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Corso di Medicina Internaa.a. 2015‐2016

Lezione del giorno 01 03 2016

Il trascorrere del tempo e il processo dell’invecchiamento

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L’inventore del jogging è morto a 52 anni.

L’inventore della dieta dissociata è morto a 66 anni.L’inventore della Nutella è 

morto a 89 anni……..

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ARTERIOSCLEROSI

COMPLESSO DI  ALTERAZIONI ANATOMICHE DEI VASI ARTERIOSI A CARATTERE DEGENERATIVO 

CHE DETERMINANO L’INDURIMENTO (SCLEROSI) E LA PERDITA DI ELASTICITA’ 

DELLE PARETI VASALI

• ATEROSCLEROSI

• TERMINE CONIATO DA MARCHAND NEL 1904 PER INDICARE LE ALTERAZIONI ARTERIOSCLEROTICHE DELLE GROSSE ARTERIE CARATTERIZZATE DA  DEPOSITI, IN SEDE PREVALENTEMENTE O 

INIZIALMENTE INTIMALE,  DI GRASSI NEUTRI, ACIDI GRASSI, COLESTEROLO E SUOI ESTERI, CON 

SECONDARIE CALCIFICAZIONI E FIBROSI

• LA LESIONE CARATTERISTICA E’ 

RAPPRESENTATA DALL’ATEROMA

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Principali Sindromi Clinichedi origine Atero/Arterio‐sclerotica

• Sono determinate da un ridotto apporto di ossigeno ai tessuti (ischemia)

• Sono condizionate – dal tipo di vascolarizzazione (arteriole terminali/circoli collaterali)

– dalla rapidità del restringimento vasale

– dal lavoro svolto dall’organo interessato

– Dalla possibile formazione di trombi con ostruzione completa e insorgenza di necrosi tessutale (infarto)

• Organi più frequentemente coinvolti (miocardio; encefalo; apparato gastroenterico; reni; arti inferiori)

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e…..Malattie cardiovascolari

• Costituiscono la più frequente causa di morte sia per gli uomini che per le donne, in tutti i  gruppi etnici

• Rappresentano la principale causa d’invalidità

QUADRI CLINICI DELLACARDIOPATIA ISCHEMICA

• ANGINA PECTORIS

• INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO

• MORTE IMPROVVISA

PRIMA CAUSA DI MORTE 

NEI PAESI DEL MONDO 

OCCIDENTALE INDUSTRIALIZZATO

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ATEROSCLEROSI

• Le lesioni più precoci (strie adipose) sono presenti già nel corso della vita fetale (figli di madri ipercolesterolemiche)

• Fattori genetici (es. ipercolesterolemia familiare) e acquisiti (abitudini di vita e alimentari)

• Suscettibilità di genere (maschi >> femmine)• Variabilità individuale nell’interessamento di differenti distretti vasali (aorta e suoi rami principali, circolo cerebrale, circolo coronarico, vasi ileo‐femorali, etc.)

• Complesse reazioni infiammatorie/fibroproliferative a patogenesi multifattoriale

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LE PATOLOGIE 

CARDIOVASCOLARI

• LIPOPROTEINE E DISLIPIDEMIE• FUMO DI TABACCO

• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO

• INVECCHIAMENTO

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XANTOMI E XANTELASMIESAME OBIETTIVO DEL PAZIENTE: SEMPRE!!!

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IPERLIPOPROTEINEMIE(DISLIPIDEMIE)

• Tipo I = Ipertrigliceridemia e iperchilomicronemiaesogena (alimentare)

• Tipo IIa = Ipercolesterolemia con   LDL• Tipo IIb = Ipercolesterolemia con   LDL e ipertrigliceridemia con   VLDL

• Tipo III = Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemiacon   IDL (prodotti intermedi derivati da scissione di VLDL ad opera della lipasi delle lipoproteine)

• Tipo IV = Ipertrigliceridemia (endogena) con  VLDL• Tipo V = Ipertrigliceridemia (esogena ed endogena) con  di VLDL e chilomicroni

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IPERLIPOPROTEINEMIE(Classificazione di Frederickson)

Tipo COL TRG VLDL IDL LDL CHY

I - + - - - +

IIa + - - - + -

IIb + + + - + -

III + + - + - -

IV - + + - - -

V - + + - - +

Iperlipoproteinemie primitive

–Mutazione di un singolo gene

• Iperlipoproteinemie familiari (tutti i tipi)

• Iperlipoproteinemia multipla (o familiare combinata)

–Multifattoriali

• Ipercolesterolemia poligenica

• Ipertrigliceridemia sporadica

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Iperlipoproteinemie secondarie

• SECONDARIE  (più comuni)

– Diabete mellito

– Assunzione di alcool

– Contraccettivi orali

– Ipotiroidismo

– Sindrome nefrosica

–Malattie epatiche

ATEROGENICITA’ DELLE LIPOPROTEINE

• LP ATEROGENICHE– Residui (remnants) dei chilomicroni

– Residui delle VLDL

– Intermediate Density Lipoproteins (IDL)

– Low Density Lipoproteins (LDL)

– Lipoproteina “a” (LPa)

• LP ANTI‐ATEROGENICHE– High Density Lipoproteins (HDL)

• LP NON ATEROGENICHE– Chilomicroni

– VLDL

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Corso di Medicina Interna

a.a. 2015‐2016

Lezione del 2 marzo 2016

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LE MALATTIE 

CORONARICA• LIPOPROTEINE

• FUMO DI TABACCO• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO

• INVECCHIAMENTO

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Fumo di tabacco

• Negli USA il 30% di tutti i decessi per malattia coronarica è imputabile al fumo

• Il fumo è la causa predominante di arteriopatia periferica e di aneurisma dell’aorta addominale

• E’ importante fattore di rischio per ictus ischemico

• Aumenta il rischio in molte altre malattie croniche

• E’ fattore predittivo di infarto del miocardio per eventi trombotici

• Si associa ad uno stato ipertrombotico sistemico (produzione di trombina, attivazione piastrinica, iperfibrinogenemia)

• La sospensione del fumo riduce rapidamente il rischio di infarto miocardico

The Lancet, 379:1269‐1271,2012

• Effective tobacco control is key to rapid progress in reduction of non‐communicable diseases

– by Stanton Glantz e Mariaelena Gonzales

– from the Center for Tobacco Control, Research and Education, Cardiovascular Research Institute, University of California in San Francisco, San Francisco, CA, USA 

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FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LA MALATTIA CORONARICA

• LIPOPROTEINE

• FUMO DI SIGARETTA

• IPERTENSIONE• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO

• INVECCHIAMENTO

L’ipertensione arteriosa

• E’ un cofattore colesterolo‐dipendente di aterosclerosi accelerata

• Forse entrano in gioco alterazioni ormonali (angiotensina II ?) responsabili dello stato ipertensivo

• Studi autoptici hanno dimostrato una condizione di aterosclerosi più avanzata nei pazienti ipertesi, soprattutto in quelli con elevata pressione differenziale

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FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LA MALATTIA CORONARICA

• LIPOPROTEINE

• FUMO DI SIGARETTA

• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO

• INVECCHIAMENTO

Diabete mellito e aterosclerosi

• E’ stato definito, oltre che malattia metabolica, “malattia cardiovascolare” (micro‐ e macroangiopatia diabetica !)

• La resistenza insulinica e la ridotta tolleranza al glucosio contribuiscono all’accelerato sviluppo di aterosclerosi

• Sono frequenti anomalie dell’emostasi (piastrine, fattori plasmatici della coagulazione, fibrinolisi)

• Accentuazione di uno stato dislipidemico• Coinvolgimento aterosclerotico coronarico più marcato con estensione più distale

• Favorisce eventi trombotici ( attivazione piastrinica; iperfibrinogenemia)

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SINDROME METABOLICA

• Obesità• Resistenza insulinica

• Ipertensione• Alterazioni postprandiali del metabolismo 

lipoproteico• Possono coesistere, nella sindrome metabolica e 

nelle dislipidemie, comuni fattori di rischio aterogenico e trombotico  quali elevati livelli plasmatici di fibrinogeno, PAI‐1 o Plasminogen

activator inhibitor‐1, fattore VII della coagulazione e iperattività piastrinica

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LA MALATTIA CORONARICA

• LIPOPROTEINE

• FUMO DI SIGARETTA

• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO

• INVECCHIAMENTO

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Infiammazione/infezione e aterosclerosi accelerata

• Ruolo di Proteina C Reattiva, Amiloide A, Fibrinogeno

• Citochine pro‐infiammatorie (Interleuchina‐1, TNF‐alfa, Interleuchina‐6 e relativi recettori)

• Agenti infettivi chiamati in causa (Citomegalovirus, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori (?), Microrganismi responsabili di gengiviti)

• Ruolo di infezioni croniche a livello di differenti organi (Prostatiti croniche ? Epatiti croniche ?)

• Malattie autoimmuni sistemiche

Interleuchina 6 e Cardiopatia Ischemica(Lancet, 379, marzo‐aprile 2012)

• Interleukin‐6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta‐analysis of 82 studies.

– Interpretazione: Risultati di studi di genetica umana e di marcatori biologici sono in accordo con un’associazione causale fra pathwayscorrelati al recettore per l’IL‐6 e la cardiopatia ischemica

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Interleuchina 6 e Cardiopatia Ischemica(Lancet, 379, marzo‐aprile 2012)

• The interleukin‐6 receptor as a target forprevention of coronary heart disease: a mendeleian randomisation analysis. – Nell’uomo, sulla base di evidenze genetiche, il “signalling” dell’IL‐6R sembra avere un ruolo causale nello sviluppo della cardiopatia ischemica.

– Il blocco dell’IL‐6R potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico nella prevenzione della coronaropatia.

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LA MALATTIA CORONARICA

• LIPOPROTEINE

• FUMO DI SIGARETTA

• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO

• INVECCHIAMENTO

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CONDIZIONI TROMBOFILICHE

• Alterazioni della parte vasale (danno endoteliale, aterosclerosi)

• Alterazioni delle proprietà reologiche del sangue (stasi, aumento della viscosità)

• Alterazioni umorali (aumento dell’adesività cellulare, ipercoagulabilità, ipofibrinolisi)

• Nelle trombosi arteriose il danno è quasi sempre a livello della parete, in cui si riscontra costantemente un processo aterosclerotico.

• Il danno endoteliale produce un accelerato consumo di fattori anti‐trombotici (ATIII, proteina C ed S, attivatore del plasminogeno tessutale) e attivazione delle piastrine e dei fattori della coagulazione per esposizione di fattori tessutali e collagene.

STATI DI TROMBOFILIA, CONGENITI E ACQUISITI, DI INTERESSE CLINICO

• Carenza di antitrombina III– Mutazioni specifiche (difetto quantitativo o qualitativo)

• Carenza di proteina C– Glicoproteina vit.K‐dipendente sintetizzata dal fegato

• Carenza di proteina S– Glicoproteina vit‐K‐dipendente prodotta da epatociti, cellule 

endoteliali e megacariociti

• Resistenza ereditaria alla proteina C attivata: FV Leiden• Mutazione protrombina 20210• Disfibrinogenemie• Iperomocisteinemia• Sindrome da anticorpi anti‐fosfolipidi

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Più comuni difetti acquisiti di ATIII, proteine C e S

• Coagulopatia da consumo (DIC)

• Insufficienza epatica

• Insufficienza renale ed emodialisi

• Leucemie

• Vascoliti

• Infezioni

• Plasmaferesi

• Farmaci estrogeni, eparine, L‐asparaginasi

Esami di laboratorio utilizzati nello screening di trombofilia ereditaria

• Rapporto PT (0,94‐1,15)• Rapporto PTT (0,84‐1,14)• Fibrinogeno (150‐400 mg%)• ATIII funzionale (80‐120%)• Proteina C funzionale (> 60%)• Proteina S funzionale (M: 78‐18%; F: 62‐122%)• Resistenza alla proteina C attivata (0,74‐1,30)• Mutazione G1691A FV Leiden (assente• Mutazione G20210 protrombina (assente)• FVIII (50‐150%)• Omocisteina dopo digiuno notturno (M:<52,2; F:<17,2 

nmol/L)• Ricerca degli anticorpi anti‐fosfolipidi

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FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LA MALATTIA CORONARICA

• LIPOPROTEINE

• FUMO DI SIGARETTA

• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA• SESSO

• INVECCHIAMENTO

IPEROMOCISTEINEMIA (HyHCys)

• L’omocisteina (HCys) è un aminoacido solforato contenente un gruppo tiolico prodotto dalla metionina.

• Due enzimi, la cistationina‐beta‐sintetasi (CBS) e la 5‐10‐metilene‐tetraidrofolatoreduttasi (MTHFR)  regolano la concentrazione di HCys nei liquidi biologici, convertendola in prodotti di degradazione.

• I maggiori livelli di HCys si riscontrano nei soggetti omozigoti per mutazioni di CBS e di MTHFR.

• La forma eterozigote del difetto di CBS ha una prevalenza di 0,5‐1,5% nella popolazione generale; più frequente (5%) è una mutazione omozigote di MTHFR

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IPEROMOCISTEINEMIA EREDITARIA

• E’ dovuta alla carenza di CBS e di MTHFR e si caratterizza per aterosclerosi prematura, tromboembolismo arterioso (ma anche venoso), con ritardo mentale, ectopia del cristallino e anormalità scheletriche.

• Si ritiene che l’omocisteina danneggi l’endotelio vasale, acceleri il consumo di piastrine e stimoli la proliferazione di cellule muscolari lisce nella parete vasale.

• Studi clinici in soggetti aterosclerotici hanno messo in evidenza elevati livelli di HCys in pazienti con malattie cerebrovascolari, cardiovascolari e vascolopatie periferiche.

• Forme “acquisite” di iper‐omocisteinemia possono essere in relazione ad altre alterazioni del metabolismo della HCysdeterminate da deficit di folati, di vitamina B12 o B6 e da una condizione di insufficienza renale.

Determinazione dei livelli di HCys• Tecniche utilizzate: cromatografia a scambio ionico, 

spettrometria di massa, HPLC (cromatografia liquida ad alta performance)

• Valori normali = 5‐16 umol/L• In pazienti omozigoti = > 100 umol/L• In soggetti eterozigoti = Valori basali anche normali, ma 

elevati dopo carico di metionina (precursore dell’omocisteina)

• Metodiche di biologia molecolare possono rilevare mutazioni nei geni codificanti per gli enzimi CBS e MTHFR. I risultati genetici vanno sempre interpretati alla luce dei risultati di HCys dopo carico di metionina e valutazione di eventuali deficit di folati e di Vit. B12.

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FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LA MALATTIA CORONARICA

• LIPOPROTEINE

• FUMO DI SIGARETTA

• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO• INVECCHIAMENTO

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ATEROSCLEROSI E LA MALATTIA CORONARICA

• LIPOPROTEINE

• FUMO DI SIGARETTA

• IPERTENSIONE

• DIABETE MELLITO

• INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

• FATTORI CHE REGOLANO L’EMOSTASI

• OMOCISTEINA

• SESSO

• INVECCHIAMENTO

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Altri «emergenti» fattori di rischio

• Elevati livelli di acido urico• Reazioni psichiatriche a condizioni di stress

– Depressione– Stati ansiosi– Difficoltà psico‐sociali– Disturbi del sonno

• Stress psico‐sociali – Stress lavorativi– Eventi esistenziali– Problemi finanziari

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