Il dolore neuropatico da cancro:diagnosi e terapia

“Per una vita come prima” malati di cancro, sintomi, terapie 19 – 24 aprile 2008

Oscar CorliDirettore medicoC.E.R.P.(Centro per la Ricerca e lo Studio del Dolore)

Ist. MARIO NEGRI, Milano

aspetti epidemiologici, classificatori

e definitori

cause del dolore nel malato con cancro

65%

20-25%

10%

– dolore solo nocicettivo

– dolore solo neuropatico

– dolore misto

50%

10%

40%

– dovuto allo sviluppo delle masse tumorali

– dovuto alle terapie antitumorali

– concomitante

Firing periferico a intensitàe frequenza non molto elevate

Firing periferico a intensitàe frequenza molto elevate

Modello del dolore nocicettivo

Modello del dolore neuropatico

Stimolo a partenzadai nocicettori

Stimolo a partenzaectopica

dolore nocicettivo e dolore neuropatico

Dolore neuropaticoda cancro

prevalenza del dolore neuropatico nel malato oncologico

– nel 31% dei casi (Twycross, 1982)

– nel 50% dei casi (Cherny, 1994)

– nel 40% dei casi (Caraceni, 1999)

– nel 25% dei casi (Corli, 2003)

Dovuto aitrattamenti

Dovuto alle massetumorali

dolore neuropatico:che cosa succede a livello periferico

fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

lesione completa dell’assone

a. Possibile ricongiunzionecon recupero funzionale(fisiologico o anomalo)

b. Non ricongiunzione conformazione di neuromi + degenerazione distale

Retrazione +demielinizzazione

1

Si crea un“end-bulb”

2Sprouting

3 Aree a rischiodi ectopie

Assone integro

Degenerazione wallerianadel tratto distale della fibra lesa

Assone leso

Liberazione

Citochine

Azione demielinizzante-eccitatoria

Fattori di crescita(NGF)

Adrenosensibilitàcon ipereccitazionedei nocicettori residui(iperalgesia)

Sproutingtrasversale

lesione incompleta: fibre lese e illese (situazione distale)

– In caso di lesione dell’assone aumenta la liberazione di alcuni fattori di crescita neuronali e gliali (NGF, GDNF e altri)

– Tali sostanze stimolano la sintesi delle proteine strutturali che costituiscono i canali ionici voltaggio-dipendenti

– Tali canali, iperespressi, si distribuiscono a elevata concentrazione lungo l’assonee la membrana cellulare del neurone a livello gangliare

– Si osserva una conseguente iperattività, ubiquitaria ed ectopica, dei canali ionici(in particolare i canali del sodio voltaggio-dipendenti) da cui deriva una massiccia depolarizzazione neuronale con conseguente elevato firing in partenza dal 1° neurone afferente sensitivo, diretto verso il SNC

Modificata da: Devor M, 2005.

Canali del K+

Canali del Na+

Canali del Ca++

Recettori alfa-adrenergiciCanali di trasduzione attivati dallo stiramento

dolore neuropatico:che cosa succede a livello centrale

fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

GLU

m glu r

SP

NK-1 r

Lo stimoloprosegue

Attivazione

Canalidel calcio v-d

NMDAr

MgRimozione

2° Neurone1° Neurone

+

Depolarizzazione

fibre C

processo di “sensibilizzazione centrale”

che cosa comporta la sensibilizzazione centrale (spinale)

un neurone post-sinpatico iperattivo, da cui:

• maggior intensità del dolore

• allargamento del campo recettoriale

• prolungamento temporale del dolore

principali cause del dolore neuropatico da cancro

• Flogosi, fibrosi, necrosi post-attiniche

• Derivati della vinca

• Platino e derivati• Taxani• Bortezomib• Talidomide• ……

• Post-toracotomia

• Post-mastectomia

• Post-amputazione

dolore neuropatico iatrogeno

RADIOATTIVO

neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica di nervi, radici nervose o plessi

Neoplasiedi testa-collo

Neoplasie dellagabbia toracica(es. mesotelioma)

Neoplasiea sviluppo pelvico

Sarcomi deitessuti molli

Metastasi ossee(in particolare al rachide)

la massa che comprime un nervo comporta:

1. compressione dei nerva nervorum

2. edema perinervoso

1. compressione e sofferenza del nervo

2. ev. infiltrazione

3. ev. distruzione (rara)

“nerve trunk pain”:

prevalentemente nocicettivo

prevalente dolore neuropatico

un modello fisiopatologico particolare:le metastasi ossee

aspetti clinici del dolore neuropatico

il dolore neuropatico può presentare problemi di diagnosi e di valutazione

– il malato, in genere, non conosce le differenze, in termini sia sintomatologici sia semantici, fra dolore nocicettivo e dolore neuropatico

– in particolare, non conosce le caratteristiche di ciò che attiene al dolore neuropatico

– di fronte al sospetto di neuropatia dolorosa (ubicazione documentata delle localizzazioni primitive e secondarie del tumore), è necessario che il medico interroghi e valuti in modo attivo la presenza di dolore neuropatico

come valutare un malato con dolore neuropatico

che cosa valutare

– Intensità del dolore

– Sedi del dolore

– Caratteristiche del dolore (in particolare, presenza di sintomi/segni tipici del dolore neuropatico)

– Aspetti temporali del dolore

– Tipo di risposta a precedenti trattamenti antalgici

caratteristiche del dolore neuropatico

1. Chiedere al malato• Che tipo di dolore provi (da qualificare mediante aggettivi

appropriati)• Se sia presente un dolore di fondo che persiste nel tempo• Se, oltre a tale dolore, si manifestino crisi dolorose acute di

intensità molto elevata (tipo “pugnalate”, “fulmini” che attraversano un arto ecc.)

• Se toccando certe aree di cute o mucose provi delle sensazioni anomale (alterazioni della sensibilità)

• Se in determinate aree cutanee percepisca sensazioni come di aghi, spilli, formicolii ecc.

• Se siano presenti aree cutanee poco sensibili al tatto o del tutto “anestetizzate”

2. Valutare la presenza di allodinia e/o iperalgesia

trattamenti

trattamento del dolore neuropatico da cancro

Numerosi sono i meccanismi ritenuti responsabili del dolore neuropatico, ma almeno tre sono da ricordare ai fini delle scelte terapeutiche

1. Iperespressione e up-regulation dei canali del sodio in periferia

2. Aumentata attività dei recettori del glutammato, in particolare dei recettori N-metil-D-aspartato

3. Up-regulation dei canali del calcio a livello centrale e forte aumento della penetrazione intracellulare dello ione

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco

Sodio: CBZOXCFenitoinaTPMLTG

Lidocaina

MexiletinaTCA

Centrisuperiori

Midollospinale

TCA

SSRI

SNRI

Tramadolo

Calcio: GBP, PRE, LVT,OXC, LTG

NMDA: Ketamina

Destrometorfano

Memantina

Metadone

Sensibilizzazionecentrale

Sensibilizzazioneperiferica

Sistema inibitoriodiscendente

SNP

Sodio: CBZOXCFenitoinaTPMLTG

Lidocaina

MexiletinaTCA

Centrisuperiori

Midollospinale

TCA

SSRI

SNRI

Tramadolo

Calcio: GBP, PRE, LVT,OXC, LTG,

ziconotide

NMDA: Ketamina

Destrometorfano

Memantina

Metadone

Sensibilizzazionecentrale

Sistema inibitoriodiscendente

SNP

Sensibilizzazioneperiferica

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco

Sodio: CBZOXCFenitoinaTPMLTG

Lidocaina

MexiletinaTCA

Centrisuperiori

Midollospinale

TCA

SSRI

SNRI

Tramadolo

Calcio: GBP, PRE, LVT,OXC, LTG

NMDA: Ketamina

Destrometorfano

Memantina

Metadone

Sensibilizzazionecentrale

Sistema inibitoriodiscendente

SNP

Sensibilizzazioneperiferica

principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco

quali farmaci per il dolore neuropatico

Modificata da: Finnerup NB, 2005.

0 2 4 6 8 10 12

NNT

Antidepressivi triciclici 397

Valproato 83Carbamazepina

/lamotrigina/fenitoina 109

Oppioidi 149

Tramadolo 150

Gabapentin/pregabalin 1057

Mexiletina 120

Antidepressivi, SNRI 193

NMDA-antagonisti 466

Capsaicina 389

Antidepressivi, SSRI 81

Topiramato 214

Lidocaina topica NA

Dolore neuropatico periferico

valutare affidabilità ed efficacia

• affidabilità dell’evidenza– quantità del campione x qualità (Jadad’s 2-5)

• vantaggio effettivo

guadagno netto con il preparato attivo (% responder meno % dropout)

meno

guadagno netto con il placebo (% responder meno % dropout)

Modificata da: Cruccu G, et al. In press.

diagrammi di affidabilità/efficacia

0 100

Affidabilità25 50 75

100

0

75

50

25

Effi

cacia

Bassa affidabilitàElevata efficacia

Peggiore Elevata affidabilitàBassa efficacia

Migliore

diagrammi di affidabilità/efficacia

ValproatoOppioidi Na+-bloccanti LamotriginaSNRIPregabalin/GBP TCA

Neuropatie dolorose periferiche

MexiletinaCapsaicina NMDA-antag. Topiramato

0 100

Affidabilità10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

0

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Effi

cacia

Sintomi Descrizione del paziente

Sintomi spontanei “positivi”

Alterazioni della sensibilità Percezione sensoriale alterata a stimoli tattili e/o termici

Percezioni anomale spontanee Percezione di sensazioni come “spilli”, formicolii” ecc.

Parestesie: sensazioni abnormi non dolorose

Disestesie: sensazioni abnormi sgradevoli/dolorose

Dolore spontaneo Persistente (urente, penetrante, strappante)

Parossistico (episodi di dolore molto intenso “a pugnalata”, o come “una scossa elettrica”)

Sintomi/segni Descrizione del paziente

Sintomi spontanei “negativi”

Ipo/anestesia al tatto

Aree di riduzione o perdita di sensibilità

Ipoalgesia al pizzicamento

Ipo/anestesia a stimoli termici (caldo/freddo)

Fenomeni provocati

Iperalgesia Risposta dolorosa sproporzionata

a uno stimolo nocicettivo

Allodinia Sensazione dolorosa e spesso disestesica suscitata da stimoli di per sé non dolorosi