con gliinibitori di MEK (cobimetinib,trametinib). Infatti, recentemente sono stati riportati i dati di due importanti sperimentazioni di fase III che hanno


Tumori e anticorpi: melanoma, carcinoma del polmone, carcinoma renale, linfoma

Le quattro nuove classi di farmaci per trattare il melanoma rivoluzionanoil percorso di curadello stadio avanzato e stanno sostenendo un modello trasferibile ad altri tipi di cancro


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Il melanoma ha aperto la rivoluzione immunoncologica

L'approvazione negli ultimi anni di nuovi farmaci immunoncologici sta contribuendo a rivoluzionare il percorso di cura del melanoma avanzato, considerando anche che tali approcci stanno sostenendo un modello di trattamento trasferibile anche ad altri tipi di tumori.

La combinazione di ipilimumab/nivolumab nel melanoma si è dimostrata superiore, in termini di risposte e progression free survival, all'ipilimumab in monoterapia.

Nei prossimi anni, se i dati di overall survival dovessero confermare tali risultati preliminari, lacombinazione potrebbe proporsi come standard di trattamento in prima linea.

confrontato il trattamento conla combinazione BRAF/MEK(dabrafenib/trametinib) (LongGV et alii, 2014) e vemurafenib/cobimetinib (Larkin J et alii,2014) verso il trattamentocon vemurafenib in monoterapia. Entrambe le combinazioni sono risultate superiori in termini di risposte, PFS e OS, rispetto alla monoterapia. Il trattamento della malattiaavanzata con immunoterapiaha rappresentato una svoltainnovativa nella terapia delmelanoma metastatico. Infatti, l'ipilimumab è in grado di prolungare la sopravvivenza deipazienti con la possibilità dilunga sopravvivenza (a 10 anni) nel 20% dei casi. Recentemente sono stati riportati i dati di alcuni studi randomizzati di fase II e III che hanno valutato il trattamento del melanoma con gli antiPD1 (nivolumab e pembrolizumab) in prima e successive linee ditrattamento. Il nivolumab, inuno studio randomizzato di fase III nel trattamento di primalinea dei pazienti BRAF wildtype, ha evidenziato una superiorità rispetto al braccio dicontrollo con la dacarbazina in termini di progressionfree survival e overall survival OS (LongGV et alii, 2014). Inoltre, in un altro studio randomizzato difase III nei pazienti pretrattaticon ipilimumab e inibitori diBRAF (seconda e terza linea), il

nivolumab si è dimostrato superiore al trattamento conchemioterapia in termini di risposte e PFS (Weber JS et alii,2015). Anche il pembrolizumab, in uno studio randomizzato di fase II nei pazienti resistenti all'ipilimumab (setting dipazienti molto simile allo studio con nivolumab nei pretrattati con ipilimumab) ha dimostrato una superiorità in termini di risposte e parimenti diPFS a quanto visto nello studiocon il nivolumab. Recentemente sono stati riportati i dati diuno studio randomizzato di fase III che ha confrontato ilpembrolizumab con due diverse schede di trattamento (10mg/kg ogni 2 o 3 settimane)all'ipilimumab nei pazienti ipilimumab naive (Robert C et alii,2015). Il pembrolizumab ha dimostrato una superiorità intermini di risposte PFS e OSrispetto all'ipilimumab. Infine, la combinazione di ipilimumab/nivolumab nel melanoma ha mostrato risultati interessanti in due studi clinicipubblicati di recente (PostowMA et alii, 2015; Larkin J et alii,2015). In entrambi, la combinazione si è dimostrata superiore in termini di risposte e PFS all'ipilimumab in monoterapia. Nei prossimi anni, se idati di OS dovessero confermare tali risultati preliminari,la combinazione potrebbeproporsi come standard di

trattamento in prima linea. In futuro ulteriori studi dicombinazione o di sequenzapotranno incrementare il beneficio a lungo termine per questi pazienti.

Carcinoma del polmone

Il carcinoma del polmone rappresenta oggi nel mondo la prima causa di morte per cancro, superando la mortalitàcomplessiva del carcinomadella prostata, della mammellae del colon retto (Siegel RL etalii, 2015). Circa l'85% dei tumori del polmone sono rappresentati dal NSCLC, in cuil'adenocarcinoma (> 50%) e ilcarcinoma a cellule squamose(25%) rappresentano i due tipiistologici predominanti (Molina JR et alii, 2008).Si valuta che in Italia nel 2014vi siano stati 40.000 nuovi casi di tumore del polmone per il30% nel sesso femminile, conuna mortalità di circa 34.000casi (Anonimo 1, 2014). Allabase di questi dati, che pongono i tumori del polmone comeuna vera emergenza in camposociosanitario, rimane la constatazione che la maggior parte delle neoplasie polmonariviene diagnosticata in faseavanzata (6070%) per lo più alIV stadio di malattia, dove iltrattamento di scelta nellamaggior parte dei casi è rappresentato dalla terapia farmacologica sistemica.


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In questi ultimi anni, in gruppiselezionati di ammalati, in cuiesistono specifiche alterazionimolecolari di oncogeni, sono stati ottenuti importanti risultati con i nuovi farmaci a bersaglio molecolare attivi nellemutazioni di epidermal growthfactor receptor EGFR e nelriarrangiamento di anaplastic lymphoma kinase ALK e reactive oxygen species ROS chehanno sensibilmente migliorato la storia naturale e la prognosi di questi ammalati (MokTS et alii, 2009; Shaw AT et alii,2013).Se la medicina di precisionebasata sull'individualizzazione di bersagli terapeutici specificiha rappresentato un indubbioprogresso nel trattamentodelle neoplasie polmonari, i risultati, presentati nel 2015 alcongresso di Chicago dall'American Society of Clinical Oncology ASCO, sull'immunoterapiacostituiscono un vero punto disvolta nella terapia dei tumoridel polmone. Il nivolumab sulla base deglistudi di fase I e II è stato quindi valutato in due esperienzeinternazionali di fase III in pazienti che hanno fallito la prima linea di chemioterapia, inun confronto randomizzato rispetto al docetaxel, farmaco di riferimento per la seconda linea di terapia nei tumori delpolmone, sia nell'istotipo squamoso che nell'adenocarcinoma.I due studi, presentati entrambi all'ASCO nel giugno 2015 si caratterizzano per l'innovazione terapeutica basata sull'immunoterapia e per l'originalitàdel disegno che confronta direttamente due diverse strategie terapeutiche ponendo la sopravvivenza come obiettivoprincipale degli studi.

Il primo studio è stato completato in una sperimentazionesvolta in tutto il mondo su 272pazienti con carcinoma squamoso (NSCLC) andati in progressione a una prima linea dichemioterapia convenzionale.Il nivolumab si è dimostratosuperiore al docetaxel ottenendo una sopravvivenza mediana di 9,2 mesi rispetto a 6 mesi e una riduzione del rischio di morte del 41% (HR0.59). La percentuale di pazienti vivi a un anno era del42% rispetto al 24% e la risposta obiettiva era stata del 20%per il nivolumab contro il 9%del docetaxel (Brahmer J et alii,

gli ammalati arruolati erano affetti da carcinoma del polmone a istologia non squamosa.Anche in questo caso si trattava di 582 ammalati in progressione dopo la prima linea dichemioterapia, randomizzati per ricevere nivolumab 3 mg/kg nel gruppo sperimentale vsdocetaxel 75 mg/m2 cometrattamento convenzionale,con la sopravvivenza comeobiettivo principale.Lo studio completato in tuttoil mondo ha registrato un miglioramento della sopravvivenza con 12,2 mesi per il nivolumab contro 9,4 mesi per il docetaxel e una riduzione del 27% del rischio di morte (HR0,73). La sopravvivenza a unanno era del 51% nel gruppotrattato con nivolumab rispetto al 39% del docetaxel e laprobabilità di risposta obiettiva era stata del 19% per il nivolumab contro il 12% per il docetaxel.Se la lettura dei risultati dei due studi appare equivalente etutti i dati di efficacia e sicurezza convergono nella stessadirezione, esistono tuttavia alcune importanti osservazioniche vanno messe in evidenza. Nel secondo studio il beneficio in sopravvivenza e in risposta era evidente nella popolazione a istologia non squamosa che presentasse una qualc he e sp re s s i one i nimmunoistochimica di PDL1sulle cellule tumorali, espressione quantificata in tre gruppi,all'1%, 5% e 10% delle celluletumorali. Questo studio quindi, che non escludeva alcunpaziente in base allo stato diPDL1, è il primo a dimostrare un potenziale beneficio in sopravvivenza legato all'espressione di PDL1 e al trattamento con farmaci anti PDL1/

I risultati presentati nel 2015 a Chicago dall'ASCO sono un vero puntodi svolta nellaterapia dei tumoridel polmone

2015). Il profilo di tossicitàinoltre è nettamente favorevole per il nivolumab per i parametri più significativi di tossicità ematologica e gastroenterica, e l'efficacia del nivolumabera presente in tutti i sottogruppi degli ammalati trattati,indipendentemente dalle caratteristiche cliniche edall'espressione di PDL1. Il secondo studio (PazAres L et alii, 2015), anch'esso presentato nello stesso congressoASCO di Chicago nel mese digiugno 2015, era stato formulato in maniera parallela e simile con la sola differenza che


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E oggi l'immunoncologia guarda al carcinoma del polmone

I risultati di due studi, presentati nel 2015 al congresso di Chicago dall'American Society ofClinical Oncology sull'immunoterapia, costituiscono un vero punto di svolta nella terapia dei tumori del polmone.

La presentazione dei risultati dei due studi ha segnato un momento di grande rilievo per iltrattamento dei tumori del polmone, e ha suscitato enorme interesse nella comunità scientificainternazionale in quanto, per la prima volta, gli studi randomizzati documentano la superioritàin termini di sopravvivenza di una immunoterapia specifica nella seconda linea di trattamentodel nonsmallcelllungcarcinoma rispetto alla chemioterapia di riferimento.

Il nivolumab quindi rappresenta il nuovo standard terapeutico per la seconda linea di trattamento del carcinoma del polmone.

PD1.Nel gruppo che non presentava all'immunoistochimica PDL1 nelle cellule tumorali (circa il 50%), non vi era differenza disopravvivenza tra immuno echemioterapia, restando a vantaggio del nivolumab comunque un profilo di tossicità nettamente più favorevole rispetto al docetaxel.In entrambi gli studi randomizzati, sia nell'istologia squamosache nell'adenocarcinoma, sono emerse in una bassa percentuale (<3%) tossicità caratteristiche e peculiari dell’immunoterapia che vanno ricordateper un loro tempestivo riconoscimento che ne consentaun trattamento adeguato: inparticolare sono importanti lapolmonite interstiziale e lo sviluppo di ipotiroidismo che appaiano strettamente legati all’esposizione a nivolumab.La presentazione dei risultatidei due studi ha segnato unmomento di grande rilievo peril trattamento dei tumori delpolmone, e ha suscitato enorme interesse nella comunitàscientifica internazionale inquanto, per la prima volta, duestudi randomizzati documentano la superiorità in termini di sopravvivenza di una immunoterapia specifica nella seconda linea di trattamento del

NSCLC rispetto alla chemioterapia di riferimento, il docetaxel. Il nivolumab quindi rappresenta il nuovo standard terapeutico per la seconda linea di trattamento del carcinomadel polmone. L’andamentodelle curve di sopravvivenzanei due studi suggerisce che in un gruppo rilevante di pazienti, intorno al 2530%, potrebbe verificarsi un prolungatocontrollo della malattia con unpersistente miglioramento della sopravvivenza, legato presumibilmente a una persistente e significativa attività del sistemaimmune contro il tumore.Questa osservazione già verificata in altri tumori, in particolare nel melanoma, indica unpotenziale meccanismo d’azione trasversale per differentineoplasie e pone con urgenzala necessità di comprenderemeglio le caratteristiche degliammalati che beneficiano deltrattamento, ma soprattutto leragioni del fallimento dell’immunoterapia in un consistentegruppo di ammalati.La ricerca scientifica dovrà risolvere nel breve periodo unnumero importante di quesitiaperti da questi studi, dal ruolo di biomarcatore di PDL1sulle cellule tumorali, al significato della sua presenza nellostroma del tumore, al ruolo di

altri recettori e di altri immunocheckpoints.Inoltre la collaborazione diquesti e di altri anticorpi monoclonali anti PD1, anti PDL1, in prima linea o nel mantenimento nella terapia della fase avanzata, in adiuvante o in associazione o in sequenza conla chemioterapia, è già oggettodi riflessione e di studi in corso nei maggiori centri internazionali di oncologia.

Carcinoma renale

Il carcinoma a cellule renali RCC, o a cellule chiare, rappresenta il 34% dei tumoriepiteliali nel mondo e il 75%circa dei tumori renali parenchimali (sono esclusi quellidell'alta via escretrice). Un 2030% di questi pazienti si presenta alla diagnosi già con metastasi, mentre un altro 30%circa le sviluppa successivamente alla chirurgia renale(quasi sempre nephron sparing)(Santoni M et alii, 2015; Santini D et alii, 2013). RCC rappresenta quindi nel mondo occidentale uno dei primi dieci tumori solidi per incidenza (Ljungberg B et alii, 2011). Le sedi dimalattia a distanza più frequenti sono quelle polmonari,epatiche, linfonodali e ossee, queste ultime presenti in quasi il 35% dei casi. In assenza di


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fattori predittivi validati (Bracarda S et alii, 2012) è estremamente importante la valutazione di alcuni parametri prognostici quali l'eastern cooperative oncology group ECOG o ilKarnofskyPerformance Status PS, l'intervallo libero dalla diagnosi, il valore di LDH e calcemia corretta, raccolti nelloscore prognostico dell'International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium IMDC o del Memorial SloanKettering Cancer Center MSKCC. Accanto a questivanno valutati l'istologia tumorale e alcuni parametri ematologici presenti solo nello scoreIMDC. Il carcinoma renale è stato unadelle prime neoplasie in cui, inpassato, si è tentato di sviluppare un trattamento immunologico, anche in considerazione della sua storica chemio eradioresistenza. L'introduzione in terapia degli inibitori della tyrosine kinase TKIs e del pathway del mammalian targetof rapamycin mTOR, a seguito della scoperta di una peculiarità del metastatic renal cellcarcinoma mRCC e cioè dellasua particolare propensione aindurre vasi neoformati (neoangiogenesi), ha completamente rivoluzionato lo scenario

terapeutico di questi tumori pochi anni fa, rimuovendo fral'altro l'immunoterapia dalla posizione di approccio di cura standard. Molti agenti terapeutici sono stati approvati dallaFDA per il trattamento delmRCC, a iniziare da sorafenib nel 2005, seguito da sunitinib,bevacizumab più interferon,everolimus, temsirolimus, pazopanib e axitinib, mentre altrisono in corso di valutazione.Da poco sono stati pubblicati irisultati di un nuovo studioche ha dimostrato significativi vantaggi in progression free survival PFS e un trend in overallsurvival per cabozantinib, undual inhibitor di VEGF e cMET (Choueiri TK et alii, 2015).Nuovi biomarkers sono tuttavia sicuramente necessari per meglio ottimizzare l'uso diquesti agenti e di ogni altrofarmaco che si renderà disponibile per il trattamento delmRCC (Santoni M et alii,2015).I farmaci sopra elencati, in larga parte inibitori del vascularendothelial growth factor VEGF, pur avendo dato importanti risultati clinici in termini di controllo di malattia eprogressionfree survival PFS,non hanno dato dimostrazionedi efficacia (aumento cioè

dell'overall survival OS), con l'eccezione del temsirolimusnel setting "poor risk". Tra inuovi farmaci immunoterapicitestati nell'mRCC nivolumab èstato provato in studi di fase 1e II, per identificare una risposta al trattamento e il comportamento per attività e safety nel RCC. Gli studi sono stati condotti in diversi paesicome USA, Canada, Finlandiae Italia e hanno consentito dievidenziare meglio le diversitàdi comportamento in popolazioni diverse per ambiente, ma soprattutto per condizioni fisiopatologiche. L'attività antitumorale, intesa come riduzione importante del volume tumorale, è risultata compresafra il 20% e il 22%; a questodato va aggiunto un controllo di malattia (sostanziale stabilità) ben più ampio e l'evidenzadi risposte al trattamento anche tardive. Non è stata riconosciuta una relazione doserisposta e comunque i risultatihanno portato all'avvio di studi comparativi di fase III di seconda e prima linea. I risultatidello studio di fase III in lineedi trattamento successive allaprima sono stati recentissimamente comunicati e pubblicati,e hanno dimostrato l'efficaciadi nivolumab con un significati

I prossimi passi sono nel carcinoma renale

Tra i nuovi farmaci immunoterapici testati nel carcinoma a cellule renali metastatico, nivolumab è stato provato in studi di fase 1 e II, per identificare una risposta al trattamento e il comportamento per attività e safety.

L'attività antitumorale, intesa come riduzione importante del volume tumorale, è risultatacompresa fra il 20% e il 22%; a questo dato va aggiunto un controllo di malattia (sostanziale stabilità) ben più ampio e l'evidenza di risposte al trattamento anche tardive.

Appare, sempre più necessario meglio identificare le modalità di valutazione di questi farmaci, anche a causa di alcune loro peculiarità, quali i fenomeni di pseudoprogressione iniziale, dirisposte tardive, di nuove tossicità, per meglio chiarire la correlazione, il potere e l'analisi dibenchmarking tra progressionfree survival e overall survival negli studi randomizzati con agentitarget o con percorsi di immunoterapia per il carcinoma a cellule renali.


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vo incremento di overall survival (Motzer RJ et alii, NEJM2015). Tra gli altri farmaci valutati o in corso di valutazioneper mRCC troviamo ipilimumab, atezolizumab e pembrolizumab (Bracarda S et alii,2015). Gli studi sulla safety diquesti farmaci in monoterapia hanno dimostrato la comparsadi effetti collaterali gestibili econfrontabili in tutti i gruppi distudio (Motzer RJ et alii, JCO2015).Appare, comunque, semprepiù necessario meglio identificare le modalità di valutazionedi questi farmaci, anche a causa di alcune loro peculiarità,quali i fenomeni di pseudoprogressione iniziale, di risposte tardive, di nuove tossicità,per meglio chiarire la correlazione, il potere e l'analisi dibenchmarking tra PFS e OSnegli studi randomizzati conagenti target o con percorsi diimmunoterapia per RCC (BriaE et alii, 2015).Una migliore caratterizzazione di base del quadro immunologico potrebbe consentire migliori scelte nel trattamentodel mRCC e in quest'ambito un ruolo importante potrebbeavere la valutazione prima deltrattamento di neutrofilia, linfocitopenia e del rapporto neutrofili/linfociti NLR (Santoni Met alii, 2015) e la valutazionedello status di PDL1, al momento un punto abbastanzacontroverso in tutte le patologie oncologiche (Bracarda S etalii, 2015).

Linfoma

Il linfoma di Hodgkin (LH) rappresenta il fiore all'occhiello dell'ematologo perché rappresenta sicuramente la neoplasiaematologica con la più altapercentuale di guarigione (cir

ca l'80% dei pazienti) utilizzando la chemioterapia convenzionale rappresentata dal regime ABVD (adriamicina, bleomic ina , v inblast ina e dacarbazina) (Viviani S et alii,2011; Mounier N et alii, 2014).Allo stesso tempo è da oltre20 anni che si cerca di ridurrequel 20% di "zoccolo duro"rappresentato dai pazienti refrattari alla chemioterapia. Perquesto gruppo di pazienti aprognosi sfavorevole l'utilizzodi una seconda linea di chemioterapia di salvataggio, associato a un consolidamento conla terapia ad alte dosi con rescue delle cellule staminali pe

morali che esprimono CD30.Negli ultimi anni l'avvento delprimo anticorpo monoclonaleefficace nella terapia del LH ha sicuramente rappresentato unpunto importante nello sviluppo del miglior trattamento perquesta patologia ematologica. L'anticorpo antiCD30 coniugato con l'agente antimitoticomonometil auristatina E (brentuximab vedotin) è in grado diindurre remissioni stabili conuna tossicità accettabile neipazienti affetti da neoplasieematologiche CD30positiverecidivate o resistenti; i risultati clinici nel LH mostranouna percentuale di risposta globale (risposta completa associata alla risposta parziale)pari al 6570% con un 30% dirisposte complete nei pazientiricaduti/refrattari alla chemioterapia convenzionale utilizzando un "meccanismo intelligente" in cui l'anticorpo veicola direttamente sulla cellula linfomatosa la sostanza citotossica che penetra attraversola membrana cellulare uccidendo direttamente ed esclusivamente la cellula neoplastica. La modalità di somministrazione è endovena in regime di day hospital al dosaggiodi 1,8 μg/kg ogni 3 settimaneper un massimo di 16 somministrazioni. È fondamentale ricordare le caratteristiche cliniche dei pazienti inclusi nei duestudi di fase I ed in quello registrativo di fase II: tutti i pazienti erano precedentementepretrattati con 34 linee dichemioterapia convenziale includendo anche la terapia adalte dosi con reinfusione di cellule staminali autologhe dasangue periferico (Younes A etalii, 2010; Fanale MA et alii,2012; Younes A et alii, 2012).L'anticorpo monoclonale so

Il primo anticorpo monoclonale efficace nella terapia del LH è stato un punto importante per il trattamento di questa patologia ematologica

riferiche autologhe, non rappresenta un armamentario terapeutico in grado di modificare l 'andamento del LH(Santoro A et alii, 2007; ZinzaniPL et alii, 2003). Brentuximabvedotin è un anticorpo coniugato a un farmaco (ADC)composto da un anticorpomonoclonale antiCD30 legato, tramite un legante scissibile per proteasi, all'agente antimicrotubulare monometilauristatina E MMAE. L'ADC usa unligante disegnato per esserestabile in circolo e rilasciareMMAE al momento dell'internalizzazione nelle cellule tu


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pra indicato rappresenta sicuramente un ulteriore strumento terapeutico con un profilo di tossicità praticamente assente nell'ambito di questi pazienti con LH non responsivialla chemioterapia; nonostantequesti incoraggianti dati ilbrentuximab vedotin ha unasua efficacia tangibile e duratura in una ridotta frazione dipazienti (Gopal AK et alii, 2015; Zinzani PL et alii, 2013). Recentemente, sulla base del successo degli anticorpi antiPD1nelle neoplasie solide e da alcune importanti evidenze precliniche, è stato suggerito cheil LH può avere una dipendenza genetica nel "PD1 pathway" per la sopravvivenza, eche, targettando questa via, sipotrebbe effettivamente rendere inefficiente l'abilità tumorale di sfuggire alla sorveglianza immunologica (Green MR et alii, 2012; Chen BJ et alii, 2013).Quindi, sulla base di queste considerazioni i pazienti conLH sono stati inclusi come coorte indipendente nell'ambitodi due studi di fase I utilizzando rispettivamente il nivolumab e il pembrolizumab (AnsellSM et alii, 2015; Moskowitz CHet alii, 2014).In entrambi gli studi sono statiarruolati pazienti con LH ricaduti/refrattari con una mediana di 45 linee di precedentiterapie includenti anche il trapianto autologo e il brentuximab vedotin. Nonostante questa popolazione prognosticamente sfavorevole di entrambi gli studi, l'anticorpo antiPD1ha prodotto rispettivamenteuna risposta globale pariall'87% con una risposta completa del 17% relativamente alla sperimentazione con nivolumab (Ansell SM et alii, 2015);allo stesso tempo anche nello

studio di fase I con il pembrolizumab la percentuale della risposta globale è stata del 65% con una remissione completa pari al 21% (Moskowitz CH etalii, 2014). Nonostante al momento il followup sia breve,molti pazienti mostrano unarisposta duratura, mantenutaper oltre un anno e l'evidenzadi una risposta rapida in termini di riduzione/scomparsa della sintomatologia clinica sistemica già dopo le prime 23 somministrazioni. Allo stesso tempo, la modalità di somministrazione anche in questo caso èper entrambe le molecole endovena in regime di day hospi

brentuximab vedotin in un regime esclusivamente immunoterapico, con un bassissimoprofilo di tossicità e, allo stesso tempo, con una potenzialealta efficacia terapeutica combinata nell'ambito dei pazienti con LH non responsivi alla prima linea convenzionale di terapia. Stanno partendo alcunistudi di fase III di combinazione in pazienti giovaniadulticon LH in prima ricaduta o refrattari alla prima linea di terapia chemioterapica e in pazienti anziani (età superiore ai 65anni) con LH in prima lineadove l'utilizzo della classicachemioterapia non mostra risultati terapeutici entusiasmanti e soprattutto in questipazienti, che presentano diverse comorbidità, la tossicitàematologica ed extraematologica può diventare rilevante.Anche nell'ambito dei linfominon Hodgkin (LNH) di derivazione Blinfocitaria sono già presenti interessanti dati preliminari del ruolo che può giocare l'anticorpo antiPD1. I primirisultati sono stati riportati in una fase I includente diverse patologie ematologiche con ilpidilizumab (Berger R et alii, 2008) nel quale un pazientecon LNH indolente follicolare ha ottenuto una remissione completa. Successivamente l'efficacia del pidilizumab nel LNHfollicolare è stata testata in unostudio di fase II in cui l'antiPD1 veniva utilizzato in combinazione con il rituximab (anticorpo antiCD20 normalmente utilizzato in combinazionecon la chemioterapia nell'ambito dei LNH di derivazione Blinfocitaria) in pazienti con linfoma follicolare ricaduto. La risposta globale è stata pari al66% con una percentuale di risposta completa del 52% (We

I risultati ottenutiin una popolazione pesantemente pretrattata aprono una potenziale nuova modalità di algoritmo terapeutico del LH

tal senza alcun tipo di reazioniin corso di somministrazione;inoltre la tolleranza è ottimasenza alcuna tossicità ematologica.Questi importanti risultati ottenuti in una popolazione pesantemente pretrattata (diverse linee di chemioterapia convenzionale, terapia ad alte dosicon rescue di cellule staminaliperiferiche autologhe ed ancheil brentuximab vedotin) aprono una potenziale nuova modalità di algoritmo terapeuticodel LH. Infatti, il passaggio successivo è quello di combinare idue anticorpi, l'antiPD1 e il


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stin JR et alii, 2014); quest'ultimo risultato è nettamente superiore a quello che si può ottenere nella stessa popolazione utilizzando il solo rituximab. Inoltre, anche lo stesso nivolumab ha mostrato una sua specifica efficacia nell'ambito sia dei LNH aggressivi, tipo il linfoma diffuso a grandi cellule (risposta globale pari al 36%), sia nei LNH indolenti follicolari (40% come risposta globale)(Ansell SM et alii, 2015).

Infine, interessanti risultatipreliminari sono stati ottenuticon il nivolumab anche in pazienti con LNH di derivazioneTlinfocitaria nodali e primitivicutanei (Ansell SM et alii,2015).Come per il LH, anche per iLNH di derivazione Blinfocitaria, sia indolenti che aggressivi, stanno partendo diversistudi di fase III di combinazione, tesi a valutare l'efficacia degli anticorpi antiPD1 con

chemioimmunoterapia (rituximab), con immunomodulantiquali la lenalidomide, e con gliinibitori dell'istone deacetilasi.Siamo sicuramente all'inizio dinuova era per quanto riguardala terapia dei linfomi dove unodegli obiettivi dei prossimi anni sarà quello di poter riuscirea trattare questi pazienti conuna esclusiva terapia immunologica andando a ridurre rapidamente l'attuale ruolo dellachemioterapia. O

Nel linfoma cresce la sfida della immunoncologia

Negli ultimi anni l'avvento del primo anticorpo monoclonale efficace nella terapia del Linfoma di Hodgkin ha sicuramente rappresentato un punto importante nello sviluppo del miglior trattamento per questa patologia ematologica.

Come per il Linfoma di Hodgkin, anche per i Linfomi non Hodgkin, di derivazione Blinfocitaria, sia indolenti che aggressivi, stanno partendo diversi studi di fase III di combinazione, tesi a valutare l'efficacia degli anticorpi antiPD1 con chemioimmunoterapia, con immunomodulanti, e con gli inibitori dell'istone deacetilasi.

Si è sicuramente all'inizio di nuova era per quanto riguarda la terapia dei linfomi dove unodegli obiettivi dei prossimi anni sarà quello di poter riuscire a trattare questi pazienti con unaesclusiva terapia immunologica andando a ridurre rapidamente l'attuale ruolo della chemioterapia.


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L o sviluppo dell'immunoncologia presenta problematiche ancora in parteirrisolte relativa

mente all'efficacia e alla tossicità e quindi al rapporto efficacia/tossicità.

Sicurezza nei profilidi tossicità

A differenza degli effetti collaterali dei chemioterapici e degliagenti a bersaglio molecolare,quelli legati alla somministrazione di inibitori dell'"immunecheckpoint", definiti "eventi avversi immunocorrelati" (immunerelated adverse events – irAEs), sono tipicamente gestibili e abbastanza ben tollerati dai pazienti.La tossicità associata al bloccodelle vie CTLA4 e/o del PD1,entrambe coinvolte nella regolazione della tolleranza periferica del sistema immunitario e fondamentali per prevenire ifenomeni di autoimmunità, ècomunque del tutto peculiare.Include infatti una serie di

eventi infiammatori tessutaliche sono conseguenti al meccanismo di attivazione della risposta immune correlata in genere all'attività dei linfociti T(Luke JJ et al, 2015), e ricordano le manifestazioni delle malattie autoimmuni (Haanen JBet alii, 2015). Un'eccezione èrappresentata dalla ipofisite, riportata nel 4% dei pazienti chericevono ipilimumab, e attribu

ibile all'espressione ectopica diCTLA4 nell'ipofisi con conseguente legame dell'ipilimumab alle cellule endocrine con successiva fissazione del complemento e infiammazione (Iwama S et alii, 2014). La tossicità piùfrequentemente riportata daipazienti in trattamento con ipilimumab è la fatigue, mentre glieffetti collaterali immunorelaticlinicamente più frequentemente osservati con l'utilizzodi ipilimumab sono di tipo dermatologico (rash cutaneo eprurito), gastrointestinale (colite e diarrea), epatico (epatiteautoimmune), endocrinologico(tiroiditi, ipofisiti); meno frequenti sono quelli di tipo neurologico. Un'analisi combinata di 14 studi nei quali erano statitrattati con ipilimumab 1.498pazienti ha dimostrato che glieventi avversi immunocorrelati di qualsiasi grado si verificano in circa due terzi dei pazienti trattati con questo farmaco (64% dei casi): nellamaggior parte dei casi sono tuttavia di intensità lieve o mo


Quadri clinici e gestione della tossicità : la sicurezza a oggi

Gli effetti collaterali legati alla somministrazionedi inibitori dell' immunecheckpoint sono tipicamente gestibilie abbastanzaben tolleratidai pazienti

Tabella 2.1

Ipilimumab: frequenza di eventi avversi immunorelati (irAEs) in una pooledanalysis n=1.498 pazienti (modif. da Ibrahim RA, 2011)

Eventi avversiimmunocorrelati

Qualsiasigrado

Grado34

Grado5

Qualsiasi evento avverso (irAEs) 963 (64,2%) 266 (17,8%) 9 (0,6%)Dermatologici 672 (44,9%) 39 (2,6%) 0 (0%)Gastrointestinali 487 (32,5%) 137 (9,1%) 3 (0,2%)Endocrini 68 (4,5%) 34 (2,3%) 0 (0%)Epatici 24 (1,6%) 16 (1,1%) 2 (0,1%)Oculari 20 (1,3%) 6 (0,4%) 0 (0%)Neurologici 2 (0,1%) 0 (0%) 1 (< 0,1%)Cardiovascolari 2 (0,1%) 2 (0,1%) 0 (0%)


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derata (Grado 12) (Ibrahim RAet alii, 2011). Eventi avversi di Grado 34 sono stati riportati solo nel 17% dei casi.La tossicità cutanea è stata riportata nel 45% circa dei casi (Grado 34: 2,6%), la tossicitàgastrointestinale (colite e diarrea) nel 32% dei casi (Grado34: 9%) (Tabella 2.1).Il tasso di decessi attribuibile a eventi avversi è risultato essere inferiore all'1% (0,6%) (Tabella 2.1) (Ibrahim RA et alii, 2011).Le tossicità di Grado 34 daipilimumab sono dosecorrelate, aumentando dal 5% al 18%con l'aumento della dose da 3a 10 mg/kg e con un 0% alladose di 0,3 mg/kg (Wolchok JDet alii, 2010).In genere la tempistica di insorgenza degli effetti collateralida ipilimumab è differente inbase alla tipologia: quelli dermatologici si verificano entro le prime 34 settimane di trattamento, quelli gastrointestinali dopo 57 settimane e quelliendocrini intorno alla ottavanona settimana. La maggiorparte degli effetti collaterali si manifesta entro i tre mesidall'inizio della terapia, ma talora la tossicità può essere tardiva e comparire anche dopo iltermine del trattamento (Gangadhar TC et al, 2014).La tossicità degli anticorpi antiPD1 (nivolumab, pembrolizumab) ha un'incidenza inferiorerispetto a quella degli anticorpiantiCTLA4. Gli eventi avversi più frequentemente riportaticon questa classe di farmaci,

dopo l'astenia, sono l'eruzione cutanea, il prurito e la diarrea,tutti generalmente di grado lieve. Il tasso di eventi avversi diGrado 34 riportato con entrambi questi farmaci è del56% (Topalian SL et alii, 2014)e del 7%10% in studi di fase IIIcondotti nel NSCLC (BrahmerJ et alii, 2015; PazAres L et alii, 2015). Con il pembrolizumabsono stati riportati eventi avversi di Grado 34 nel 14% deipazienti (Hamid O et alii, 2013).Sono stati descritti tuttavia rari casi (circa 1%) di polmonite autoimmune Grado 34(Howell M et alii, 2015). Vedere anche: (Robert C et alii, 2015;

con melanoma metastatico, glieventi avversi di Grado 34 sono stati del 16,3% per nivolumab, del 27,3% per ipilimumab,e del 55% per la combinazione.Inoltre, il trattamento è statopiù frequentemente interrottoper eventi avversi nei pazientitrattati con la combinazione(36,4%) rispetto a quelli trattati con i singoli farmaci (7,7%per nivolumab e 14,8% per ipilimumab). Tuttavia, nel gruppodi pazienti trattati con la combinazione e che avevano interrotto il trattamento per tossicità, circa il 68% ha continuatoa rispondere al trattamentononostante l'interruzione dellaterapia (Larkin J et alii, 2015).

Quadri clinicie gestione della tossicità

Oltre al rash cutaneo e alla fatigue, molto frequenti, esistonotossicità peculiari da agenti antiCTLA4 e antiPD1, che simanifestano durante il trattamento, che debbono essereben conosciuti dal medico edei quali deve essere data tempestiva e corretta informazione al paziente, in modo taleche egli possa riportare al medico il più precocemente possibile l'eventuale tossicità.Gli irAEs vengono graduati secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria forAdverse Events): nel caso ditossicità di grado lieve (Grado 1), la gestione degli eventi avversi prevede in genere terapiadi supporto dei sintomi e unattento monitoraggio, senzanecessità di interrompere l'im

Spesso gli effetti collaterali si hanno entro 3 mesi da inizio terapia, ma la tossicità può comparire anche a fine trattamento

Ribas A et alii, 2015).La combinazione di anticorpi antiCTLA4 e antiPD1 se da una parte aumental'efficacia del trattamento,dall'altra aumenta anche il rischio di effetti collaterali. Nello studio di fase III che ha confrontato nivolumab, ipilimumab e la combinazione di entrambi i farmaci in 945 pazienti

L'immunecheckpoint

A differenza degli effetti collaterali dei chemioterapici e degli agenti a bersaglio molecolare,quelli legati alla somministrazione di inibitori dell'"immunecheckpoint", definiti "eventi avversi immunocorrelati", sono tipicamente gestibili e abbastanza ben tollerati dai pazienti.


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munoterapia. Per tossicità di Grado 2 va presa in considerazione anche l'interruzione delfarmaco immunoterapico finoa risoluzione della tossicità eva considerata una terapia steroidea severa, mentre nel casodi tossicità di Grado 34 l'immunoterapia deve essere interrotta (in maniera definitivanel caso di tossicità di Grado4) e deve essere prontamenteiniziata una terapia con steroidi per via endovenosa e, neicasi più gravi, con immunosoppressori (Tabella 2.2).

Tossicità cutaneaLa tossicità cutanea che si verifica in circa il 40% dei pazientitrattati con ipilimumab risulta essere di Grado 34 solo nel2% circa dei pazienti (IbrahimRA et alii, 2011; Robert C etalii, 2011). Si manifesta tipicamente come eruzione maculopapulare e prurito; raramentepuò insorgere anche depigmentazione dei capelli e vitiligine e rarissimi sono i gravi casi di tossicità cutanea con necrolisi tossica.Per la tossicità lieve si possono applicare creme emollienti, o pomate a base di steroidi (1% di idrocortisone) e antistaminici. I casi di tossicità cutanea di Grado 34 che si manifestano come sindrome di StevensJohnson o necrolisi tossica dell'epidermide richiedono somministrazioni di steroidi ad alte dosi (metilprednisolone 12 mg/kg) e l'interruzione dell'immunoterapia (Weber JS et alii, 2012). La ripresa del trattamento con immunoterapici dopo una tossicità di Grado 3 può essere presa in considerazione dopo una risoluzione al Grado 1 e riduzione degli steroidi.

Il rash maculopapulare (36%)e il prurito (28%) sono le tos

sicità più comunemente osservate con nivolumab (TopalianSL et alii, 2012), con pochi casi di Grado 34.

DiarreaLa diarrea è un effetto collaterale frequente, soprattutto conipilimumab (27,5% alla dose di3 mg/kg e 32,8% alla dose di 10mg/kg) e con la combinazionedi antiCTLA4 e antiPD1,mentre è meno frequente coni farmaci antiPD1 (18%) e di Grado 34 solo nel 2% dei casi (Topalian SL et alii, 2014).

Se di Grado 1 e 2 (fino a 6scariche al giorno rispetto albasale), la diarrea può essere

aggressiva tenendo sempre presente il pericolo teorico diperforazione durante colonscopia (Weber JS et alii, 2012).Se la diarrea è di Grado 34(oltre 7 scariche al giorno onecessità di ospedalizzazione)l'immunoterapia deve esseredefinitivamente interrotta, edevono essere somministratisteroidi ad alte dosi per via endovenosa (metilprednisolone 12 mg/kg/die) (Weber JS etalii, 2012), con riduzione graduale (in almeno un mese per evitare la ricomparsa dei sintomi) al momento della risoluzione dei sintomi o alla riduzione a un Grado 1.Nel sospetto di perforazioneintestinale devono essere sospesi gli steroidi e richiestauna valutazione chirurgica.L'infliximab (anticorpo monoclonale che inibisce il fattore dinecrosi tumoralealfa) può essere preso in considerazioneper la diarrea refrattaria aglisteroidi (Minor DR et alii,2009), ma è controindicatonel caso di perforazione intestinale e sepsi.

Tossicità endocrinaPer l'ipilimumab le tossicità endocrine più frequentemente riportate sono a livello tiroideo,surrenalico e ipofisario, conquadri di ipotiroidismo, insufficienza surrenalica e ipopituitarismo (Grado 34 in meno del2% dei pazienti trattati) (Brahmer JR et alii, 2012; Robert Cet alii, 2011). Gli effetti collaterali di tipo endocrino da immunoterapia possono essereirreversibili e richiedere quindiuna terapia ormonale continuativa (Weber JS et alii,2012).

A livello ipofisario si può verificare una ipofisite linfocitaria con aumento di dimensioni

Per la tossicità cutanea lieve si possono applicare creme emollienti o pomate a base di steroidi (cortisone all'1%) e antistaminici

gestita con farmaci antidiarroici, idratazione per via orale eintegratori elettrolitici; se persiste per oltre 5 giorni, deveessere iniziata una terapia steroidea orale (0,5 mg/kg di prednisone) che andrà ridotta o aumentata in base alla sintomatologia. L'ipilimumab va sospeso ed eventualmente ripreso nel caso di miglioramento(riduzione al Grado 1) o di risoluzione della diarrea.La colonscopia dovrebbe essere presa in considerazione pervalutare l'eventuale presenza diulcerazioni e la necessità di unaterapia immunosoppressiva più


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dell'ipofisi e ridotto rilascio diormoni da parte dell'adenoipofisi, come TSH e ACTH. I pazienti possono presentare cefalea, disturbi visivi e fatigue ela diagnosi è confermata conrisonanza magnetica e valutazione degli ormoni ipofisari(cortisolo, ACTH, TSH, LH,FSH, prolattina). Nei casi di ipofisite Grado 34 può essererichiesta ospedalizzazione e terapia endovenosa con steroidiad alte dosi: in uno studio retrospettivo (Min L et alii, 2015)non è stato riportato beneficio, tuttavia, da una terapiasteroidea in caso di ipofisite daipilimumab. È solitamente necessaria una terapia ormonalesostitutiva.A livello surrenalico, le manifestazioni cliniche di tossicità da immunoterapia sono quelledell'insufficienza surrenalica(conseguente a tossicità direttasulle ghiandole surrenaliche o secondaria a danno ipofisario)che necessita di terapia sostitutiva con cortisolo. Qualorasiano state utilizzate alte dosidi steroidi per trattare eventiavversi immunocorrelati di altro tipo e siano sospesi troppovelocemente, potrebbe scatenarsi una crisi surrenalica.A livello tiroideo si può verificare una tiroidite autoimmunesimile alla tiroidite di Hashimoto, che è caratterizzata dauna fase iniziale di ipertiroidismo, in cui i sintomi possonoessere controllati con betabloccanti, e una fase successivadi ipotiroidismo che deve essere corretto con la somministrazione di ormoni tiroidei(Topalian SL et alii, 2012).

Tossicità epaticaUn aumento asintomatico degli enzimi epatici è stato riportato in circa il 510% dei

pazienti trattati con ipilimumab e con nivolumab (1% diGrado 34), conseguente adiffusa infiltrazione linfocitariaevidenziabile alla biopsia epatica.Un controllo della funzionalità epatica dovrebbe pertanto essere eseguito prima di ogni somministrazione di immunoterapia e dovrebbe essere valutato anche se un eventualeaumento degli enzimi epaticipotesse essere legato ad altre cause.

Nel caso di tossicità di Grado2, il trattamento dovrebbe essere interrotto fino a risolu

verificare con aumento asintomatico degli enzimi pancreatici, fino a una pancreatite autoimmune sintomatica in meno del 2% dei pazienti.

Tossicità neurologicaSi verifica in meno dell'1% deipazienti trattati e si manifesta con disturbi sia sensitivi chemotori. Spesso di grado lieve,si risolve spontaneamente, masi può verificare anche unameningite e sono stati riportatidue casi di sindrome di GuillanBarré (di cui uno risoltosicon terapia steroidea) e tossicità oculare (uveiti ed episcleriti che si manifestano con fotofobia, dolore, secchezzaoculare, offuscamento della visione) (Howell M et alii, 2015).

Tossicità polmonareCaratterizzata da polmonite autoimmune, è un evento molto raro ma, se di grado severo, può essere fatale.Il tasso di polmoniti è veramente basso con ipilimumab,mentre con antiPD1 sonostate osservate polmoniti diGrado 12 nel 9% dei casi e diGrado 34 nel 3% (Topalian SLet alii, 2012).Per i pazienti asintomatici incui la polmonite è soltanto unriscontro radiologico (Rxtorace o TC) (Grado 1) è consigliabile solo un attento monitoraggio clinico, senza interruzione dell'immunoterapico.Per tossicità di Grado 2, dovrebbe essere iniziata una terapia steroidea (1 mg/kg/dieprednisolone) (Howell M etalii, 2015), interrotta l'immunoterapia e preso in considerazione un eventuale ricovero. Nel caso di miglioramento della sintomatologia, gli steroidiandranno ridotti gradualmente(almeno 1 mese) e poi rico

zione della tossicità o a riduzione al Grado 1.Nel caso di tossicità di Grado 3, il trattamento andrebbe sospeso e andrebbe iniziata unaterapia steroidea ad alte dosi(Weber JS et alii, 2012); se non si verifica un miglioramentoentro 48 ore, andrebbe considerato un farmaco immunosoppressore: il micofenolato mofetile; esiste invece una controindicazione relativa all'utilizzo di infliximab a causa dellasua potenziale epatotossicità.

Tossicità pancreaticaLa tossicità pancreatica si può

La tossicità neurologicasi verifica in menodell’1% dei pazientitrattati e si manifestacon disturbi sensitivie motori


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minciata la terapia con i farmaci antiPD1. Negli studi inizialile polmoniti potevano esserericorrenti e in tal caso l‘antiPD1 veniva interrotto in maniera definitiva.Per tossicità di Grado 34 ènecessaria l'ospedalizzazionedel paziente, consulenza pneumologica e terapia steroidea ad alte dosi (24 mg/kg/die dimetilprednisolone) e interruzione dell'immunoterapia (Topalian SL et alii, 2012). Per i pazienti con sintomatologia seve

ra nonostante gli steroidi adalte dosi è necessario eseguirebroncoscopia e biopsia polmonare per accertare la diagnosi.Nei pazienti con NSCLC è importante, prima di iniziare l'antiPD1, valutare la funzionalitàpolmonare poiché preesistentipatologie croniche, specialmente la malattia polmonareinterstiziale, possono esporre a particolare rischio di polmoniti. Inoltre, la radioterapia toracica può aumentare l'infiammazione locale e il rilascio di

antigeni tessutali, potenziandocosì la tossicità polmonare deifarmaci immunoterapici.

La sicurezza a oggi

Anche se a differenza degli effetti collaterali dei chemioterapici e degli agenti a bersagliomolecolare, quelli legati allasomministrazione degli antiCTLA4 e degli antiPD1 risultano essere gestibili e abbastanza ben tollerati dai pazienti, è necessario conoscere lapotenziale tossicità immuno

Gli immune related adverse events

Gli immune related adverse events vengono graduati secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events): nel caso di tossicità di grado lieve (Grado 1), la gestionedegli eventi avversi prevede in genere terapia di supporto dei sintomi e un attento monitoraggio, senza necessità di interrompere l'immunoterapia. Per tossicità di Grado 2 va presa in considerazione anche l'interruzione del farmaco immunoterapico fino a risoluzione della tossicità eva considerata una terapia steroidea severa, mentre nel caso di tossicità di Grado 34 l'immunoterapia deve essere interrotta (in maniera definitiva nel caso di tossicità di Grado 4) e deveessere prontamente iniziata una terapia con steroidi per via endovenosa e, nei casi più gravi, con immunosoppressori.

Tabella 2.2

Gestione delle tossicità immunorelate in base al Grado di severità secondo CTCAE(modif. da Howell M, 2015)

Grado di tossicità secondo i criteri CTCAE Interventi consigliati

1O Trattamento di supporto;O Attento monitoraggio dei sintomi;O Esclusione di eventuali infezioni.

2

Oltre agli interventi consigliati per la tossicità di Grado 1:O Interrompere il farmaco immunoterapico fino a risoluzione completa della tossicità o fino

a tossicità Grado 1;O Prendere in considerazione steroidi per via orale nel caso di sintomi persistenti per oltre 5

giorni.

3

O Terapia di supporto;O Iniziare terapia con steroidi ad alte dosi per via endovenosa (metilprednisolone 12 mg/kg);O Nel caso di non risoluzione dei sintomi entro 48 ore, prendere in considerazione

l’aggiunta di altri farmaci immunosoppressivi (infliximib, micofenolato);O Prendere in considerazione esami strumentali specifici (ad esempio: colonscopia);O Acquisire l’opinione di altri specialisti;O Indagare e trattare eventuali infezioni;O Sospendere il farmaco immunoterapico e prenderne in considerazione la ripresa nel caso

di risoluzione completa della tossicità o di riduzione al Grado 1;O Gli steroidi devono essere ridotti dopo 36 settimane.

4 Oltre agli interventi consigliati per la tossicità di Grado 3:O Interrompere in maniera definitiva il farmaco immunoterapico.


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correlata: a tal fine, è importante considerare le comorbidità dei pazienti quando si propone un trattamento di questotipo, tenendo conto che le malattie autoimmunitarie preesistenti rappresentano una controindicazione al trattamento.Al momento non sono statiidentificati con certezza dei fattori predittivi per identificare i pazienti maggiormente a rischio di tossicità e non è ancora chiaro se la tossicità sia correlata con l'efficacia del trattamento (Howell M et alii, 2015).

Una corretta gestione degli effetti collaterali immunocorrelati da farmaci antiCTLA4 eantiPD1 si avvale quindi di:O una adeguata conoscenzadelle tossicità da parte dell'oncologo;O una adeguata informazionedei pazienti e una buona comunicazione medicopaziente;O una diagnosi e un trattamento tempestivi, con l'utilizzo, seindicato, di steroidi o altri farmaci immunosoppressori, inquanto è stato riportato cheun intervento medico precoce

riduce la gravità e la durata degli eventi avversi immunocorrelati (O'Day S et alii, 2010).È fondamentale che il clinicosia formato al riconoscimentoprecoce della tossicità e all'applicazione dei protocolli dicorretta gestione degli effetticollaterali, possibilmentenell'ambito di una collaborazione multidisciplinare (oncologo medico, gastroenterologo, endocrinologo, medico dimedicina generale, etc.), al finedi garantire la sicurezza dei pazienti (Weber JS et alii, 2015).O

È necessario conoscere la potenziale tossicità immunocorrelataAnche se a differenza degli effetti collaterali dei chemioterapici e degli agenti a bersaglio mo

lecolare, quelli legati alla somministrazione degli antiCTLA4 e degli antiPD1 risultano esseregestibili e abbastanza ben tollerati dai pazienti, è necessario conoscere la potenziale tossicitàimmunocorrelata: a tal fine, è importante considerare le comorbidità dei pazienti quando sipropone un trattamento di questo tipo, tenendo conto che le malattie autoimmunitarie preesistenti rappresentano una controindicazione al trattamento.

Una corretta gestione degli effetti collaterali immunocorrelati da farmaci antiCTLA4 e antiPD1 si avvale quindi di: una adeguata conoscenza delle tossicità da parte dell'oncologo; unaadeguata informazione dei pazienti e una buona comunicazione medicopaziente; una diagnosi e un trattamento tempestivi, con l'utilizzo, se indicato, di steroidi o altri farmaci immunosoppressori, in quanto è stato riportato che un intervento medico precoce riduce la gravità e la durata degli eventi avversi immunocorrelati.

E' fondamentale che il clinico sia formato al riconoscimento precoce della tossicità e all'applicazione dei protocolli di corretta gestione degli effetti collaterali, possibilmente nell'ambito diuna collaborazione multidisciplinare (oncologo medico, gastroenterologo, endocrinologo, medico di medicina generale, etc.), al fine di garantire la sicurezza dei pazienti.


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I l termine Biomarkers,largamente utilizzato, èmolto generico e diconseguenza spesso risulta ambiguo: teorica

mente anche un segno clinicocome la febbre, o addiritturaun sintomo, potrebbero essere considerati come biomarkers. In questa sede utilizzeremo il termine per indicareuna caratteristica biologica o clinica misurabile in modoobiettivo (nel 1998, il National Institutes of Health BiomarkersDefinitions Working Group definìun biomarker come "a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, orpharmacologic responses to atherapeutic intervention"), quindistrumentale. Questa definizione include misurazioni/valutazioni eseguite su campioni ditessuto sano (es. sangue) omalato (es. biopsia tumorale),ma anche quelle eseguite suimmagini (es. Risonanza Nucleare Magnetica) o in altri tipidi esami diagnostici (es. scintigrafia, ECG). Le misurazionipossono essere eseguite su individui sani, su soggetti affettida condizioni "a rischio", o supazienti. In campo oncologico,classicamente, i biomarkerssono utilizzati con quattro

scopi:1. come supporto nella diagnosi di una malattia (markersdiagnostici);2. per fare previsioni sull'evoluzione della malattia/condizione (markers prognostici); 3. per fare previsioni sugli effetti di una terapia (markerspredittivi); 4. per valutare se una terapiaè stata (o si sta dimostrando) efficace (indicatori di efficacia).La distinzione tra questi possibili impieghi di un marcatore è fondamentale, perchè lo stessomarcatore può essere proposto per più di un utilizzo (perfare un esempio, il dosaggio delPSA viene utilizzato per la dia

gnosi del cancro della prostata, ascopo prognostico nei pazientioperati e per anche valutare la risposta alle terapie), ma i requisiti necessari sono molto diversi.In comune a tutti gli utilizzi c'èil fatto che si parla di predizioni/valutazioni probabilistiche:come per tutta la medicinamoderna, il linguaggio dei biomarkers è quello della statistica, ed è caratterizzato da una notevole complessità e, quasisempre, da un'elevata incertezza, soprattutto in oncologia.

Fattori predittivi di efficacia

Il ruolo diagnostico dei biomarkers esula dal tema in discussione, perchè l'immunoncologia ha a che fare con pazienti oncologici, nei quali ladiagnosi è già stata fatta. Ilruolo prognostico va inveceesaminato con attenzione,perchè la distinzione tra fattoriprognostici e fattori predittiviè spesso difficile. Entrambi sono misurati nel momento incui si decide la terapia e possono condizionare questa scelta: un fattore predittivo permette di individuare i pazientiin cui una certa terapia sarà(più) efficace: viceversa, un fattore prognostico dovrebbepredire l'esito della malattia aprescindere dalla terapia. Per


Biomarkers: fattori predittivi di efficacia e indicatori di risposta

Sono quattro gli scopiper l’uso dei biomarkers: supporto nella diagnosi,previsioni sulla evoluzione della malattia, effettidella terapia, valutazione di efficacia della terapia

Perché i biomarkers

I biomarkers sono utilizzati con i seguenti scopi: come supporto nella diagnosi di una malattia(markers diagnostici); per fare previsioni sull'evoluzione della malattia/condizione (markers prognostici); per fare previsioni sugli effetti di una terapia (markers predittivi); per valutare se una terapia è stata (o si sta dimostrando) efficace (indicatori di efficacia).


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definizione, il fattore predittivo deve essere prognostico inqualche sottogruppo di pazienti. Al contrario, la presenza dicerte alterazioni molecolari, non associata in sè alla prognosi, acquista una forte valenza prognostica perchè condiziona l'efficacia di terapie chehanno come bersaglio quelle alterazioni. Di conseguenza, se osserviamo un gruppo di pazienti trattati omogeneamente,sarà impossibile capire se quello che stiamo osservando è unfattore prognostico o un fattore predittivo. Solo nell'ambitodi uno studio controllato (randomizzato) si potrà quindi capire se un certo fattore è prognostico o predittivo.La distinzione, nell'ambito dell'immunoncologia, è di fondamentale importanza per varimotivi:1) I fattori prognostici sonoimportanti nella scelta terapeutica quando il trattamentoin studio ha una tossicità importante (nei pazienti a prognosi peggiore il trattamento più tossico è maggiormentegiustificato se più efficace) equesto non è il caso dei trattamenti immunoterapici in corsodi sperimentazione/registrazione. Per di più, nella malattiaavanzata, che è quella in cui sistanno attualmente impiegando queste terapie, si parla comunque di una prognosi sfavorevole, per cui anche nei pazienti con un profilo prognostico più favorevole si imponela scelta della terapia più efficace. Di fatto, in questo momento la stima della prognosidi un paziente non riveste ungrande interesse nell'ambitodell'immunoncologia, se non per i pazienti operati radicalmente, dove il rischio di recidiva e morte può variare note

volmente.2) Gli alti costi dei trattamenti immunoterapici ne condizionano le strategie diutilizzo, anche in relazione al crescente numero di neoplasie in cui si stanno dimostrando efficaci. La disponibilità dimarkers predittivi in grado diindividuare i pazienti che trarranno realmente beneficio dal trattamento permetterebbe dilimitare il numero di pazientida avviare a queste terapie e diconseguenza di ridurre notevolmente i costi generati dallaloro introduzione, senza negarli ai pazienti per i quali potrebbero realmente essere utili.

cliniche. Con le immunoterapie di II generazione (anti PD1/PDL1) e con i trattamenti che combinano in associazione o in sequenza più immunoterapie, oimmunoterapie e agenti a bersaglio molecolare, è verosimileche lo scenario clinico, speciequello a lungo termine, si modifichi notevolmente, in maniera a oggi difficile da prevedere,ma l'identificazione preventivadei soggetti "suscettibili" ai benefici della terapia continuerebbe a essere estremamentevantaggiosa, sia sul piano clinico che su quello del rapportotra costi e benefici. Purtroppo,i dati disponibili al momentosono, se non del tutto negativi, contraddittori e non sembraipotizzabile che nel breve termine sia disponibile un biomarker utile a questo scopo.L'overespressione sul tumoredel PDL1 (Programmed CellDeath Ligand 1), che è il biomarker più studiato in immunoncologia e che aveva generato molte speranze, si è confermata un fattore prognosticonegativo in vari tumori solidi,ma la sua capacità di predirel'efficacia dell'immunoterapia,tuttora oggetto di discussione, sarebbe comunque limitata.Segnalazioni relative ad altribiomarkers predittivi derivano da studi di piccole dimensionie attendono conferme più rigorose. Ad esempio, dati molto recenti suggeriscono che lasensibilità di un paziente alblocco del PD1 è correlata alcarico e al tipo di mutazioni (il"panorama" mutazionale) del suo tumore (Rizvi NA et alii,2015).

Indicatori di risposta

La risposta al trattamento haavuto un ruolo fondamentale

I fattori prognostici sono fondamentali nella scelta terapeuticaquando il trattamento ha una tossicità importante

3) I pochi studi a lungo termine disponibili, che riguardano in realtà solo gli antiCTLA4 nel melanoma metastatico, sembrano indicare chel'immunoterapia si contraddistingue perchè in una minoranza dei pazienti si osservanobenefici molto importanti, conpazienti vivi e in buone condizioni a più di dieci anni dall'inizio della terapia. La selezionepreventiva dei pazienti destinati a benefici di questo tipo permetterebbe di avviare invece gli altri a trattamenti che perloro sarebbero più efficaci, o di inserirli in sperimentazioni


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nella storia dell'oncologia: larisposta obiettiva, ossia la riduzione volumetrica del tumore definita e misurata utilizzando criteri standardizzati, è stata il caposaldo dello sviluppodei farmaci e regimi chemioterapici, come endpoint primarionegli studi di attività (fase II), ma anche come indispensabilecorrelato della sopravvivenza negli studi di efficacia (fase III).Ne è stata anche dimostrata lavalidità come endpoint surrogato della sopravvivenza nel carcinoma colorettale, nel tumore mammario e nel tumorepolmonare e questo è l'aspetto che più ci interessa in questa sede. Il concetto di "endpoint surrogato" impone una chiara distinzione tra questo e l'endpointnaturale, "vero", che rappresenta il beneficio che si cercadi ottenere con il trattamento.Per fare un esempio, l'obiettivo di un trattamento ipertensivo non è la riduzione dellapressione arteriosa, come endpoint surrogato, ma la riduzionedel rischio di malattia cardiovascolare, come endpoint naturale. Analogamente, l'obiettivodi un trattamento antineoplastico non è la riduzione volu

metrica del tumore ma il prolungamento della sopravvivenza del paziente. Un endpoint intermedio si può qualificarecome surrogato se dagli effetti di un trattamento su questoendpoint intermedio è possibilestimarne gli effetti sull'endpointnaturale. Il presupposto perquesta proprietà (la cosiddetta"surrogacy"), è che l'endpointintermedio "assorba" i beneficidel trattamento: in pratica,nella problematica di cui stiamo discutendo, i benefici di untrattamento in termini di sopravvivenza dovrebbero transitare attraverso una rispostaobiettiva ed essere presenti solo nei pazienti che rispondono al trattamento con una riduzione volumetrica del tumore. Se si considera che la risposta obiettiva si manifestadopo poche settimane o mesi,mentre i benefici dell'immunoterapia in termini di sopravvivenza si manifestano dopomolti anni, la dimostrazioneche la risposta obiettiva a untrattamento immmunoterapico è il tramite attraverso cui si realizzano i benefici in terminidi sopravvivenza sarebbe molto importante non solo a livello di trials, ma anche per la ge

stione del singolo paziente. Questa dimostrazione esistesolo per la risposta obiettivaalla chemioterapia in alcuni tumori solidi, perchè gli studinecessari per ottenerla sonomolto complessi. In realtà, ilruolo della risposta obiettiva,sia come endpoint primario negli studi di attività che comeendpoint surrogato di efficacia,è stato negli anni oggetto di discussioni e critiche, soprattutto quando dai farmaci citotossici la ricerca si è spostata suifarmaci a bersaglio molecolaree, più di recente, sulle immunoterapie. In particolare perquest'ultime, l'osservazione di risposte tardive, o di prolungate stabilità, in certi casi precedute da apparenti progressionie anche dalla comparsa di nuove lesioni, aveva portato allosviluppo di criteri specifici perla valutazione della risposta aitrattamenti immunoterapici (Wolchok JD et alii, 2009) e aun generale scetticismo sul significato della risposta obiettiva in questo ambito. Sembraperò che la maggiore efficaciadei trattamenti immunoterapici più recenti (antiPD1/PDL1), da soli o in associazione con gli antiCTLA4, si accom

Obiettivi del trattamento

I fattori prognostici sono importanti nella scelta terapeutica quando il trattamento in studioha una tossicità importante (nei pazienti a prognosi peggiore il trattamento più tossico è maggiormente giustificato se più efficace) e questo non è il caso dei trattamenti immunoterapici incorso di sperimentazione/registrazione.

L'obiettivo di un trattamento antineoplastico non è la riduzione volumetrica del tumore mail prolungamento della sopravvivenza del paziente.

La disponibilità di markers predittivi in grado di individuare i pazienti che trarranno realmente beneficio dal trattamento permetterebbe di limitare il numero di pazienti da avviare a queste terapie e di conseguenza di ridurre notevolmente i costi generati dalla loro introduzione,senza negarli ai pazienti per i quali potrebbero realmente essere utili.

Sembra però che la maggiore efficacia dei trattamenti immunoterapici più recenti (antiPD1/PDL1), da soli o in associazione con gli antiCTLA4, si accompagni a percentuali di risposte obiettive molto elevate nel melanoma metastatico e anche nel carcinoma polmonare nonmicrocitoma.


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pagni a percentuali di risposte obiettive molto elevate nel melanoma metastatico e anchenel carcinoma polmonare nonmicrocitoma.L'argomento è di estrema importanza, perchè alcune diqueste terapie prevedonotrattamenti prolungati: un bio

marker che permettesse diselezionare precocemente ipazienti che non stanno traendo beneficio dal trattamento permetterebbe di risparmiare sui costi e di evitare aquesti pazienti tossicità inutili,per avviarli subito ad altre terapie che nel loro caso po

trebbero essere efficaci. Purtroppo, anche qui siamo ancora in una fase di ricerca abbastanza preliminare e nonesiste al momento alcun marcatore intermedio che ci permetta di monitorare in maniera affidabile gli effetti dell'immunoterapia. O


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L a chemioterapia haun duplice effettosul sistema immune. Uno positivo distimolazione della

risposta immune ai tumori, ilche può favorire un’attività terapeutica antitumorale, comeper esempio la morte cellulare/rilascio antigenico o la modulazione del microenviroment del tumore (Treg/MDSC inhibition, upregulation of MHC1). Un altro, negativo, come effetto immunosoppressivo. Evidenza della sinergia tra chemioterapia e immunoterapia è stata vista nel melanoma e recentemente nel tumore delpolmone (Lynch TJ et alii,2012). I trials di combinazionedel nivolumab con altri differenti regimi nel NSCLC, sono altri esempi (Antonia SJ et alii,2014; Rizvi NA et alii, 2014; Gettinger SN et alii, 2014).

Valutazione del beneficio clinico dell'immunoterapia

Gli interventi preventivi, diagnostici e terapeutici vengonochiesti o accettati dai pazientinella speranza che permettanoloro di vivere più a lungo e/omeglio. Dunque, il beneficio diun intervento dovrebbe esseremisurato in termini di quantitàe qualità di vita per il paziente.Gli effetti di un trattamentosulla sopravvivenza hanno significato solo in un'ottica comparativa: sapere che su 100 pazienti sottoposti a un certotrattamento 30 erano vivi dopo 5 anni, o che la loro sopravvivenza mediana è stata di3 anni, non ha alcun significato,

se questi numeri non sonoconfrontati con quello che sarebbe successo con un altro osenza nessun trattamento. La prima e più importante distinzione è quella relativa aitrattamenti somministrati per"guarire" rispetto ai trattamenti che si propongono di arrestare o rallentare la progressione della malattia. Nel primocaso l'esito della malattia è misurato con una variabile binaria (si/no, guarigione/decesso) e il beneficio di un trattamentova espresso in termini di effetto sulla "probabilità" di questoesito (guarigione). Nel secondo caso, l'esito della malattia èmisurato con un tempo (durata della sopravvivenza) e il beneficio del trattamento si misura in termini di prolungamento di questa durata (settimane, mesi, anni).In oncologia è indispensabiledistinguere tra due tipi di effetti che un trattamento può

avere sulla sopravvivenza (Royston P et al, 2011): effetti moderati/modesti di cui beneficiala maggioranza dei pazientitrattati ed effetti molto marcati di cui beneficia una parte,più o meno piccola dei pazienti.Nei nuovi trattamenti antitumorali con un meccanismod'azione immunologico, l'effetto che colpisce maggiormentenon è l'incremento nel tasso dirisposte o nella sopravvivenzaa breve termine che si osservano in tumori tradizionalmente molto resistenti alle terapiequando in stadio avanzato, come il melanoma o carcinomasquamoso del polmone. Quello che colpisce è la possibilità di sopravvivere a lungo termine grazie a queste terapie, oramai accertata per il melanoma metastatico con l'usodegli antiCTLA4. È un cambio di prospettiva radicale: non più un orizzontetemporale limitato, caratterizzato da terapie successive conregressioni della malattia seguite da nuove progressioni.Di colpo si apre lo spiraglio diun ritorno a un'attesa di vitaquasi normale, dieci anni perora e potrebbero essere moltidi più. Lo spiraglio non è piccolo (1 paziente su 5), ma sele aspettative suscitate dai risultati dei farmaci di II generazione (antiPD1/PDL1) e dalle immunoterapie di combinazione si dovessero confermare, potremmo essere di frontea una vera e propria rivoluzione: da un lato ci troveremmoin mano un nuovo strumento


Benefici e valutazione economica dell’immunoterapia

La sopravvivenzaa lungo termineè il parametrorivoluzionario cheapre nuove frontiereanche per la ricercae l’HTA mentrevanno affinandosile considerazionisu costi ed efficacia


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da utilizzare nella lotta dacombattere insieme ai pazientioncologici, che sembra esserepiù attivo dei trattamenti convenzionali ed esserlo in modotrasversale, nelle neoplasie piùsvariate; dall'altro questo strumento ci permetterebbe di offrire a molti pazienti, per iquali oggi è quasi inesistente,una concreta possibilità di remissione a lungo termine, aprezzo di tossicità certamentenon trascurabili e ancora daconoscere a fondo (Haanen JBet alii, 2015), ma che non sembrano superiori a quelle dellachemioterapia. Sicuramente questo nuovoscenario apre problematichenuove per la ricerca clinica inoncologia: impone lo sviluppodi nuovi strumenti statistici per la valutazione degli effettidei trattamenti, strumenti finalizzati a descrivere la distribuzione dei benefici in termini disopravvivenza e non solo il loro valore mediano e la riduzione "media" del tasso dimortalità (HR). Il disegno deglistudi clinici deve prendere atto di questa nuova prospettivaed è necessario capire fino ache punto, e in che modo, è

possibile valutare gli effetti alungo termine di un trattamento in base ai suoi effetti precoci. Nel caso delle immunoterapie, dove in presenza di importanti benefici a breve termine in condizioni clinicheorfane, ci si deve chiedere se èlecito aspettare di valutare gli effetti a lungo termine primadi chiudere la fase sperimentale e rendere disponibile il trattamento per tutti i pazienti.La risposta a questa domandacondiziona sicuramente il disegno degli studi e ha implicazioni ancor maggiori in un ambitodi valutazioni di Health Technology Assessment (HTA), soprattutto in un'ottica di rapportotra costo ed efficacia. Infatti, sesi misurano i benefici in termini di tempo di vita guadagnato,una valutazione costibeneficibasata su studi a breve termine dovrà fatalmente utilizzareestrapolazioni e assunzioninon ancora verificate per effetti a lungo termine. Di contro, si potrà arrivare a conclusioni opposte con il rischio diritrovarsi ad aver negato trattamenti salvavita a generazionidi pazienti senza speranza, o diaver pagato cifre enormi per

benefici di breve respiro e,tutto sommato, marginali. Nonci sono soluzioni semplici: come tutte le rivoluzioni, anchel'immunoterapia genera perora almeno tanti problemiquanti ne risolve, che richiedono un impegno feroce non solo nella ricerca traslazionalema anche in quella clinica, statistica, farmacoeconomica eorganizzativa in tutta la comunità scientifica e della sanitàpubblica.

Valutazione economica

L'investimento per la salute e ilconcetto di costoLe immunoterapie generalmente hanno un profilo di tossicità ben tollerato, con limitati danni ai tessuti normali nel lungo termine. La continua ricerca in questo campo ci aiuterà ad affrontare bisogni insoddisfatti e a capire comel'immunoncologia può migliorare gli attuali standard di curae, infine, migliorare i risultati disopravvivenza con importanti ricadute anche in termini economici e di impatto tanto sulSSN che sulla spesa sociale eprevidenziale.Da 30 anni, infatti, non si ve

Valutazione del beneficio clinico in oncologia

In oncologia è indispensabile distinguere tra due tipi di effetti che un trattamento può averesulla sopravvivenza: effetti moderati/modesti di cui beneficia la maggioranza dei pazienti trattati ed effetti molto marcati di cui beneficia una parte, più o meno piccola dei pazienti.

Quello che colpisce è la possibilità di sopravvivere a lungo termine grazie a queste terapie,oramai accertata per esempio per il melanoma metastatico.

Il disegno degli studi clinici deve prendere atto di questa nuova prospettiva ed è necessariocapire fino a che punto, e in che modo, è possibile valutare gli effetti a lungo termine di un trattamento in base ai suoi effetti precoci. Nel caso delle immunoterapie, dove in presenza di importanti benefici a breve termine in condizioni cliniche orfane, ci si deve chiedere se è lecito aspettare di valutare gli effetti a lungo termine prima di chiudere la fase sperimentale e rendere disponibile il trattamento per tutti i pazienti.

Come tutte le rivoluzioni, anche l'immunoterapia genera per ora almeno tanti problemiquanti ne risolve, che richiedono un impegno feroce non solo nella ricerca traslazionale ma anche in quella clinica, statistica, farmacoeconomica e organizzativa in tutta la comunità scientifica e della sanità pubblica.


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devano progressi nelle cure enessun trattamento poteva migliorare la sopravvivenza in fase avanzata, che in media eradi 6 mesi. Ipilimumab ha dimostrato di raddoppiarla a uno edue anni, e un quinto dei pazienti è vivo a un decennio dalla diagnosi. Questo significache, in alcuni casi, è possibileparlare di lungo sopravviventie quindi l'emergere di beneficieconomici incrementali chevanno, in parte, a compensare i costi incrementali che caratterizzano le nuove tecnologie.Quanto evidenziato, quindi, nei paragrafi precedenti ci deveportare a riconsiderare il concetto di investimento per la salute. È ormai chiaro a tutti che,alla luce dei promettenti risultati, anche nel lungo periodo eaccompagnati da valori di safety e tollerabilità molto piùelevati che in passato, diviene necessario non considerarequesti trattamenti solo quali un"costo" per il sistema.Ovviamente c'è da affrontareanche un problema relativo allasostenibilità del sistema stesso.Conseguentemente, il farmacodeve essere valutato seguendoanche un percorso di HTAche non può non prescindere,quale primo step, da un'analisi

di costoefficacia, così da fornire a quei trattamenti, dotati diun reale impatto sulla storianaturale della malattia, il beneficio di essere resi disponibilicon rapidità.La valorizzazione dell'innovazione deve, almeno nel nostroPaese, passare attraverso ilprocesso negoziale. Questa fase dovrebbe basarsi in primoluogo sul suo valore (valoreterapeutico aggiunto rispetto auno o più comparatori significativi per il SSN). Dovrebbe,quindi, evidenziare tanto i costi incrementali quanto, soprattutto, i benefici incrementali che possono generarsi grazie all'utilizzo di nuovi e più eff icaci trattamenti . Lostrumento principale da utilizzarsi in questa fase è certamente rappresentato dall'Incremental Cost Effectiveness Ratio ICER, che, nella dimensionedei costi, dovrebbe basarsitanto nella prospettiva delSSN che nella prospettiva sociale e previdenziale.Per l'immunoncologia in particolare, il nuovo paradigma divalutazione deve tenere inconsiderazione la valorizzazione e la definizione della disponibilità a pagare del sistema(willingness to pay WTP) alla

luce dei vantaggi economici (riduzione dei costi, sia direttiche indiretti) che una nuovatecnologia potrebbe garantire. Questo dovrebbe portare auna valutazione correlata allaglobale strategia di controllodella specifica patologia neoplastica, con il conseguente superamento della "mera" logicadel prezzo a favore di una piùcompleta valorizzazione dellatecnologia. In conclusione, il nuovo paradigma di valutazione dovrà: stimare la disponibilità a pagareda parte del sistema (WTP);stimare il costo/opportunità;strutturare un nuovo modellodi differenti valori soglia.

ll giudizio economico nella valutazioneL'oncologia è una delle zone diricerca medica più avanzata incui la terapia mirata, essenzialmente diretta a specifici percorsi biologici, è prevalente(Shaw AT et alii, 2009; Mok TSet alii, 2009; Verstovsek S et alii,2014; Moja L et alii, 2012). Dalmomento che le risorse economiche associate con lo sforzo di ricerca e sviluppo da unlato, e dei prezzi risultanti diquesti farmaci dall'altro, sonoimportanti, l'analisi della soste

Verso la valorizzazione dell'innovazione

Le immunoterapie generalmente hanno un profilo di tossicità ben tollerato, con limitati danni ai tessuti normali nel lungo termine.

E' ormai chiaro a tutti che, alla luce dei promettenti risultati, anche nel lungo periodo e accompagnati da valori di safety e tollerabilità molto più elevati che in passato, diviene necessarionon considerare questi trattamenti solo quali un "costo" per il sistema.

Il farmaco deve essere valutato seguendo anche un percorso di HTA che non può non prescindere, da un'analisi di costoefficacia, così da fornire a quei trattamenti, dotati di un reale impatto sulla storia naturale della malattia, il beneficio di essere resi disponibili con rapidità.

La valorizzazione dell'innovazione deve, almeno nel nostro Paese, passare attraverso il processo negoziale.

In conclusione, il nuovo paradigma di valutazione dovrà: stimare la disponibilità a pagare daparte del sistema (WTP); stimare il costo/opportunità; strutturare un nuovo modello di differenti valori soglia.


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nibilità e del valore creato da nuovi trattamenti oncologicimerita di essere eseguita. Per definizione, la disponibilitàa pagare (willingness to pay WTP) è una procedura per valutare quanto un individuo,l'autorità sanitaria o il governo, sarebbe disponibile a (opreferiscono) pagare per maturare (probabilità di accadimento) un beneficio o per evitare determinati eventi (Anonimo 2, 2015; Drummond MF etalii, 2005; Anonimo 3, 2006).Questo metodo è comunemente utilizzato per quantificare i risultati in termini monetari quando viene effettuataun'analisi costo/beneficio. Tuttavia, l'efficacia economica degli interventi sanitari è preferibilmente espressa come beneficio incrementale netto, come: Quality Adjusted Life Years QALY maturata, per i qualiviene assunto il valore soglia(Anonimo 4, 2015).Il QALY (rapporto incrementale costoefficacia) e la soglia diWTP associata, dovrebberoessere indicati per ogni stima del vantaggio netto, comechiaramente riportato dallaCanadian Agency for Drugs andTechnologies in Health CADTH (Anonimo 3, 2006), nonché da altri organismi sanitaridi salute. Vale la pena ricordare che il range della soglia èsoggetto a critiche per la suanatura individualistica che viene invocata mediante l'elicitazione di una WTP soggettivaper unità di salute guadagnata.Infatti, il valore di WTP generalmente può dipendere dallacapacità dell'individuo di guadagnare reddito (Whitehead SJ et al, 2010).Tuttavia i decisori devono effettuare la propria valutazioneal fine di assicurare un corret

to e sostenibile accesso allenuove tecnologie (nello specifico i farmaci) spesso in un contesto di risorse limitate.Ciò è particolarmente veroquando devono fornire trattamenti terapeutici che consentono di risparmiare, prolungare o migliorare la vita dei pazienti affetti da patologie di natura oncologica, condizionirare o in soggetti con limitateopzioni terapeutiche.Anche se è più complesso emolto meno riconosciuto, peri nuovi prodotti oncologici vi è chiaramente un legame tra lecondizioni economiche, i preziosi benefici in termini di mi

stano verso entrambi gli estremi della catena) (Buxton M,2006).Idealmente, ci sono diverse variabili macroeconomiche chepossono svolgere un ruolocentrale nell'influenzare le preferenze dei pazienti e gli altrisoggetti interessati nella definizione del valore di sogliaWTP, e in particolare si ricorda il tasso di crescita del Prodotto Interno Lordo, il salariomedio annuo, i prezzi al consumo e il tasso di disoccupazione.Come è noto, la spesa sanitaria ha registrato, soprattuttoin termini nominali piuttostoche reali, un aumento negli ultimi dieci anni, e i valori di soglia assunti potrebbero esserevisti come troppo alti o troppo bassi a seconda della prospettiva considerata. Tuttavia, la soglia WTP non può esserevalutata a prescindere da unequilibrio dinamico tra domanda per la cura del cancro, lecondizioni macroeconomichee le considerazioni etiche. L'obiettivo, quindi, dovrebbeessere quello di introdurre un"nuovo" paradigma per la valutazione di questa tipologia ditrattamenti, che è quello di valutare: 1. il WTP per i trattamentioncologici innovativi in Italia considerando anche gli indicatori macroeconomici;2. una sub analisi della WTPassociata a farmaci approvatiper specifiche categorie oncologiche (esempio: il carcinomadel polmone non a piccole cellule e altri).Ancora, è ormai acclarato l'impatto che i nuovi farmaci possono avere in relazione ai costi indiretti, intesi tanto quali perdita di produttività che diimpatto sulla spesa previden

Va progressivamenteridefinendosila soglia della“willingness to pay”,cioè della disponibilitàa pagare anchein economie fiorenti

glioramento della salute della popolazione e la sostenibilità amedio termine della loro introduzione. Mentre molto è stato scritto circa il rapporto costo/efficacia e il miglioramento dei risultati (outcome) determinati da nuovitrattamenti oncologici, valutazioni limitate sono state condotte per indagare sulle implicazioni delle condizioni economiche generali in relazione allasoglia di WTP. In effetti, unafiorente economia può mascherare l'impatto di un valoresoglia definito in maniera arbitraria (con valori che si spo


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Verso il giudizio economico nella valutazione

L'obiettivo dovrebbe essere quello di introdurre un "nuovo" paradigma per la valutazione diquesta tipologia di trattamenti, che è quello di valutare: la willingness to pay per i trattamentioncologici innovativi in Italia considerando anche gli indicatori macroeconomici; una sub analisidella willingness to pay associata a farmaci approvati per specifiche categorie oncologiche (esempio: il carcinoma del polmone non a piccole cellule e altri).

Riuscire a disegnare percorsi assistenziali e di accesso tempestivo alle cure (trattamenti dicomprovata efficacia) potrebbe, quindi, permettere una riduzione tanto dei costi diretti quanto dei costi relativi alla spesa previdenziale, senza dimenticare l'obiettivo fondamentale che è rappresentato dal miglioramento dello stato di salute dei pazienti.

ziale. A questo proposito èutile ricordare quanto il sistema previdenziale (INPS) spende per i pazienti affetti da malattie oncologiche.Infatti, tra i costi indiretti,quelli a carico del sistema previdenziale rappresentano unavoce molto importante in termini di spesa pubblica. In particolare, per quanto attiene al totale delle prestazionierogate dall'INPS dal 2001 al2012, è interessante sottolineare come le prestazioni per leneoplasie rappresentano il25% del totale delle prestazioni erogate posizionando leneoplasie al primo posto tratutte le patologie. Anche perquanto riguarda gli assegni diinvalidità e le indennità di accompagnamento le neoplasie

si trovano al primo posto intermini di prestazioni erogatedall'INPS.Complessivamente, partendodai dati pubblicati nel rapporto FAVO (20102015) sono stateeffettuate alcune elaborazioni(Elaborazioni effettuate dal CEISEEHTA, Università "Tor Vergata", Roma) tendenti a evidenziare l'andamento, nello specifico, della spesa previdenziale(INPS) per le malattie oncologiche. L'analisi ha mostrato una crescita costante per quanto attiene le prestazione relative alle neoplasie:O per gli assegni di invalidità siè passati dai 600 milioni di Euro del 2009 ai circa 700 milioni di Euro del 2012;O per le pensioni di inabilità si

è passati dai 335 milioni di Euro del 2009 ai 380 milioni diEuro del 2012.Ancora, nel periodo 2009 2012, le prestazioni previdenziali sono passate da 935 milioni di Euro a 1 Miliardo e 100milioni di Euro, seguendo untrend simile a quello registrato dai costi diretti.Riuscire a disegnare percorsiassistenziali e di accesso tempestivo alle cure (trattamentidi comprovata efficacia) potrebbe, quindi, permettereuna riduzione tanto dei costidiretti quanto dei costi relativi alla spesa previdenziale,senza dimenticare l'obiettivofondamentale che è rappresentato dal miglioramentodello stato di salute dei pazienti. O


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Alcune conclusioni: l’immunoncologia ad oggi

La connettività della immunoncologia per oggi e per domani

L'introduzione di una nuova modalità di trattamento del tumore deve potere integrare o sostituire una forma tradizionale di trattamento. Tutto questo va visto come una grande opportunità per lo sviluppo di ulteriori innovazioni. Tale processo deve potersi basare su una continua connettività tra gli sviluppatori di un farmaco, gli investigatori accademici, gli scienziati dilaboratorio e gli oncologi clinici.

E questa è la formula che può accelerare lo sviluppo.

D opo l'approvazione nel 2011di ipilimumabnumerosi sono imeccanismi di

azione su cui conta oggi l'immunoncologia. Negli ultimi anni l'immunoterapia è stata riconosciuta come quinto percorso nel trattamento dei cancri avanzati insieme achirurgia, radioterapia, endocrinoterapia e chemioterapia.Accanto a questi percorsi l'immunoncologia ha contribuito a identificare una azione in tuttele sottopopolazioni indipendentemente dal genotipo ditumore (Ascierto PA et al,2014). Il progredire nella conoscenza del sistema immunein generale e della modulazione del checkpoint in particolare, costituisce un nuovo capitolo da scrivere, e quindi dastudiare, nella storia dello sviluppo di un farmaco, nel casosi tratti di un immunoncologico. L'introduzione di una nuova modalità di trattamento deltumore deve potere essere integrata o sostituire una formatradizionale di trattamento.Tutto questo va visto come

grossa opportunità di sviluppoe innovazione nell'ambito oncologico. Tale processo devepotersi basare su una continuaconnettività fra chi sviluppa unfarmaco, investigatori accademici, scienziati di laboratorio eoncologi clinici. E questa è la formula che può accelerare losviluppo. Sicuramente gli studi sul sistema antiPD1/PDL1hanno consentito di ampliare ilpercorso terapeutico del melanoma, del tumore del polmone e del carcinoma renale e

potrebbero consentirlo nelcancro dello stomaco, nel glioblastoma e nel carcinoma delcolonretto. La potenzialità delsistema antiPD1/PDL1, come quella di altri inibitori di checkpoint, può dare all'immunoterapia un ruolo decisivonel trattamento dei tumori(Ascierto PA et al, 2015; Bracarda S et al, 2015).Con l'introduzione dei "fantastici 4" (Ascierto PA, 2015), ipilimumab, BRAFi, MEKi e antiPD1, la gestione del melanoma appare fondamentalmentecambiata, offrendo non soloun decisivo miglioramento deldecorso di questi pazienti, maaprendo percorsi importantiverso altri tumori come ilNSCLC e costruendo un sostegno per lo studio adeguato di altri carcinomi come il carcinoma del rene, il carcinomadel colonretto e il linfoma.In conclusione l'immunoterapia sta offrendo nuovi standards di efficacia contro tumori solidi ed ematologici con la potenzialitàdi aprire nuove strade diconoscenza al clinico e dibeneficio al paziente. O

Oggi la disciplinasta offrendonuovi standarddi efficacia controi tumoricon la potenzialitàdi aprire nuove strade di conoscenzaai clinici e di beneficio al paziente


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Santoni M, Conti A, Procopio G, Porta C, Ibrahim T, Barni S, Guida FM, FontanaA, Berruti A, Berardi R, Massari F, Vincenzi B, Ortega C, Ottaviani D, Carteni G,Lanzetta G, De Lisi D, Silvestris N, Satolli MA, Collovà E, Russo A, Badalamenti G,Luzi Fedeli S, Tanca FM, Adamo V, Maiello E, Sabbatini R, Felici A, Cinieri S, Montironi R, Bracarda S, Tonini G, Cascinu S, Santini D. Bone metastases in patients with metastatic renal cell carcinoma: are they always associated with poor prognosis? J Exp Clin Cancer Res2015; 34: 10

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Glossario

O AEs adverse events: ogni evento sfavorevole (sintomo, segno o patologia) associato al trattamento. Lasua gravità viene classificata in 4 gradi: di Grado 1, quando il paziente è asintomatico o con sintomi leggeri; diGrado 2, quando richiede un trattamento minimale; di Grado 3, quando la sintomatologia provocata è severa ma non rappresenta una minaccia per la vita; di Grado 4, quando può avere conseguenze mortali e quindi richiede un trattamento immediato.O ALK anaplastic lymphoma kinase: descritta in multiple neopolasie, indica l'obiettivo di percorsi terapeutici con inibitori specifici. O APCs antigenpresenting cells: l'insieme di cellule (cellule dendritiche, macrofagi e anche Blinfociti) in grado di attivare i Tlinfociti mediante esposizione di antigeni sulla propria superficie.O ARR absolute risk reduction: rappresenta la differenza assoluta tra il tasso di eventi che si verificano nel gruppo di pazienti del trattamento sperimentale rispetto al tasso di eventi del gruppo di controllo.O ASCO American Society of Clinical OncologyO AST aspartato aminotransferasi: è un enzima epatico, denominato anche glutammatoossalacetatotransaminasi (GOT), che riveste un ruolo importante nel metabolismo aminoacidico e rappresenta un indicedi funzionalità/sofferenza epatica.O AurkA Aurora A kinase conosciuta anche come serine/threonineprotein kinase 6 è un enzima codificato nell'uomo dal gene AURKA.O Biomarker: biological marker, o biomarcatore, è una caratteristica biologica o molecolare che si associa aldecorso di una data patologia, indipendentemente dal trattamento effettuato (biomarcatore prognostico) o inrelazione a un determinato trattamento (biomarcatore predittivo). O BMs bone metastases: metastasi ossee.O BORR best overall response rate, e anche irBORR: immunerelated BORR. O BRAF: è un protooncogene che regola la formazione della proteina BRaf nota anche come serine/threonineprotein kinase BRaf. BRAFi BRAF inhibitor.O CD137 Leukocyte antigen CD37: è una proteina codificta dal gene CD37. O Checkpoint inibitore: farmaco che riduce o elimina l'inibizione della risposta immunitaria del Tlinfocita. O CI confidence interval: è un intervallo di valori delimitato da un limite superiore e un limite inferiore,nell'ambito del quale vi è una definita probabilità di contenere il valore reale della popolazione.O CLL chronic lymphocytic leukemia: leucemia linfatica cronica, è una neoplasia del sangue che originaper lo più dai Blinfociti ed è la leucemia più frequente dell'adulto.O Comparator/control group: il braccio o il gruppo di pazienti di un trial randomizzato cui viene dato un trattamento di controllo.O CRC metastatic colorectal cancer: carcinoma del colon retto metastatico. O CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events.O CTLA4 cytotoxic Tlymphocyteassociated antigen4: è un recettore che si trova sulla superficie del Tlinfocita e che funge da "immunecheckpoint": inibisce la risposta immunitaria quando si lega ai suoi ligandi (le proteine CD80 e CD86).O Cumulative risk: rischio cumulativo, è una misura del rischio totale che un certo evento compaia in undeterminato periodo.O DCR disease control rate or clinical benefit rate (CBR): è il rapporto (espresso in percentuale)della somma delle risposte complete, parziali e della stabilità della malattia sul totale dei pazienti.O DCs dendritic cells: le cellule dendritiche sono un tipo di cellula del sistema immunitario in grado dipresentare sulla propria superficie antigeni ai Tlinfociti, stimolando la risposta immunitaria.O DFS o RFS disease/recurrence free survival: intervallo di tempo tra il trattamento radicale e la ricomparsa della malattia. Queste definizioni sono specificate in maniera più dettagliata nei singoli studi.O DR duration of response: durata di una risposta parziale (PR) o completa (CR), o di una stabilità (SD) di malattia dopo trattamento.O ECOG PS eastern cooperative oncology group performance status: (vedi PS).O EFS eventfree survival: intervallo di tempo dall'inizio del trattamento alla comparsa di un evento predefinito che può essere una complicazione specifica della malattia o del trattamento.O EGFR epidermal growth factor receptor è il recettore superficiale cellulare per i componenti della epidermal growth factor family (EGFfamily). O EMA European Medicines Agency.O FDA Food and Drug Administration: Agenzia federale degli Stati Uniti d'America, responsabile dellasalute pubblica attraverso la supervisione e l'attività regolatoria della sicurezza degli alimenti, dei farmaci, deivaccini, dei dispositivi medicali, dei cosmetici, dei supplementi dietetici, delle trasfusioni e delle radiazioni elettromagnetiche.


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O FP forest plot: è un grafico che, nelle metaanalisi, rappresenta la forza dell'effetto del trattamento indifferenti studi che hanno cercato di rispondere allo stesso quesito; in un singolo studio, il forest plot può rappresentare la forza dell'efficacia del trattamento in differenti sottogruppi di pazienti.O GCSF granulocyte colony stimulating factor: è un fattore di crescita che stimola le cellule staminali emopoietiche a produrre granulociti; stimola inoltre la sopravvivenza, la proliferazione, la differenziazione e le funzioni dei neutrofili, sia precursori che maturi. Esistono analoghi farmaceutici del GCSF endogeno che possono essere somministrati ai pazienti in caso di neutropenia severa.O GMCSF granulocytemacrophage colonystimulating factor: è un fattore di crescita che stimolale cellule staminali emopoietiche a produrre granulociti. O HR hazard ratio: nelle analisi di sopravvivenza, l'hazard ratio rappresenta la media dei rapporti tra la mortalità nei due gruppi a confronto in ogni momento dello studio. Ad esempio, se l'HR per OS tra il gruppo di pazienti trattati con terapia sperimentale e quello di pazienti trattati con terapia standard è di 0.80, vuol dire che, mediamente, la mortalita' nel braccio del trattamento sperimentale è del 20% inferiore rispetto albraccio del trattamento standard. Da notare che l'hazard ratio ingora la dimensione temporale e considerasolo l'ordine con cui si verificano i decessi nei due gruppi.O ICER incremental cost effectiveness ratio: è l'indice statistico nell'analisi del rapporto costo efficacia di un intervento di cura.O IDFS invasive disease free survival: il tempo di vita o di sopravvivenza senza ritorno della malattia invasiva dopo un periodo di trattamento adiuvante.O IFNa interferons alpha: rappresentano un gruppo di proteine segnalanti la risposta di cellule dell'ospitealla presenza di patogeni di orgine batterica, virale, parassitaria o da cellule tumorali.O IL2 interleukine 2: è un tipo di citochina che regola l'attività di globuli bianchi, principalmente linfociti eT linfociti. O IMDC International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium.O irAEs immune related Adverse Events: rappresentano gli eventi avversi destati da un trattamentoimmunologico di un tumore. O KaplanMeier (KM) curve: è il metodo più comune di stimare la sopravvivenza negli studi clinici.O KRAS omologo del VKiras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene è una proteina che negli umani è codificata dal gene KRAS. O LAG3 Lymphocite activation gene 3: è un omologo del CD4 selettivamente espresso in T cellule eNK cellule attivate. O LDH or LAD lactate dehydrogenase: latticodeidrogenasi, è un enzima che si ritrova in pressochétutte le cellule e che catalizza la conversione di piruvato in lattato e viceversa; è coinvolto nel metabolismo dei tessuti tumorali.O mCMO minimum clinically meaningful outcome: è uno degli standards di base nella conduzionedella ricerca clinica, definito in modo specifico dalle Società Scientifiche di pertinenza. O Median: è il valore di mezzo di una serie di valori numerici distribuiti dal più piccolo al più grande; in unostudio clinico, la sopravvivenza mediana ad esempio rappresenta il tempo nel quale si è verificato l'evento (progressione o morte) nel 50% dei pazienti.O MEK: è una proteinchinasi, membro della famiglia delle MAPK (mitogenactivated protein kinases) e rappresenta un punto cruciale nelle vie di trasmissione del segnale intracellulare che attivano la crescita e la proliferazione cellulare. MEKi MEK Inhibitor.O Metaanalisi: è un insieme di metodi statistici utilizzati per combinare e confrontare i dati di diversi studiclinici.O MHC major histocompatibility complex: le proteine del "complesso maggiore di istocompatibilità" sono una serie di proteine della superficie coinvolte nella regolazione del sistema immunitario. La loro principale funzione consiste nel legare frammenti di proteine ed esporli sulla superficie cellulare, per il riconoscimento da parte dei Tlinfociti.O MRD minimum residual disease: le cellule neoplastiche che residuano nel paziente dopo trattamento.O MSKCC Memorial SloanKettering Cancer Center: è un centro oncologico di New York.O mTOR mammalian target of rapamycin: è una proteina che regola la proliferazione, la sopravvivenza e la motilità cellulare. L'attività di mTOR può essere alterata in alcune patologie, incluso il cancro.O NED no evidence of disease: un termine che descrive lo stato del paziente dopo trattamento. O NNT number needed to treat: indica il numero di pazienti che bisogna trattare con una determinata terapia affinché un paziente ne tragga un particolare beneficio.O NRAS neuroblastoma RAS viral oncogene homolog: è un gene appartenente alla famiglia "RAS" che codifica per una proteina coinvolta nella trasmissione del segnale intracellulare e che attiva segnali di crescita e proliferazione cellulare. È chiamato NRAS per la sua iniziale identificazione in cellule di neuroblastoma.O NSCLC non small cell lung carcinoma: carcinoma polmonare non a piccole cellule; è una delle due


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grandi famiglie (1. Tumore del polmone a piccole cellule, o microcitoma; 2. Tumore del polmone non a piccole cellule) in cui si classifica il tumore polmonare.O OR odds ratio: è il rapporto tra due rapporti: il rapporto tra la probabilità che si verifichi un determinato evento e la probabilità che non si verifichi, in un gruppo di pazienti rappresenta gli odds dell'evento: il rapporto tra gli odds nei trattati e gli odds nel gruppo di controllo è l'odds ratio.O ORR overall response rate: è il tasso di risposta complessivo (ossia la somma dei tassi di rispostecomplete e risposte parziali) della malattia ottenuto nei pazienti. La risposta valutata secondo i criteri RECIST.O OS overall survival: è la misura della sopravvivenza e può essere espressa come intervallo di tempo dalla diagnosi o dall'inizio del trattamento alla morte del paziente per qualsiasi causa.O OS rate overall survival rate: percentuale di pazienti sopravviventi dopo un certo intervallo temporaledalla diagnosi.O pCR pathologic complete response: l'assenza verificata istologicamente di ogni residuo neoplastico dopo il trattamento (sistemico ± radioterapico) preoperatorio.O PD1 programmed cell death protein1: è una proteina di superficie espressa sui Tlinfociti, che silega a due ligandi: PDL1 e PDL2. Quando PD1 si lega ai suoi ligandi, si ha una inibizione della risposta immunitaria.O PDL1 programmed deathligand 1: proteina codificata dal gene CD274 si lega ai recettori specificidi T, B cellule e cellule mieloidi per modularne l'attivazione o l'inibizione. L'interazione PD1/PDL1 è inplicata in diverse linee di evidenza dell'autoimmunità. O PDL2 programmed deathligand 2: è il secondo ligante del PD1 e inibisce l'attivazione delle celluleT.O PFS o PfS performance status: è un tentativo di misurare quantitativamente lo stato di benessere e diqualità di vita giornaliera in un paziente con cancro. O PFS progressionfree survival: è l'intervallo di tempo dall'inizio del trattamento alla progressione dellamalattia (o morte per qualsiasi causa).O Pivotal study: lo studio clinico che rappresenta il presupposto per la richiesta di approvazione di un farmaco alle autorità regolatorie.O PK pharmacokinetics: studia l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di un farmaco dopo la sua somministrazione.O PI3KAKT phosphatidylinositol3kinase and protein kinase B: PI3K (fosfatidilinositolo3chinasi)e AKT (proteinchinasi B) sono due componenti di una via di trasmissione del segnale intracellulare, che regolaimportanti processi metabolici, di crescita e sopravvivenza cellulare.O Plotted curves: indicano la concentrazione di due diverse formulazioni di un farmaco in un tempo determinato. CMax indica la concentrazione massima e Ctrough è la concentrazione minima in un intervallo di tempo determinato.O PROs patient reported outcomes: costituiscono parametri valutati mediante questionari ai quali rispondono direttamente i pazienti; in generale, rappresentano l'impatto del trattamento nella vita di ogni giorno.O PS performance status: il "performance status" rappresenta il livello di salute dei pazienti oncologici ela loro capacità di svolgere attività della vita quotidiana. L'ECOG (gruppo oncologico cooperativo orientale statunitense) classifica il performance status dei pazienti con un punteggio da 0 a 5: 0: paziente asintomatico;1: paziente sintomatico ma in grado di camminare e svolgere lavori leggeri; 2: paziente sintomatico, confinatonel letto o in poltrona per meno del 50% delle ore di veglia; 3: paziente sintomatico, confinato nel letto o inpoltrona per più del 50% delle ore di veglia; 4: paziente confinato a letto; 5: paziente deceduto. Un'altra scalautilizzata per valutare il PS è quella di Karnofsky, che va da 100 a 0, dove 100 è il paziente in ottima salute, e 0il paziente deceduto.O Pvalue: esprime la probabilità di osservare una differenza osservata tra due gruppi di trattamento grandequanto quella osservata o piu' grande per puro effetto del caso. Quando si calcola il pvalue, in genere deveessere prespecificata una soglia, chiamata "livello di significatività", al di sopra della quale la differenza osservata non viene considerata statisticamente significativa (in genere la soglia di significatività viene stabilita al 5%,ossia 0.05, o al 1%, ossia 0.01).O QoL quality of life: è la qualità di vita, misurabile in genere con questionari e scale di risposta. Può essere oggi misurata anche con i PROs Patient Reported Outcomes.O Randomised randomizzato: è la definizione di uno studio clinico in cui l'assegnazione del paziente al braccio di trattamento avviene in maniera casuale, seguendo precisi metodi di randomizzazione specificati nel singolo studio.O RCC renal cell carcinoma: carcinoma a cellule renali, è il tumore del rene più frequente nell'adulto.mRCC metastatic renal cell carcinoma.O RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors: sono i criteri più utilizzati per valutare la


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risposta del tumore al trattamento e si basano su modifiche dimensionali di lesioni tumorali bersaglio. La risposta può essere: risposta completa: scomparsa del tumore; risposta parziale: riduzione del 30% della somma dei diametri maggiori delle lesioni tumorali bersaglio; progressione: aumento del 20% della somma dei diametri maggiori delle lesioni tumorali bersaglio, o comparsa di nuove lesioni; stabilità: variazione compresa tra20% e +30% della somma dei diametri maggiori delle lesioni tumorali bersaglio. O Relative survival rate: è il rapporto tra la percentuale di soggetti sopravviventi in una coorte di pazientiaffetti da cancro e la percentuale di soggetti sopravviventi in una coorte di pazienti con caratteristiche sovrapponibili (età, sesso), ma non affetti da cancro. O RFSDFS relapsefree survival o recurrencefree survival o diseasefree survival: tempo di sopravvivenza senza ricaduta, dopo trattamento radicale.O ROS reactive oxygen species: molecole altamente reattive legate al sistema immune e attive nell'immunità adattiva e particolarmente nella soppressione immune.O RR response rate: è il tasso di risposta al trattamento (vedi anche ORR). O RRR relative risk reduction: è la riduzione del rischio relativo ed è calcolata come segue: (tasso dieventi del gruppo sperimentale – tasso di eventi del gruppo di controllo) / tasso di eventi del gruppo di controllo.O Statistically significant: statisticamente significativo quando il pvalue è inferiore al livello stabilito per la significatività.O Stratification: è il meccanismo mediante il quale, in uno studio clinico randomizzato, i pazienti vengono stratificati a seconda di fattori prognostici noti (età, sesso, caratteristiche demografiche), per eliminare eventuali fattori confondenti.O TILs tumorinfiltrating lymphocytes: linfociti infiltranti il tumore: sono cellule del sistema immunitario riscontrate nel tessuto tumorale; la loro presenza spesso si associa a una prognosi migliore.O TKIs tyrosine kinase inhibitors: inibitori tirosinchinasici: sono farmaci che inibiscono l'attività di alcunienzimi coinvolti nelle vie di trasduzione del segnale intracellulare.O VEGF vascular endothelial growth factor: fattore di crescita dell'endotelio vascolare, è una proteina coinvolta nell'angiogenesi, il processo di formazione di nuovi vasi tumorali.O WTP willingness to pay: disponibilità a pagare, concetto economico che rientra nella "economica del benessere" e che può avere un valore esplicativo per norme economiche sulla gestione della salute.

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