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I Registri Tumori Animali: la sfida di stimare l'incidenza

dei tumori canini

Giuseppe Ru

BEAR - Biostatistica, epidemiologia ed analisi del rischio

"I Registri Tumori Animali: a che punto siamo in Italia?" Genova, 21 novembre 2017

scaletta

L’importanza dei tumori nel cane

L’approccio epidemiologico

I registri tumori per la misura dell’incidenza

La registrazione del tumore canino: numeratori, denominatori, possibilità di confronto, risorse

Conclusioni

Prima causa di morte nel cane adulto in tutti gli studi recenti

- 1995-2000 Svezia N= 43.172

- 1984-2004 VMDB N= 41.259

- 2004 UK N= 15.881

- 2009-2011 UK N= 5,095

- 2010 Giappone N= 4.169

- 2012-2014 Taiwan N= 2.306

(Bonnett et al., 2005; Fleming et al., 2011; Adams et al., 2010; O’Neill et al., 2013; Inoue et al., 2015; Huang et al., 2017)

Cosa si studia dei tumori dei cani(fonte Pub Med 2017)

(canine or dog) and (cancer or tumor) and

(therapy or treatment or surgical or medicine)

16.117 articoli




16.117 articoli(canine or dog) and (cancer or tumor) and

(diagnosis or diagnostic)

11.915 articoli







(epidemiology or epidemiological)

15.17 articoli

Si fa poca epidemiologia veterinaria • Scarsa conoscenza del problema

(epidemiologia descrittiva): mancano dati di incidenza!

• Scarse conoscenze sui fattori di rischio (epidemiologia analitica) e quindi poca (nessuna) prevenzione per i diretti interessati

• Scarse conoscenze sulla sopravvivenza nella popolazione canina generale e quindi impossibile valutare/confrontare l'efficacia dell'assistenza sanitaria offerta

• Impossibile sfruttare una fonte di informazioni utili all'uomo...(per noi operatori di sanità pubblica)

Epidemiologia descrittiva dei tumori• Descrivere la patologia nella popolazione!

• Raccogliere dati e fare confronti!

• Verificare:

• dove la malattia picchia più duro

• se nel tempo l’andamento si modifica

• quali caratteristiche distinguono i soggetti più colpiti

• Le differenze ci suggeriranno delle spiegazioni, delle ipotesi

Per fare tutto ciò serve un Registro Tumori

Cos’è un Registro tumori?“Organizzazione che si occupa di

raccolta, archiviazione, analisi e interpretazione dei dati relativi ai soggetti affetti da neoplasia” (Muir e coll 1985).

Per farsi un’idea: Sito dell’Associazione Italiana Registri

Tumori (AIRTUM):http://www.registri-tumori.it/cms/it

IIvan Rashid, 2016

Obiettivo generale di un Registro tumori di popolazione

Individuare tutti i casi diagnosticati (e solo i nuovi casi!)

in uno specificato periodo di tempo,

in una popolazione di composizione e dimensioni ben definite

per produrre tassi di incidenza

Quindi, se è auspicabile la creazione di archivi elettronici dei casi osservati, d'altra parte un registro tumori è molto di più!

Obiettivi specifici:

• il continuo monitoraggio del livello di cancro nella popolazione;

• la valutazione degli effetti di una diagnosi precoce e del trattamento;

• l'identificazione degli agenti che promuovono e causano il cancro: indagini epidemiologiche e di laboratorio;

• la valutazione dell’efficacia della rimozione dall'ambiente dei fattori iniziatori e promotori del cancro.

Copertura della popolazione umana

- Aree Rosse: registri accreditati (44)

62.2% della popolazione italiana

- Aree Azzurre: registri in attività (34.6% pop)

- Aree Grigie: nessuna registrazione (3.2% pop)

- ITACAN. La banca dati AIRTUM (ISPO- Firenze): tutti i dati dei registri accreditati

Oggetto della registrazione (unità statistica considerata):

Il tumore! Non il soggetto portatore

Le fonti dei casi per un registro dei tumori dell’uomo

Con rilevazione attiva, passiva o più spesso mista!

Il registro canino di Ivrea

Umani…

86.874 ab.

Ivrea: 24.259 ab.

I piccoli numeri del registro di Ivrea:

•46 comuni

•90 mesi di attività di registrazione (2001 -2008)

•Popolazione stimata con cattura-ricattura: di 10.095 cani

•Cani osservabili: 9.182 (91%)

•Denominatore complessivo: 68.865 anni-cane

•Numeratore: 1.172 tumori (554 maligni , 618 benigni)

•Tasso di incidenza annuo dei tumori maligni: 804 per 100.000

la misura dell’incidenza dei tumori canini,

come ogni misura, è soggetta

a errori casuali (precisione)

ed errori sistematici (validità)

la sfida di stimare l'incidenza: i numeratori

Possibile una raccolta esaustiva (sensibilità della rilevazione)? assenza di dati di mortalità (anche per la sopravvivenza); collaborazione dei LP (incentivi, fisco…) e dei proprietari; accesso ai dati dei laboratori d’analisi (e completezza dei dati);

Escludere i casi incidenti fuori registro (specificità della rilevazione)

Discriminare: Casi incidenti o prevalenti? Primitivi, metastasi, recidive; i tumori multipli (mastocitomi, t mammari)

Sistema informativo: Classificazione e codifica (sede/morfologia), duplicazioni dei casi; dati mancanti; possibilità di follow up

Criteri di qualità in campo medico

Giacomin, Corso Airtum, 2007

la sfida di stimare l'incidenza: i denominatori

Alla ricerca della popolazione canina osservata

Per noi altrettanto impegnativa quanto lo è la rilevazione dei casi

Uso delle anagrafi canine: rischi di sovrastima o sottostima

Necessità di ricorrere a strategie di stima (cattura-ricattura, surveys)

Necessità di stimare la popolazione «assistita» (osservabile) non quella esistente

Indispensabile la struttura per sesso, età e razza

Effetto per sesso ed età

Popolazioni con strutture diverse

Cani

Gatti

-25.0 -20.0 -15.0 -10.0 -5.0 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0

0-1,9

2-3,9

4-5,9

6-7,9

8-9,9

10-11,9

12-13,9

14+

percentage of all dogs by sex

femmine maschi

Ivrea Veneto

VenetoRoma H

Capello et al., 2015 Carvelli et al., 2016

Baioni et al., 2017 Capello et al., 2015

Così le incidenze (di riferimento?) in letteratura sono varie e chissà quanto confrontabili

Da Merlo et al.

Popolazioni bersaglio di differente tipo, vari approcci per stimarne le dimensioni, dubbi sulla completezza della raccolta, nessuna standardizzazione dei tassi (almeno per età e razza...)

-25.0 -20.0 -15.0 -10.0 -5.0 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0

0-1,9

2-3,9

4-5,9

6-7,9

8-9,9

10-11,9

12-13,9

14+

percentage of all dogs by sex

femmine maschi

Effetto della razza

la sfida di stimare l'incidenza: il confronto con tra dati canini

• Manca l'accordo su una popolazione standard

per standardizzare e rendere confrontabili i tassi: punto particolarmente critico per popolazioni eterogenee per importanti confondenti (età, razza, mole)

• Manca un sistema di codifica delle diagnosi condiviso (ICD - O) e utilizzato correntemente nell'archiviazione (elettronica?)

I pilastri di qualità della registrazione

la sfida di stimare l'incidenza: le risorse necessarie

Accanto al processo diagnostico, il processo di registrazione assorbe molto tempo:

- per la rilevazione esaustiva (attiva, passiva?, mista) dei casi;

- per le attività di stima e mantenimento dei denominatori

il problema...

… di ottenere i finanziamenti per avviare gli studi e per mantenerli nel tempo

Progetto per mantenere in vita il registro dei tumori canini dell'area di Ivrea

Progetto per attivare una rete di registri tumori canini

Progetto per registrare i tumori canini in un'area contaminata da PCB e diossine

Progetto per registrare i tumori canini in un'area contaminata da cromo esavalenteB o c c i a

t o !

conclusioni

- Riconoscere la complessità della registrazione tumorale: inutili dati distorti e imprecisi

- Perseguire l’introduzione di standard veterinari (regole!) di registrazione tumorale: esistono criteri consolidati sviluppati in campo medico.

- Confrontarsi con AIRTUM e formare ad hoc

- Definire/concordare buone pratiche per la stima dei denominatori: un gruppo di lavoro?

- Attrezzarsi per il confronto (geografico, temporale) tra tassi standardizzati

- Complessità richiede risorse adeguate

Grazie per l’attenzione

"I Registri Tumori Animali: a che punto siamo in Italia?" Genova, 21 novembre 2017

BEAR - Biostatistica, epidemiologia ed analisi del rischio

Limiti e problemi dei registri tumori del cane

• Molto faticoso/laborioso ottenere stime attendibili su dimensioni e composizione delle popolazioni canine osservate (le anagrafi non bastano!!)

• Dipendono dalla collaborazione, dalla partecipazione attiva (ed entusiasta?) dei veterinari clinici

• Occorre un buon sistema informativo per evitare errori, duplicazioni…

• Non sempre possibile l’accesso a banche dati (es laboratori di analisi) e i dati sono spesso incompleti

• Difficili i confronti fra registri: ad es. differenze nella progettazione, nei sistemi di codifica e mancano di stime di incidenza standardizzate ad es. per età

• Errori casuali e sistematici sempre in agguato

• Le risorse umane ed economiche sono sempre insufficienti

Calcolo incidenze e confronti

• Uomini

– 783 casi ogni 100.000 /anno

• Donne


• fonte: I TUMORI IN ITALIA (1998-2002) - RAPPORTO AIRTUM 2006

• Cani (maschi)


• Cani (femmine)


• fonte: Registro tumori del cane (area Ivrea – 2001-2007) Ru et al., 2008

Le sedi più colpite(tassi annuali per 100,000)

FemmineMammella 656 /100milaCute 178Ovaio 40Milza 36

Fegato, t.osseo, stomaco, polmone

Maschi

Cute 209

Testicolo 103

Milza 22

Linfonodo 22

Gengiva 18

fegato, t.osseo, intestino, mammella

Sopravvivenza per sede0

.00

0.2

50

.50

0.7

51

.00

pro

bab

ilità

0 500 1000 1500 2000 2500giorni

mammella ovaio testicolo

Problemi nella stima dell'incidenza• Numeratori: difficoltà nella raccolta esaustiva, non facile

ottenere collaborazione dai clinici, difficoltà a raccogliere dati affidabili di buona qualità

• Mancano sistemi di certificazione della morte (e della causa) per calcolare come per l'uomo mortalità e sopravvivenza relative

• Tumori multipli nel medesimo individuo (mastocitomi, mamm)

• Denominatori e struttura delle popolazioni canine (per non parlare dei gatti...): non esistono metodi consolidati per determinarli ad es. censimenti/anagrafi vs. stime (cattura e ricattura, indagini campionarie, coefficienti)

• Manca l'accordo su una popolazione standard (per standardizzare e rendere confrontabili i tassi)

• Manca un sistema di codifica delle diagnosi condiviso (ICDO) e utilizzato correntemente nell'archiviazione (elettronica?)

Rischio di soprastima sottostima

Pericoloso trascurare alcuni confondenti così importanti: 1. età & sesso

77.7

119.0

821.0

1511.31704.8

2795.8

4970.4

16.6

50.9

534.3

1022.21187.4

241.0

737.0

929.3

236.3

10

1000

0-1,9 2-3,9 4-5,9 6-7,9 8-9,9 10-11,9 12-13,9 >=14

classi d'età

tas

si

pe

r 1

00

'00

0 (

sc

ala

lo

ga

ritm

ica

)

femmine

maschi

Dati dal registro dell'area di Ivrea sulla base di 68,000 anni-cane (2008)

0.2

0.2

0.4

0.9

0.9

1.0

1.0

1.1

1.2

1.5

1.5

1.5

1.5

1.5

1.5

1.6

1.9

1.9

2.5

3.0

3.7

4.4

4.4

4.5

BarboneShih-tsu

P. maremmano abruzzeseSegugio italiano a pelo raso

altre razzeWest Highland White Terrier

meticcioSetter inglese

P. tedescoS. Bernardo

CarlinoSpinone italiano

Pitt BullBracco italiano

Cocker Spaniel ingleseSiberian Husky

PinscherRottweiler

DalmataRiesenschnauzer

BoxerAlaskan Malamute

Chow ChowYorkshire Terrier

razz

a

.01 .1 1 10rapporto di incidenze

Pericoloso trascurare alcuni confondenti così importanti: 2. razza

Dati dal registro dell'area di Ivrea sulla base di 68,000 anni-cane (2008)

L'epidemiologia ambientale, i rischi chimici e le sentinelle animali

Sistemi di animali sentinella

• Sistemi nei quali dati su animali esposti a contaminanti nell’ambiente sono regolarmente e sistematicamente raccolti e analizzati

• Questi sistemi possono essere utilizzati per identificare potenziali pericoli (hazards) ambientali o alimentari per altri animali o per l’uomo

• Esempio recente: intossicazione da melamina nel 2007 mortalità in gatti americani, nel 2008 intossicazione di bimbi cinesi

National Research Council, Committee on Animals as Monitors of Environmental Hazards, Board on Environmental Studies and

Toxicology, 1991

Lo studio caso-controllo incentrato su cani/gatti visitati nelle cliniche veterinarie di Napoli (considerata area a rischio basso) e delle città confinanti con discariche abusive (aree a rischio elevato) ha analizzato 453 animali affetti da tumori e 1554 controlli esenti da neoplasie.

Risultati: Nei cani (non nei gatti) residenti nelle aree a rischio è stato individuato un rischio neoplastico statisticamente significativo di 1,55 volte rispetto a quello dei residenti in città. Nel caso del linfoma il rischio saliva a 2,39 volte.

2009 Mar 6. [Epub ahead of print].

Motivi che rendono interessanti studi epidemiologici sui tumori canini

• Possibilità di approfondire osservazioni fatte in campo umano (ovariectomia/t mammari – asbesto/ mesoteliomi)

• Spunti di studio (insetticidi / t vescicali)

• Conferma di ipotesi (guerra Vietnam / t testicolari)

• Miglior trattamento di confondenti (fumo passivo / t polmonari)

• Facile identificazione di sottogruppi (muso / t respiratori)

• Misura dell'esposizione più accurata (campi elettromagnetici/ linfomi)

• Fattori di rischio con ampia variazione (stazza / osteosarcomi)

• Studi genetici (eterogeneità tra razze / omogeneità intrarazza)

• Eventi sentinella (?) (riscaldam kerosene-carbone/ t sinusali)

Da Kelsey et al. Epidemiologic studies of risk factors for cancer in pet dogs. Epidemiologic reviews (1998)

Vantaggi spesso ignorati nello studio epidemiologico dei tumori del cane

• Risorsa abbondante (es in US stimata nel 1998 una popolazione di 53 milioni, in Italia di oltre 6.9m, Eurispes 2002)

• Condivisione dello stesso ambiente di vita del proprietario

• Esposizione più monotona e spesso dura una vita intera

• Mobilità limitata, minor misclasificazione dell'esposizione

• Malattia studiata in circostanze “naturali”, malattia che è il risultato della combinazione/interazione di più fattori

• Durata della vita breve: accorcia i periodi di latenza

• Relativa vicinanza filogenetica con l'uomo

• Eterogeneità di risposta ad agenti cancerogeni come per l'uomo

• No confondimento da fumo attivo, alcol, esposizioni occupazionali

• Studi più rispettosi dei “diritti animali”

Molta strada da fare• In generale gli epidemiologi veterinari si sono

occupati poco di temi ambientali e dei tumori in particolare

• Di conseguenza, come epidemiologi veterinari, non abbiamo favorito nei colleghi clinici e patologi l'interesse per gli aspetti di sanità pubblica

• Dati i potenziali vantaggi, è invece urgente avviare studi sull'epidemiologia dei tumori animali, garantendone un elevato il rigore metodologico

Se un'acciaieria...

Diossina nel latte a Bruzolo e S.Didero

Cinque campioni “positivi” per i produttori vicini alle acciaierie

Di Massimiliano Borgia da Luna Nuova del 8/3/05 “Altra diossina: questa volta nel latte. Cinque campioni di latte

prelevati da aziende nei dintorni delle acciaierie di Bruzolo-San Didero e in altri punti della bassa valle sono risultati contaminati da simildiossine. [...]

Così, dopo l’indagine sui terreni della bassa valle di Susa resa nota a Settembre, che ha scoperto la contaminazione da diossine e PCB tra San Didero, Bruzolo, Borgone e Villarfocchiardo; dopo le analisi dei fumi dello stabilimento della Beltrame dell’anno scorso; dopo lo studio epidemiologico che ha evidenziato una maggiore incidenza della mortalità per cancro nei comuni intorno allo stabilimento, adesso le sostanze cancerogene sono presenti anche nel latte…”

Tumori: la val Susa è sopra la mediaMa lo studio epidemiologico dell’Arpa non individua le cause

Dati preoccupanti a San Didero, ma la colpa è dell’acciaieria?

Di Massimiliano Borgia da Luna Nuova del 18/2/2005 E adesso la valle si scopre anche a rischio cancro. […] Più tumori che in

altre zone del Piemonte, anzi della media del Piemonte, Torino compresa. […]

Uno studio che così com’è lascia molti dubbi e non dà tutte le risposte.[…] “Per le neoplasie delle vie aeree, digestive superiori e dell’esofago –

si legge – esiste un incremento di rischio generale nell’area rispetto alla media regionale con un eccesso nella parte alta della valle e (addirittura, ndr) un decremento del rischio in funzione della distanza dalla sorgente considerata”.

Ma poi si precisa che “queste patologie riconoscono come principali fattori eziologici il fumo e l’alcool e non sono note relazioni causali con i fattori esaminati.

Ma c’è chi è esposto al rischio di tumori e non fuma, non beve, non ha

esposizioni lavorative…

…potrebbe valer la pena di conoscere l’incidenza dei tumori nella popolazione

canina dell’area e fare qualche confronto con i valori attesi in assenza di rischi

particolari!

Come li otteniamo questi dati???

La probabilità di tumore sotto i 65 anni

I morti per tumori sono il 12% di tutti i mortiIn media 1,144 morti/milione anno

Fonte: CDC The global cancer online, 2002

Il tumore nell’uomodistribuzione dei tassi standardizzati per età

Cause tumorali e prevenzione

• Per le grandi categorie di causa esistono stime:– 5-10% ruolo dei geni

– 1-20% ruolo dell'ambiente (a seconda della definizione di ambiente)

• La quota prevenibile: 80%!!

Fonte Paolo Vineis

L'incidenza si modifica se cessa l'esposizione




9880 articoli(canine or dog) and (cancer or tumor) and


9766 articoli(canine or dog) and (cancer or tumor) and

(epidemiology or epidemiological)

1038 articoli

Il processo di rilevazione• dimensioni territoriali devono poter garantire la

massima esaustività della rilevazione ed il buon controllo della popolazione osservata

• disponibilità del censimento o di una buona stima della popolazione → denominatore per il calcolo dell'incidenza;

• condizione necessaria: chi è affetto dalla patologia possa facilmente venire in contatto con servizi sanitari che la diagnostichino;

• ricerca dei casi deve essere la più completa possibile (ricercare la massima collaborazione è fondamentale) ma senza contare ciò che non interessa o è superfluo

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