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Il rene

• Il rene: elimina sostanze di rifiuto (urea), controlla la concentrazione ionica (pH incluso), il voume di H2O, secerne eritropoietina e renina.- Vasi renali: arteria renale, arterie interlobari, arciformi, interlobulari, artriola afferente, capillari glomerulari (rete mirabile), arteriola efferente, capillari peritubulari, vene...

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•Il flusso sanguigno totale è notevole, 1200ml/min, ma il coefficiente di estrazione dell’O2 molto basso

•La pressione nella rete mirabile è circa 50 mmHg. Poiché la Poncotica è circa 25 mmHg e la pressione nella capsula di Bowman è circa 10 mmHg, vi è una forza netta che spinge l’acqua e le molecole nella capsuala: per cui si ha Filtrazione

•Pressione capillari peritubulari è invece 15 mmHg, per cui si ha Riassorbimento

•Che cosa filtra: tutto tranne le proteine: è una questione di dimensioni.

•Quanto filtra: 125 ml/mn (VFG). La frazione di filtrazione è il rapporto tra la VFG ed il flusso plasmatico: 125/660≈20%

•Quanto viene riassorbito: 99%

Carico filtrato di una sostanza Y=VFG x [Y]ultrafiltrato. Se la molecola è liberamente permeabile (permeabile quanto l’acqua) [Y]ultrafiltrato= [Y]plasma e Y= VFG x [Y]plasma

Carico escreto di una sostanza Y=FlussoUrina x [Y]urina

•Misura della VFG: si usa l’inulina, un polisaccaride non fisiologico che:– Passa facilmente Concentrazione nell’ultrafiltrato=Concentrazione nel plasma

– Tanto ne filtra,tanto ne viene escreto: carico filtrato=carico escreto

– FlussoUrina x [Y]urina = VFG x [Y]plasma

– Il carico escreto lo si misura sperimentalmente, la [inulina] nel plasma si misura sperimentalmente

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Riassorbimento

• Riassorbimento attivo: – può avvenire anche contro il gradiente di concentrazione e può portare al riassorbimento

quasi completo della sostanza

– Richiede, direttamente od indirettamente, energia

– E’ limitato dal possibile flusso retrogrado della sostanza e/o dalla saturazione del trasportatore da parte del trasportato

• Riassorbimento passivo:– Ha la direzione del gradiente elettrochimico

– Può richiedere un trasportatore (trasporto facilitato)

– Può avvenire per via paracellulare o transcelllulare

• Pinocitosi: passano solo lo 0.03/ delle proteine plasmatiche, ma sono pari a 30 g/giorno

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Riassorbimento

• Nel tubulo contorto prossimale e distale i meccanismi in azione sono simili ma:

• Nel tubulo contorto prossimale il riassorbimento non è modulabile (obbligatorio)

• Nel tubulo contorto prossimale si riassorbono la maggior parte delle sostanze utili (glucosio, aminoacidi)

• Nel tubulo contorto prossimale si riassorbe tutto il K+

• Nell’ansa di Henle la situazione è complessa e poco chiara

• Nel tubulo contorto distale il riassorbimento di Na+, K+ ed H2O è modulato

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Il riassorbimento del NaCl e di altre molecole

• La pompaNa+/K+ è selettivamente localizzata nella membrana baso-laterale. Il Na+ entra secondo il gradiente elettro-chimico ed esce tramite la pompa.• Il Cl- è pilotato dalla differenza di potenziale creata dal trasporto di Na+•L’acqua segue gli ioni per osmosi

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Secrezione

• H+ e K+ sono secreti in scambio con il Na+

• Secreto attivamente è l’acido paraaminoippurico, utilizzato per la misura del flusso plasmatico renale

• Secrezione passiva: NH3, alcuni farmaci

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Escrezione di H+ e riassorbimento HCO3-

(Casella-Taglietti)

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Riassorbimento del Glucoso e degli aminoacidi (usano lo stesso meccanismo)

(Casella-Taglietti)

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Riassorbimento del Glucoso: esempio di assorbimento attivo

(Casella-Taglietti)

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Che cosa accade al Na+, all’acqua, al glucoso ed all’urea

(Casella-Taglietti)

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La concentrazione dell’urina

• L’ansa di Henle genera un gradiente osmotico con meccanismo poco chiaro

• L’aldosterone controlla quanto Na+ viene assorbito dal tubulo contorto distale

• L’ADH controlla la permeabilità all’acqua del tubulo distale e del dotto collettore

• I vasa recta asportano l’acqua.

300 mOsm

600 mOsm

900 mOsm

1200 mOsm

primario 300 mOsm 250? 300secondario

Ansa diHenle

AldosteroneADH

AD

H

H2O

Vasa recta

H2O

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• Escrezione e riassorbimento dell’urea:

1) il tubulo contorto distale è poco permeabile all’urea: Il riassorbimento di H2O concentra l’urea

2) Il dotto collettore è permeabile all’urea: parte dell’urea esce dal dotto e rientra nell’ansa di Henle, che è permeabile all’urea, e nei vasa recta

Vasa recta

Urea, H2O

Ansa di Henle

Tubulo prossimale Tubulo distale

Dottocollett.

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La clearance renale

• La clearance di una sostanza è: carico escreto/[plasmatica]

• formalmente, equivale al volume di plasma che contiene il carico escreto

C=Q/V, V=Q/C

per cui si usa dire che la clearance di una sostanza è il volume di plasma depurato di una sostanza nell’unità di tempo. E’ una misura della capacità di depurazione del rene per una certa sostanza

• La clearance del PAI è 660 ml/min ed è la massima clearance (tutto il PAI che arriva è eliminato. La clearance dell’inulina è 125 ml/min: è la clearnce di una molecola che viene filtrata ma non secreta o riassorbita. La clearance del glucoso è ??????

Misura del flusso plasmatico renaleSi usa l’acido paraminoippurico: questo viene filtrato e secreto, e nel plasma

venoso è praticamente assente. Per cui

1) la quantità di PAI che arriva al rene è il flusso plasmatico renale x [PAI] nel plasma 2) tale quantità è uguale al carico escreto

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Modulazione della funzione renale

• Modulazione della VFG: se dilato l’arteriola afferente, aumento la VFG, se costringo l’arteriola efferente aumenta la VFG (meno efficiente)

P1 P2 P3 P4

P= R x F

R1 R2 R3

Se la volemia è bassa, l’ortosimpatico tende a costringere l’arteriola afferente, e P2 diminuisce

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La renina

La branca ascendente dell’ansa di Henle prende contatto con l’arteriola afferente ed efferente, formando l’apparato iuxtaglomerulare.L’arteriola afferente ed efferente producono renina in seguito a stimoli ortosimpatici e stimoli provenienti dalla macula densa. Questa sembra misurare la quantità di NaCl che passa nel tubulo. Se questa è bassa, provoca la produzione di renina.La renina produce Angiotensina I. Questa, tramite l’ACE, produce Angiotensina II, una molecola ipertensiva. L’ Angiotensina II stimola poi la produzione di Aldosterone

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Regolazione idrico-salina tramite ADH

Memento: la regolazione osmotica e volemica interagiscono, e tende a prevalere la regolazione volemica

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• Regolazione idrico-salina mediante ormone natriuretico ed il sistema renina-angiotensina.

• Un eccesso di NaCl può variare l’osmoticità ed attivare gli osmocettori

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Regolazione idrico-salina:ADH, Aldosterone, Ormone natriuretico

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Il K+ stimola direttamente la corticale del surrene produrre aldosterone: Questo attiva lo scambiatoreNa+/K+, aumentando il riassorbimento di Na+ e l’escrezione di K+.Di fatto, meglio 5 mM di Na+ in più che 5 mM di K+ in più.Perché?

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La respirazione: richiami anatomici

La pleura è un foglietto molto sottile che aderisce alla superficie esterna delpolmone. Poi si ripiega ed aderisce allasuperficie interna della gabbia toracica ed alla superficie del muscolo diaframma. Uno strato sottilissimo di liquido mantiene aderenti le due superfici pleuriche, consentendo di scorrere l’una sull’altra ma impedendone il distacco.Le vie respiratorie iniziano nelle cavità nasali e terminano nei bronchioli terminali (spazio morto anatomico). Hanno la funzione di convogliare l’aria negli alveoli, dove avvengono gli scambi gassosi. Umidificano e riscaldano l’aria, ed eliminano le particelle solide contenute nell’aria. Queste aderiscono alle pareti delle vie respiratorie e vengono trasportate verso l’esterno dal movimento di ciglia.

Cuore

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• Fino ai bronchioli, le vie respiratorie hanno pareti muscolo-cartilaginee. Sono pareti rigide ed il calibro delle vie non può variare. Successivamente la contrazione della muscolatura liscia può costringere il lume delle vie respiratorie (asma), ostacolando il flusso d’aria.

• Gli alveoli polmonari sono “palloncini” costituiti da un monostrato cellulare, separati da una sottile membrana basale dall’endotelio dei capillari, da cui sono avvolti. L’02 e la CO2 diffondono facilmente.

• La glottide chiude la trachea: per esempio, quando inghiottiamo il cibo

Meccanica respiratoria• I muscoli inspiratori sono il diaframma e gli intercostali esterni. Il diaframma,

rilasciato, ha la forma di una cupola. Contraendosi, si appiattisce e tira verso il basso i due foglitti pleurici, che si tirano dietro il polmone, dilatandolo. I muscoli intercostali esterni, contraendosi, muovono le costole verso l’esterno. La gabbia toracia trascina le pleure che trascinano il polmone, dilatandolo.

• La dilatazione del polmone rende la pressione intra-alveolareminore di quella atmosferica: l’aria entra.

• Nell’espirazione i muscoli inspiratori si rilasciano ed il sistema torna alla posizione di equilibrio. Nell’espirazione forzata si attivano i muscoli espiratori (intercostali interni ed addominali).

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Pressioni durante la respirazione

• La pressione intrapleurica è sempre negativa, diventa più negativa durante l’inspirazione. Questo favorisce il ritorno di sangue al cuore.

• Quando il flusso è 0, la Pintrapolmonare è uguale alla Patmosferica.

• A riposo, la Pintrapolmonare è 0, la Pintrapleurica è negativa.

• A riposo, il polmone è disteso, compresso o in equilibrio?

• A riposo, la gabia toracica è distesa, compressa o in equilibrio?

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Volumi respiratori

• Volume di riserva inspiratoria: volume di aria che possiamo inspirare dopo un’inspirazione tranquilla Volume di riserva espiratoria: volume di aria che possiamo espirare dopo un’espirazione tranquilla. Non tutta l’aria inspirata partecipa agli scambi gassosi (spazio morto).

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Il lavoro nella respirazione

• Non misureremo il lavoro che si compie durante la respirazione.

• Qualitativamente:

1) Dobbiamo distendere la gabbia toracica ed il tessuto polmonare. Sono strutture elastiche che, distese (o compresse) dai muscoli, tornano nella posizione di equilibrio (compliance toraco-polmonare).

2) Dobbiamo distendere il velo di liquido che ricopre l’interno degli alveoli, che esercita una tensione superficiale. Negli alveoli viene prodotto dagli pneumociti del II ordine un surfattante, che ricopre il velo di liquido e diminuisce la tensione superficiale (malattia ialina dei bambini fortemente immaturi)

3) Per muovere l’aria dobbiamo superare gli attriti (asma)

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Ventilazione polmonare e ventilazione alveolare

• Per ventilazione polmonare (VP) si intende l’aria che entra ed esce dall’apparato respiratorio in 1 minuto.

• Se la respirazione è tranquilla la frequenza respiratoria è circa di 15 atti/min ed il volume respiratorio 500 ml, per cui VP= 500 x 15 = 7500 ml/min

• Dei 500 ml, 150 ml sono spazio morto, per cui VP= (350 +150) x 15 = (5250+ 2250) ml/min. Solo 5250 sono utili ai fini respiratori.

• La VP può aumentare fino a 50 l/min, per aumento della profondità del respiro e della frequenza respiratoria. In linea di principio, è più vantaggioso aumentare la profondità.

• Lo spazio morto ha però la sua utilità.• Perché non posso immergermi utilizzando uno snorkel molto lungo?

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Scambi respiratori

• La pO2 atmosferica è circa 160 mmHg, la CO2 è praticamente assente. La pressione dell’N2 è circa 600 mmHg.

• La pO2 alveolare è circa 100 mmHg, la pCO2 40 mmHg. La pressione dell’N2 è circa 573 mmHg (l’aria è ora satura di H2O).

• La p dell’ossigeno del sangue che arriva ai polmoni è circa 40 mmHg, la pressione della CO2 circa 46 mmHg

• Ossigeno diffonde dagli alveoli al sangue, anidride carbonica dal sangue agli alveoli.• La diffusione è favorita dal basso spessore delle membrane (e del velo di liquido) e dall’ampia superficie

di scambio.

Q= K x C x S x time/spessore

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Il ritmo respiratorio

• Il ritmo respiratorio origina da un’alternata attivazione dei muscoli respiratori, in genere inconscia. I muscoli respiratori sono muscoli scheletrici, e sono perciò attivabili anche volontariamente.

• Nel bulbo e nel ponte troviamo i neuroni che pilotano i motoneuroni dei muscoli respiratori. L’attività di tali neuroni è modulata tramite diversi meccanismi.

Pool di neuroni Motoneuroni

Muscoli respiratori

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Pool di neuroni Motoneuroni

Muscoli respiratori

Riflesso di Hering-Breuer: origina da tensocettori alveolari. L’aumento di volume inibisce l’inspirazione (feed-back negativo)

L’ingresso di aria si accompagna all’aumento di volume degli alveoli

TensocettoreAlveolo

Regolazione della ventilazione polmonare

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Regolazione della ventilazione polmonare• Vi sono dei chemocettori nei glomi aortici e carotidei (stessa posizione dei pressocettori):

se la CO2 aumenta, se il pH diminuisce, o l’O2 diminuisce, aumenta la ventilazione.

• La CO2 stimola anche direttamente i centri respiratori, aumentando la ventilazione

• Una diminuzione dell’O2 può deprimere i centri resoiratori (azione aspecifica), inibendo la respirazione

• Un aumento della pressione inibisce la ventilazione polmonare• Gli stati emozionali influenzano la ventilazione

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Regolazione dell’attività dei centri respiratori

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Trasporto dei gas

• Il 98.5% dell’O2 è trasportato legato all’emoglobina

• 1 grammo di Hb lega 1,34 ml di O2. In 100 ml di sangue vi sono 15 grammi di Hb, per un totale di 20 ml di O2

• In media, passando dal sangue arterioso al sangue venoso, viene ceduto il 25% dell’O2

• La curva di saturazione dell’Hb è sigmoide e si sposta a destra se aumenta la CO2, diminuisce il pH, aumenta la temperatura, aumenta l’acido 2,3-difosfoglicerico (DPG), prodotto durante la glicolisi anaerobia..

Al sub, che cosa serve iperventilare?

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Trasporto della CO2

• La CO2 viene trasportata 1) fisicamente disciolta nel plasma, 2) come bicarbonato, 3) come composto carboaminico in associazione con l’emoglobina e le proteine plasmatiche

• Solo il 10% circa viene scambiata, cioè 5 ml provenienti dal bicarbonato (60%),dai composti carboaminici (30%) eper il rimanente 10% dalla CO2 fisicamente disciolta

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Fenomeno di Hamburger

• Nei tessuti, il bicarbonato si forma preferenzialmente nei globuli rossi, dove è presente l’anidrasi carbonica, ma poi esce in scambio con il Cl-. La sequenza di reazioni si muove in direzione opposta nei polmoni.

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Controllo del pH

• Il pH extracellulare vale circa 7.4 e può variare tra 7 e 7.8

• pH= log 1/[H+], per cui pH 7= M

• viene controllato dai sistemi tampone, supportati dal sistema respiratorio e dal sistema renale

• Sistemi tampone: Proteina-Proteinato, acido carbonico-bicarbonato, fosfato acido-fosfato alcalino, NH3-NH4

+

• Equazione di Henderson-Hasselbach

• pH= 6.1 + [HCO3-]/[CO2], a pH=7.4, [HCO3-]=25mmol/l, [CO2]=1.2 mmol/l

• Se andiamo verso un’acidosi metabolica, automaticamente si iperventila, la CO2

diminuisce e diminuisce il pH. Poi il rene “riassorbe” bicarbonato ed espelle H+

• Se andiamo verso un’alcalosi metabolica…………..

• Se andiamo verso un’acidosi respiratoria…………..

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Alterazioni della funzione cardiovascolare

Possono essere colpiti i vasi od il cuore

Malattie dei vasi

•L’arteriosclerosi è, in generale, l’indurimento delle arterie, cioè una diminuzione dell’elasticità dei vasi (la complianza, V/P, diminuisce). Il semplice indurimento delle arterie provoca un aumento della pressione pulsatoria. Ma si verifica anche un restringimento del lume, che, se generalizzato, aumenta la R sistemica: quindi la pressione tende ad aumentare. In definitiva, tende ad aumentare anche la minima (ipertensione secondaria).•L’arteriosclerosi è un inspessimento della tunica intima. L’aterosclerosi è una forma di arteriosclerosi. Inizia con la comparsa nell’intima di cellule muscolari liscie ripiene di lipidi (fatty streaks). Genera placche fibrose che riducono il lume. La placca danneggia l’endotelio e lì si possono formare trombi. Le piastrine liberano trombossano, un vasocostrittore.•Ischemia cerebrale e cardiaca sono le gravi conseguenze dell’aterosclerosi.

• Aneurisma: dilatazione della parete dei vasi• Altre malattie dei vasi

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• Trombo : coagulo di sangue attaccato alla parete vasale (per es., ad una placca aterosclerotica)

• Embolia: un’ostruzione dei vasi causata da un embolo. Un embolo è una piccolo aggregato che

segue il flusso sanguigno fino a quando occlude il vaso. Un embolo può essere – un trombo che si stacca dalla parete del vaso (trombo-embolo),

– una bolla di gas ( azoto, nel caso dei sub; aria, per una iniezione intravenosa od un trauma al torace)

– una microgoccia lipidica, che si genera dal trauma delle ossa lunghe, a cui aderiscono le piastrine

–etc

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Ipertensione

• Ipertensione: minima 90 mmHg, o massima >140mmHg

• Nel 90% dei casi è primaria, idiopatica o essenziale (non causata da altre malattie, e di causa non ben definita). Nel rimanente 10% è secondaria.

•La patogenesi dell’ipertensione non è stata determinata– Aumento del volume plasmatico di origine renale (più accreditato)

– iperattività dell’ortosimpatico (aumento della resistenza sistemica)

• Aumento del volume plasmatico di origine renale (più accreditato). Se aumenta il volume plasmatico aumenta la gettata cardiaca e quindi la pressione sanguigna. Se aumenta la pressione sanguigna aumenta l’escrezione di sali ed acqua. L’aumento d pressione può essere generato da un’alterazione di questo equilibrio.

• L’ipertensione sembra generare un aumento della resistenza vasale, che aumenta il lavoro del cuore. Alla lunga genera un danno alla struttura dei vasi.

•Danno vasale, che genera ischemia, ed aumento del lavoro cardiaco sono un’accoppiata molto pericolosa. Se è presente aterosclerosi, che non solo restringe i vasi ma li rende più sensibili al danno da ipertensione, siamo alla frutta.

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DANNO CORONARICO, ISCHEMIA CARDIACA ED INFARTO CARDIACO

• Danno coronarico (CAD), ischemia cardiaca ed infarto del miocardio formano un continuum patofisiologico, con feed-back positivo, poiché l’ischemia cardiaca riduce la contrattilità cardiaca (e quindi la gettata cardiaca), che aumenta l’ischemia cardiaca.

• Negli USA, il danno coronarico provoca il 50% della mortalità

• Fattori di rischio• Iperlipidemia e dislipidemia, che promuovono l’aterosclerosi• Ipertensione, che aumenta il lavoro cardiaco e promuove il danno dei vasi, specie se aterosclerotici• Fumo (tabacco). Circa il 30% del CAD è associabile al fumo del tabacco, in cui sono presenti nicotina ed altri

pericolosi componenti della combustione del tabacco. Un progetto di ricerca sulla nicotina è attualmene in corso nel mio laboratorio.

• Diabete mellito, che provoca danni vascolari• Obesità• Vita sedentaria• Carattere aggressivo ????

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Ischemia del miocardio

•Il miocardio regola il flusso di sangue in funzione dei suoi bisogni metabolici (autoregolazione, l’adenosina sembra un promettente candidato)

• Un registringimento del 50% di una coronaria impedisce di fronteggiare consistenti aumenti metabolici.

• L’aterosclerosi è la principale causa di ischemia del miocardio. Le placche aterosclerotiche favoriscono la formazione di trombi, che restringono ulteriormente il vaso e generano trombossano (vasocostrittore). Il trombo può staccarsi ed andare ad ostruire vasi più piccoli.

• L’ischemia altera anche il comportamento elettrico (aritmia), che influenza, anche in modo drammatico, l’efficienza della pompa

• L’ischemia diminuisce la forza di contrazione, aggravando l’ischemia: feedback positivo

•La cellula ischemica può recuperare se l’ischemia non supera i 20 min, o morire (infarto)

•Morte cellulare (necrosi). Se manca ATP????

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• La pericardite è l’infiammazione del pericardio. Può provocare accumulo di liquido nel pericardio, comprimendo il cuore ed ostacolando il riempimento diastolico

• Cardiomiopatie. Sono malattie del miocardio non conseguenti ad alterazioni cardiovascolari, quali l’ischemia o le disfunzioni valvolari.• Sono in genere idiopatiche. • Cardiomiopatie dilatative, ipertrofiche e costrittive• Influenzano la contrattilità, la complianza e l’attività elettrica

•Disfunzioni valvolari: stenosi od insufficienza: diminuisce la gettata sistolica “reale”, aumenta il lavoro cardiaco, insorge ipertrofia, ischemia, aritmia• Stenosi aortica: diminuisce la gettata cardiaca e la pressione sistolica ed il cuore tende ad aumentare la forza di contrazione. Il cuore diventa ipertrofico in seguito all’aumentato lavoro cardiaco, favorendo l’ischemia e le aritmie. L’esito può essere l’insufficienza cardiaca.• Stenosi mitralica: può provocare insufficiente riempimento ventricolare durante l’esercizio fisico. Produce dilatazione ed ipertrofia atriale: aumento della pressione diastolica atriale (riempimento), aumento della pressione polmonare, che può generare edema; è alterata attività elettrica•Insufficienza aortica: il sangue, dopo la sistole, torna indietro, diminuendo la gettata cardiaca “reale”. Il cuore si dilata (aumenta il riempimento diastolico) e diventa ipertrofico (ischemia ed aritmia).L’esito può essere l’insufficienza cardiaca• Insufficienza mitralica: il sangue torna nell’atrio sinistro. L’ipertrofia ventricolare, modificando la morfologia cardiaca, favorisce il peggioramento dell’insufficienza mitralica. Aumenta la pressione atriale, e quindi polmonare. L’esito può essere l’insufficienza ventricolare sinistra e destra. Prolasso della mitrale: spesso asintomatico.• Insufficienza della tricuspide: dilatazione dell’atrio destro, aumento pressione venosa sistemica, ipertrofia ventricolare destra.

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• Febbre reumatica acuta: risposta immunitaria ritardata all’infeazione da streptococco emolitico ß. Può causare carditi, in particolari endocarditi, che provocano disfunzioni valvolari e trombi di origine batterica.

Insufficienza cardiaca

• Incapacità di fornire sufficiente flusso all’organismo, purtroppo cuore incluso.

• Insufficienza ventricolare sinistra, può essere causata da:

– infarto del miocardio (diminuisce la forza di contrazione)

– Aumenta la resistenza vasale sistemica (aumenta perciò la richiesta di lavoro)

– Stenosi ed insufficienza aortica

– Infezione del miocardio (colpisce anche il cuore destro)

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Insufficienza ventricolare sinistra

• High-output failure : ipertiroidismo, anemia

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Insufficienza ventricolare sinistra ed edema periferico

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• Lo shock è un’insufficiente perfusione dei tessuti: cuore, sistema nervoso, rene,…

• Abbiamo visto lo shock cardiogenico, cioè l’insufficienza cardiaca

• Shock ipovolemico: emorragia, ustione

• Shock neurogenico, con massiccia, indiscriminata, vasodilatazione. La distribuzione del flusso è sbilanciata, il flusso è troppo elevato in alcune regioni, cosicchè diventa troppo basso in altre

• Shock anafilattico: in seguito ad una esagerata risposta immunitaria si ha

- vasodilatazione generalizzata

- aumento permeabilità vasale (edema ed ipovolemia)

- broncospasmo e laringospasmo

• Shock settico: vasodilatazione ed edema

Shock