Duccio VolterraniCentro Regionale di Medicina Nucleare

Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

I disturbi del movimento

Radiofarmaci SPECT e PET nei disordini del movimento: presente e futuro

Imaging molecolare dei parkinsonismi

• Le neuroimmagini hanno assunto un ruolosignificativo soprattutto in fase precoce di malattia ein caso di presentazione clinica atipica.

• Le tecniche di imaging molecolare giocano un ruolofondamentale nella diagnosi e classificazione dipazienti con disturbi del movimento, nonché nellavalutazione della gravità della malattia, progressionedella malattia e efficacia dei farmaci neuroprotettivi.

degeneration

Molecular prodrome

Dysfunction

Degeneration

PET amiloide: [11C] PiB-PET, Florbetapir F18Tau scan: 18F-T807 PET, 18F-THK523 PETBF227 α-synuclein/Lewybodies

PET metabolica: 18F-FDG PET

MRI, UHF MRI

fMRI

DWI/DTI

FP-CIT SPECT 18F Dopa PET

SPECT di Flusso: Tc-99m HM-PAO, Tc-99m ECD

[15O]H2O PET

Evolution of Imaging in PD & NeuroDegenerative diseases

Sintesi Dopamina18F-DOPA

Tirosina DOPA DA

VMAT2

DAT

DA

DA

DA

DA

DA

Trasportatore vescicolare (VMAT2)

11C-DTBZ

Trasportatore dopamina (DAT)

123I-FP-CIT123I-β-CIT

99mTc-TRODAT

Recettore D2 postsinaptico

123I-IBZM11C-Raclopride

D2

D2

Target molecolari del sistema dopaminergico

PRE

POST

[18F]6-fluoro-DOPA

• Analogo della L-DOPA• Primo radiofarmaco ad essere stato

utilizzato (Nature, 1983)

HO

HO

C02H

18F

NH2

HO

HO

C02H

NH2

L-DOPA [18F]6-fluoro-DOPA

[18F]6-fluoro-DOPA

• Supera la BBB grazie a itrasportatori dei grandiaminoacidi neutri

• è trasportata attivamentenei terminali nigrostriatali

• l’enzima aromaticoaminoacido decarbossilasi(AADC) la converte afluoro-dopamina

• La [18F]6-fluoro-dopaminaè trasportata grazie alVMAT2 nelle vescicole dideposito.

La captazione di fluoro-DOPA all'interno dei terminalidopaminergici presinaptici richiede diversi step:

3-O-MD

DOPA

Dopamina

DOPAC

AADC

MAO

DOPAC Dopamina

COMT

HVA 3MTMAO

COMT

3-O-MD

DOPA

COMT

Dopamina

3-O-MD

DOPACOMT

AADC

LNAA

• un uptake ridotto di

fluoro-DOPA è correlato

alla perdita di neuroni

nella substantia nigra

• rapporto diretto tra uptake

di fluoro-DOPA e livelli

nigrostriatali di dopamina

e attività di AADC.

[18F]6-fluoro-DOPABiomarker di densità neuronale

ma soprattutto della attività della AADC

• Sebbene la F-DOPA abbia dimostrato il suo

potenziale per la diagnosi di PD {Gjedde, 1993;

Hoshi, 1993; Jokinen 2009; Leenders, 1990;

Neve, 1993}, la captazione di F-DOPA nello

striato è solo parzialmente correlata al grado di

degenerazione della substantia nigra, a causa

del up-regolazione dell'attività AADC in cellule

sopravvissute al fine di aumentare il turnover

della dopamina {Ishikawa, 1996}.

[18F]6-fluoro-DOPA

[18F]6-fluoro-DOPA

Carbidopa100 (150)mg per os

Entacapone400 mg per os

0

Carbidopa50 mg per os

[18F]Fluoro-DOPA80-200 MBq ev

1 h 1h 30’

Acq. PET

Fluoro-DOPA e UPDRS

Dhawan, JNM 2002

Real PET

Whone, Ann Neurol 2003

Ligandi del DAT

• Il DAT è una proteina trans-

membrana NaCl-dipendente sul

terminale nervoso presinaptico

dopaminergico che controlla i livelli di

dopamina mediante reuptake attivo di

dopamina dallo spazio sinaptico dopo

la sua interazione con i recettori post-

sinaptici.

• Con la degenerazione dopaminergica

la densità di DAT diminuisce e quindi

l’uptake di 123I-FP-CIT è ridotto al

DAT imaging.

Tirosina

DOPA DA

VMAT2

DAT

NE

DHPG

MA

β-CIT[123I]2b-carboxymethoxy-3b-(4-iodophenyl)tropane

IPT[123I]N-(3-iodopropen-2-yl)-2b-carbomethoxy-3b-(4-chlorophenyl)tropane

PE2I[123I]N-(3-iodoprop-2-enyl)-2b-carbomethoxy-3b-(4'-m ethylphenyl)nortropane

TRODAT99mTc-[2-[[2-[[[3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-2-yl]-methyl](2-mercaptoethyl) amino]ethyl]amino]ethane-thiolato(3-)-N2,N2',S2,S2']oxo-[1R-(exo-exo)]

TROPANI - Derivati della cocaina

legame estere tra il gruppo tropano ed il gruppo fenile

N-fluoropropilico

N-metilico

[123I]FP-CIT (Iofluopano) DaTSCAN

SPECT del trasportatore dopaminergico Radiofarmaci

Ligando AIC

123I-β-CIT (DOPASCAN; GuilfordPharmaceuticals, MAP Medical Technologies - Schering AG

2002 (?) Europa, Giappone

99mTc-TRODAT-1 2005 Taiwan

123I-FP-CIT (DaTSCAN; GE Healthcare)

2000 Europa, 2011 USA e Corea

123I-β-CIT

• Il primo radioligando analogo della cocaina che è stato sperimentato.

• Il marchio è registrato in USA, Australia, Europa, Asia, ma l’immissione in commercio per uso clinico è in Europa (Finlandia) e in Giappone.

• Raggiunge lentamente un livello stabile di radioattività striatale a 20-30 ore dopo l'iniezione, il che significa che i pazienti con difficoltà di muoversi hanno bisogno di recarsi in ospedale in 2 giorni per iniezione e procedure di imaging.

123I-FP-CIT - DaTSCAN®

•Elevata selettività per il DAT rispetto al legamecon i trasportatori di serotonina e noradrenalina;

•Buona affinità per il DAT;

•Ottimali proprietà cinetiche (acquisizioni a 3-6ore).

Cinetica tracciante recettoriale

plasma tessuto

K1

K2

K3

K4

A SP

Sensibilità 96%Specificità 96%

Mov Dis 2000

Studio del DAT Diagnosi differenziale tra MP e ET

-------------------------------------------------------------------------------------

Referenza Tracciante MP ET

(N/Abnormal scan) (N/Normal scan)

--------------------------------------------------------------------------------------

Asenbaum et al., 1998 ß-CIT 29/29 32/32

PSG, 2000 ß-CIT 54/53 14/9

Benamer et al., 2000 FP-CIT 158/150 27/25

Dati recenti indicano che di 743 casi studiati con FP-CIT SPECTpresso lo UK National Centre of Excellence for PD in un periodo di9 anni, sono stati riscontrati 5 FP e 2 FN.Specificità: 98,6%; Sensibilità: 99,4%; VPP: 98,7%, VPN: 99,4%Accuratezza: 99,1%.

Nin Bajaj, Mov Disorders 2013

Diagnosi differenziale tra AD e LBD

Lancet Neurology, 2007

LBD AD

DaTScan

Normale PD moderato PD grave

DATSCAN - SPECT come Marker di Progressione di Malattia

M di Parkinson

H&Y I

Controllo sano

M di Parkinson

H&Y II

M di Parkinson

H&Y IV

A. Antonini

Sicurezza del DaTSCAN

In postapproval experience, the frequency of ADRs

spontaneously reported was less than 1 per 10,000

doses administered.

Comprehensive safety data show that DaTSCAN was

well tolerated

An estimated half a million market doses of DaTSCAN

(for single use) were administered from July 2000

through the July 2013 reporting period. In postapproval

safety assessment, 1 death was reported 20 d after

(and unrelated to) DaTSCAN administration.

Grosset DG et al., J Nucl Med 2014

FP-CIT

interferenze farmacologiche

• Farmaci antiparkinson L-dopa, agonisti delladopamina, inibitori delle monoamino-ossidasi ecatecol-O-metil transferasi non devono esseresospesi.

• Inibitori selettivi del reuptake della serotonina(usati per trattare la depressione) influenzanol’uptake striatale del 123I-FP-CIT legandosi ai DAT.

• Stimolanti del sistema nervoso centrale (analoghianfetamine, simpaticomimetici tra cui alcunidecongestionanti nasali) influenzanopotenzialmente l’uptake striatale del 123I-FP-CIT.

PET del trasportatore dopaminergico DAT

[11C]CIT/RTI55

[11C]FP-CIT

[11C]-CIT-FE

[11C]FP-CIT

[11C]PE2I

[18F]FP-CIT

[18F]CFT-FE

[18F]FPCT

[18F]FECNT

Superior spatial resolution of brain 18F-FP-CIT PET images. Superior spatialresolution of brain PET enables us to see caudate nucleus and putamen separately,and to analyze small brain structures such as in brain stem area. Another advantageof 18F-FP-CIT PET is that it can be acquired 2–3 h after injection.

PETNuovi traccianti del DAT

Late-phase (60 min) images of DAT 18F-

FECNT PET scans of H&Y stage 1.5 (A) and

stage 4 (B) PD patients

Davis et al.

JNM 2003

11C-PE2I

18F-FPCIT

18F-FECNT

Varrone A, JNM 2010

Park, J Nucl Med Technol 2012

Ligandi del VMAT2

11C-diidrotetrabenazina (11C-DTBZ) PET markerdel trasportatore vescicolare delle monoamine(VMAT2) presente nelle terminazionipresinaptiche dopaminergiche.

Tirosina

DOPA DA

VMAT2

DAT

NE

DHPG

MA

11C-Diidrotetrabenazina PET

0.8% di perdita annua di binding specifico delVMAT2 nei soggetti normali.

6.1% di perdita annua del binding nei putamene 4.3% nei caudati in pazienti con PD.

11C-DTBZ PET come valido biomarker diintegrità/degenerazione nigrostriatale, per ilmonitoraggio della progressione di malattia edelle possibili modificazioni indotte daltrattamento.

Frey et al, Adv Neurol. 2001

18F-AV-133 – Imaging del VMAT2

Avid radiopharmaceuticals

J Nucl Med 2010; 51:1480–1485PlosONE 2013

Villemagne VL et al, Arch Neurol 2011

PD vs ADDLB vs AD

Labelled indications for DaTSCAN

• In patients with clinically uncertain Parkinsonian

Syndromes, in order to help differentiate Essential

Tremor from Parkinsonian Syndromes related to

idiopathic Parkinson’s Disease, Multiple System Atrophy

and Progressive Supranuclear Palsy. DaTSCAN is

unable to discriminate between Parkinson’s Disease,

Multiple System Atrophy and Progressive

Supranuclear Palsy.

• To help differentiate probable dementia with Lewy bodies

from Alzheimer’s disease. DaTSCAN is unable to

discriminate between dementia with Lewy bodies and

Parkinson’s disease dementia.’

FP-CITDiagnosi Differenziale

PD

MSA

PSP

CBD

DAT SPECT/CT - CBD

Il marker neuropatologico della MP è la perdita di neuronidopaminergici della substantia nigra e di terminali nigrostriatali

Nelle Parkinson Plus Syndromes il processo degenerativocoinvolge anche altre regioni del cervello come gangli della base,tronco cerebrale, mesencefalo, cervelletto e corteccia.

Atrofia putaminale

MSA-p

atrofia, gliosi a livello di

striato, pallido, sostanza

nera, corteccia prefrontale.

PSP

Atrofia fronto parietale

asimmetrica

CBD

Imaging della degenerazione dopaminergica post-sinaptica

DOPA DA

VMAT2

DAT

MA

DA

D1

D2D1 (1,5)D2 (2,3,4)

DADA

DA

Derivati della benzamide

• [123I]IBZM

• [123I]Epidepride

• [11C]Raclopride• [18F]Fallypride

IBZM

• Moderata affinità per i recettori D2

• Imaging a 90-120 min p.i.

• Calcolo del BP utilizzando cervelletto o corteccia frontale/occipitale come rif.

IBZM - SPECT (marker recettori D2) nella Diagnosi Differenziale tra Parkinson e Parkinsonismi

Parkinson

MSA

A. Antonini

EJNM 2000

Radiofarmacopre-sinaptico

Radiofarmacopost-sinaptico

Malattia di Parkinson Atrofia multisistemica

[11C]Raclopride

DLB: DAT vs D2

Costa et al. Mov Dis 2003

Schreckenberger, EJNM 2004

18F-desmethoxyfallypride[18F]DMFP

18F-desmethoxyfallypride[18F]DMFP

Schreckenberger, EJNM 2004

SPECT (o PET) dei recettori D2

numerosi sono i farmaci interferenti, in particolarefarmaci utilizzati per la terapia del Parkinson (L-DOPA,dopamino agonisti) ma anche:

– neurolettici (Cloropromazina, Aloperidolo, Aloperidolodecanoato)

– farmaci vasoattivi e antiemetici (Vigabatrina, Cinnarizina,Flunarizina)

– Cocaina– Amfetamine

Disautonomie

3 forme di disautonomia primaria:

Deficit autonomico purocausa sporadica ed idiopatica di ipotensione ortostatica o di altre manifestazionisenza evidenza di altre sindromi neurologiche

Malattia di Parkinson con deficit autonomico

Degenerazione nigrostriatale

MSA Atrofia olivopontocerebellare

Shy-Drager Syndrome

1996: Consensus della American Autonomic Society e American Academy of Neurology

Time-course dei sintomi

Lachenmayer, 2003

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Cadute

PSP

Ipotensione

ortostatica

MSA

Cadute

MSA

Disartria

PSP, MSA

Incontinenza

urinaria

MSA

Cadute

DCB

Disartria

DCB

Cadute

DLB

Disartria

DLB

mesi

Drop in systolic orthostatic BP in 60 pts with initial diagnosis of PD followed-up for at least 7 yrs

No.51 PD No.5 MSA

-30

-25

-20

-15

-10

0

No.4 PSP

Bonuccelli et al., 2003

Genesi dell’ipotensione ortostatica

ACH

Disfunzione centrale e pre-ganglionare nella MSA

Disfunzione del simpatico post-ganglionare nel Parkinson

NE

Goldstein et al, NEJM 1997

26 pazienti con disautonomia studiati con [18F]fluoro-dopamina.

Imaging dell’innervazione simpatica cardiaca

NH2

OH NH

NH

*I

Meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG)Wieland, University Michigan Medical Center 1980

• Analogo della guanetidina;

• Neuro-trasmettitore falso, non degradato

dalle MAO o metil-transferasi delle

catecolamine;

• Accumulo vescicolare.

NE

NE

VMAT

UPTAKE-1

NE

NE

NE

NE

DHPG

1

2

1

2

UPTAKE-2

MAO

21 pazienti con PD7 pazienti con MSA

Reinhardt, EJNM 2000

MSA

PD

H/M= 2.47

H/M= 1.56

[123I]MIBG

(4h imaging)

MIBG

[123I]MIBG SPECT/TC

PD

MSA

rapporto cuore/mediastino: 2.1

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

MSA DPD NDPD

H/M ratio

P<.05

P<.05

P<.05

Courbon F., Mov Disorders 2003

Yoshita M et al.

A clinical role for [123I]MIBG myocardial scintigraphy in the distinction betweendementia of the Alzheimer’s-type and dementia with Lewy bodiesJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001

123I-MIBG myocardial scintigraphy for differentiating Parkinson’s disease from other neurodegenerative

parkinsonism: A systematic review and meta-analysis

845 patients625 PD and 220 other neurodegenerative parkinsonism.

The pooled sensitivity and specificity to differentiate PD from other neurodegenerative parkinsonism by the early heart-to-mediastinum (H/M) ratio were 82.6% and 89.2%, respectively, and those by the delayed H/M ratio were 89.7% and 82.6%, respectively. When PD was limited to early stage (Hoehn-Yahrstage 1 or 2), the pooled sensitivity and specificity by the delayed H/M ratio were 94.1% and 80.2%, respectively.

The present meta-analysis confirmed high sensitivity andspecificity of 123I-MIBG myocardial scintigraphy for differentiatingPD from other neurodegenerative parkinsonism in both early anddelayed imaging phases. Furthermore, 123I-MIBG myocardialscintigraphy was highly effective for distinguishing early PD.

Orimo S et al., Parkinsonism Relat Disord. 2012

Network analysisFDG

PD

Ipoperfusione

(Ipometabolismo)

occipitale

DLB

2009Parkinsonism and Related Disorders 2009

DLB vs PDD

n.s.

Hellwig et al, 2012

Soggetto

sano

Paralisi

Sopranucleare

Progressiva

Ipometabolismo frontale, cingolo

anteriore, caudati e talamiPSP

Baseline 5 years later

PSP

MSA

Ipometabolismo cerebellare e del ponte (putamen)

1.5 GRE7 T SWAN

Baseline

5 yrs later

MSA-p

CBD

F-DOPARidotto binding

striatale sn

FDGIpometabolismo

parietale sn

CBD

Disease-related metabolic patterns and post-mortem findings

167 patients were assessed. Image-based classification foridiopathic Parkinson’s disease had 84% sensitivity, 97%specificity, 98% positive predictive value (PPV), and 82%negative predictive value (NPV). Imaging classifications werealso accurate for multiple system atrophy (85% sensitivity, 96%specificity, 97% PPV, and 83% NPV) and progressivesupranuclear palsy (88% sensitivity, 94% specificity, 91% PPV,and 92% NPV)

Approcciomulti-tracer

Dual phase imaging

Beta-amyloid

Alzheimer disease

Alzheimer disease, Lewy body variant

Down syndrome

Tau protein

Alzheimer disease

Frontotemporal dementia-chromosome 17

Progressive Supranuclear Palsy

Pick disease

Corticobasal degeneration

Postencephalitic parkinsonism

Parkinsonism-dementia complex of Guam

Alpha-synuclein

Parkinson disease, autosomal dominant

Parkinson disease, sporadic (multifactorial)

Multiple System Atrophy

Diffuse Lewy Body disease

Incidental Lewy Body disease

Hallervorden-Spatz disease

Imaging delle alterazioni neuropatologiche

Accumulo di proteine

Radiofarmaco Struttura Emivita Status

11C-PIBGE Healthcare

20 min Gold standard, ma breve emivita

18F-Flutemetamolo(Vizamyl®)GE Healthcare

110 min

ApprovazioneFDA/EMA

18F-Florbetaben(NeuroCeq®)Piramal

110 min

ApprovazioneFDA/EMA

18F-Florbetapir(Amyvid®)AVIDLilly

110 min

ApprovazioneFDA/EMA

18F-AZD4694Navidea

110 min

Fase III

Radiofarmaci per l’Amiloide

Petrou et al, 2012 Neurology

40 pts PD,6 PIB + (2 MCI, 4 PDD)

Elevated cerebral A-amyloid deposition at levels seen in Alzheimer disease is uncommon in subjects with PD at risk for dementia. …

Neocortical PiB binding correlated robustly with measures of cognitive impairment

…

Gomperts et al, 2013

1. Both higher PiB retention and a diagnosis of PD-MCI predictedgreater hazard of conversion to a more severe diagnosis.

2. Baseline PiB retention predicted worsening in executive functionover time.

Galvin JE Arch Neurol 2001

MP MP +demenza

variante AD +corpi di Lewy

AD

DLBdeficit memoria

deficit motorio

disturbo comportamentale

allucinazionivisive

Spettro Parkinson-Demenza

PDD DLB

SINTOMI MOTORI

PDD DLB

SINTOMI COGNITIVI

PDD DLB

SINTOMI COMPORTAMENTALI

PDD DLB

GENETICA

GBA

PDD DLB

Amyloid Imaging??

PDD DLB

RISPOSTA ALLA l-DOPA

Rowe CC Neurology, 2007

Authoryear

PIB+/DLB

PIB+/PDD

PIB+/PD

PIB+/PDMCI

note

Maetzler 2008 - 2/10 - - PDD 20% +

Edison 2008 11/13 2/12 0/10 - PDD 16% +, DLB 84% +

Gomperts 2008

7/8 7/7 7/11 - PDD 100% +, DLB 87% +, PD 63% +…46% of healthy controls PIB +

Maetzler 2009 4/9 4/12 - - PDD 30% +, DLB 45% +

Foster 2010 2/6 4/15 1/8 1/9 PDD 26% +, DLB 30%+

Burack 2010 - 2/3 (AP)

- - PDD 60% +

Compta 2010 - 4/4 7/11 - PDD 100% +, 1/3 of healthy controls: positiveTracer FDDNP

Petrou 2012 - - 6/40 - PD 15% +

Gomperts2012

18 12 29 14 PIB Uptake higher in DLB than PD, PD-MCI e PDD. PDD=HC

Amyloid imaging in PDD and DLB: not so clear

Authoryear

PIB+/DLB

PIB+/PDD

PIB+/PD

PIB+/PDMCI

note

Maetzler 2008 - 2/10 - - PDD 20% +

Edison 2008 11/13 2/12 0/10 - PDD 16% +, DLB 84% +

Gomperts 2008

7/8 7/7 7/11 - PDD 100% +, DLB 87% +, PD 63% +…46% of healthy controls PIB +

Maetzler 2009 4/9 4/12 - - PDD 30% +, DLB 45% +

Foster 2010 2/6 4/15 1/8 1/9 PDD 26% +, DLB 30%+

Burack 2010 - 2/3 (AP)

- - PDD 60% +

Compta 2010 - 4/4 7/11 - PDD 100% +, 1/3 of healthy controls: positiveTracer FDDNP

Petrou 2012 - - 6/40 - PD 15% +

Gomperts 18 12 29 14 PIB Uptake higher in DLB than PD, PD-MCI

Amyloid imaging in PDD and DLB: not so clear

CLB/LN pathology is the most significant correlate of dementia in PD.

AD pathology was abundant in a subset of patients, and may modify the clinical phenotype (onset time after motor symptoms).

Pathologic Accumulation of α-Synuclein and

Aβ in Parkinson Disease Patients With

Dementia

Neuropathologic substrates of Parkinson

disease dementia

Irwin 2012, Ann Neurol

Kotzbauer 2012, Arch Neurol

Neurology 2015

Proteina Tau

• localizzazione intracellulare• sei isoforme : 3 con 3 domini

ripetuti (3R) e 3 con 4 dominiripetuti (4R); le isoforme possonoessere diverse nelle diversepatologie

• bassa concentrazione rispettobeta-amiloide: molti traccianti silegano sia alla beta-amiloide chealla tau: aumentare affinità eselettività anche perchè la taupuò coesistere con beta-amiloide

Target difficile per imaging in vivo

Primo tracciante della proteina tau: 18FDNNP non selettivo

Imaging TAU

Shah et al, J Nucl Med 2014

Radiofarmaci per la Tau

Derivati della chinolina

Derivati del benzimidazolo

Derivati del benzotiazolo

Radiofarmaco Struttura Emivita Status

11C-PBBNIRS Chiba

20 min Not approvedbreve emivita

18F-T807AVIDLilly

110 min

Not approved

18F-THK5117Tohoku UnivGE Healthcare

110 min

Not approved

18F-THK5105Tohoku UnivGE Healthcare

110 min

Not approved

Radiofarmaci per la Tau

Radiofarmaci selettivi per la TAU

A notable difference in labeling between these two radioligands was observed in the CA1 sector and subiculum of the AD hippocampus, where fibrillar tau aggregates predominantly localized to NFTs and neuropil threads

elevata specificita ̀ per aggregati tau

• Accumulo preferenziale nellacorteccia temporale mesialediverso da PIB

• Basso segnale nella WM• Riconosce diverse isoforme e si

accumula anche in altre taupatie

[11C]PBB3

pyridinyl-butadienyl-benzothiazole 3

Fig. 3

Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 2014 .

Autoradiography on brain sections from different groups

and its comparison with paired helical filament (PHF) tauand amyloid-β (Aβ) double immunohistochemistry (IHC).

18F-T807

Fig. 2

Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 2014 .

Autoradiographic studies of contiguous AD hemibrain sections with 18F-THK5105, 11C-PiB, and tau immunostaining THK-5105

11C-PBB3 correla con la gravità della demenza

Maruyama et al. Neuron 2013

Goedert et al, 2010

11C-PBB3

11CPBB3 nella DCB si accumula negli striati

Degenerazione Corticobasale

Maruyama et al. Neuron 2013

summary

Tau imaging

– Diagnosi precoce• Può essere un biomarker precoce di malattia (SNAP)

• Positivizzazione più tardiva rispetto all’amiloide (minore sensibilità)

• Diagnosi di insorgenza della effettiva neurodegenerazione

– Diagnosi differenziale• È presente in varie forme di malattie neurodegenerative (no AD

specifica). Può essere di aiuto la distribuzione topografica?

• Tau-pos vs Tau-neg FTD, esclusione di AD, PSP & CBD vs DLB, MSA

– Monitoraggio della terapia, Follow-up• Selezione del paziente in trials anti-Tau

• Correlazione con il declino cognitivo. Valore? Adatto per il FU

La validazione dei radiofarmaci Tau è ancora in corso!

Imaging α-sinucleinaA. α-synuclein is detected in various

forms, including diverse aggregates,fibrillar inclusions, soluble andinsoluble oligomers, and pore-likespecies.

B. different synucleinopathies are markedby differential locations of α-synucleinaggregates, such that intraneuronalaggregates (LBs) are typical of PD,whereas oligodendrocytic aggregatesare typical of MSA.

C. aggregates of α-synuclein have arelatively low density in the diseasedbrain and a typically small size,complicating detection. Moreover, it isoften seen to be colocalized with otheraggregating proteins, for example, tauand amyloid-β.

D. α-synuclein is known to undergoposttranslational modifications.

Imaging complesso

Shah et al, J Nucl Med 2014

Imaging della α-sinucleina

Diagnosi precoce (PD in fase preclinica)Valutazione dello status della malattia e della sua progressioneDiagnosi differenziale

Accumulo di proteine nelle varie patologie neurodegenerative

AD FTD DLB PD CBS PSP MSA

Amiloide +++ - ++/- +/- - - -

Tau +++ -/++

>20%

+? +? +++ +++ +?

Sinucleina - - +++ +++ - - +++

• Inflammatory mechanisms may

play an important role in AD and

in other neurodegenerative

diseases

• Microglia and astrocytes can be

involved.

• Activated microglia secrete

inflammatory mediators

(interleukins and tumor necrosis

factor (TNF)-a) to coactivate

astrocytes and to induce

neuronal death

Imaging of Neuroinflammation in neurodegenerative disorders

Jacobs AH et al, J Cereb Blood Flow Metab. 2012

Gonzalez H. J Neuroinflammation 2014

Gonzalez H. J Neuroimmunology 2014

TSPO – proteina di traslocazione di membrana

recettore benzodiazepinico periferico

• Sviluppati maggiormente negli ultimi dieci anni

• Reazione microgliale: presente precocemente nel corso dei processi degenerativi

Cagnin et al, Lancet 2001

• processi infiammatori implicati nella patogenesi, progressione e terapia delle patologie neurodegenerative

• Permettono la caratterizzazione in vivo della risposta infiammatoria nel corso delle patologie neurodegenerative

Non specifici di una patologia (diversa localizzazione in alcuni casi)

Imaging della neuroinfiammazione

11C-PK11195 PET

11C-PK11195 PETMicroglial Activation and Dopamine Terminal Loss in Early Parkinson’s Disease

Ouchi, Ann Neurol 2005

isoquinolina - legame con i siti benzodiazepinici espressi daimitocondri della microglia attivata.

• Dimostrazione in vivo di presenza di binding aumentato alivello della sostanza nigra e dello striato in pazienti con PD.

• Possibilità di monitoraggio della componente immunitaria dellaPD come marker di attività di malattia

• Valutazione dell’efficacia della terapia antinfiammatoria sulcontrollo della PD.

Ouchi, Ann Neurol 2005

Fusione MRI/PET di [11C]CFT e [11C]PK11195 in un controllo sano (N) e un

paziente con PD.

11C-PK11195 PET

attivazione della microglia in pazienti con PDa livello mesencefalico, dei gangli della base e a livello frontale

Gerhard, Neurobiol Dis 2006

Nuovi traccianti di secondagenerazione più specifici e con migliore S/N ratio del11CPK11195.

variabilità interindividualedovuta polimorfismo genetico.Il genotipo Ala147Thr predice l’affinità del binding del PBR28 ai siti TSPO nelle pastrine nell’uomo e deve essere valutato e corretto nello studio di questi recettorinell’uomo

Nuovi radiofarmaci TSPO:affinità diverse per i TSPO

Owen J Cer BF&M 2012

Kreisl WC, Neuroimage 2010

degeneration

Molecular prodrome

Dysfunction

Degeneration

PET amiloide: [11C] PiB-PET, Florbetapir F18Tau scan: 18F-T807 PET, 18F-THK523 PETBF227 α-synuclein/Lewybodies

PET metabolica: 18F-FDG PET

PET colinergica: [11C]4-MPB,

N-[11C]-MPA

MRI, UHF MRI

fMRI

DWI/DTI

FP-CIT SPECT 18F Dopa PET

SPECT di Flusso: Tc-99m HM-PAO, Tc-99m ECD

[15O]H2O PET

Evolution of Imaging in PD & NeuroDegenerative diseases