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I danni, sovra diagnosi e sovra trattamento

Claudia Galassi AO Città della Salute e della Scienza di Torino, CPO Piemonte

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Il tumore della prostata NON è una singola malattia con un comportamento uniforme, mapiuttosto un “insieme” di malattie, che includono:

- tumori a crescita molto lenta, che non causeranno mai sintomi né ridurranno la speranza di vita

- tumori aggressivi, che crescono molto velocemente

- forme intermedie (alcuni tumori possono anche cambiare le caratteristiche nel tempo)

Caratteristiche dei tumori della prostata

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= diagnosi eccessive perché inutili

= diagnosi di tumori che non causeranno mai sintomi né ridurranno la speranza di vita

Lo screening aumenta la probabilità di trovare tumori (anche quelli “silenti”)

Sovra diagnosi

Sovra trattamento

I trattamenti successivi espongono gli uomini ai possibili effetti collaterali

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Sovra diagnosi

1) Ma quanta è la sovradiagnosi da screening?Quanto sono frequenti i tumori “silenti/indolenti”?

2) Come si fa a distinguere i tumori “silenti”da quelli “aggressivi” (i “gatti” dalle “tigri”)?

Alcune domande:

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Percentuale di uomini (deceduti per altra causa) con un tumore della prostata individuato all’autopsia

80665339288Percentuale di uomini

70‐7960‐6950‐5940‐4930‐3920‐29ETA’

Andamento dell’incidenza e della mortalità in Piemonte per tumore prostata

Fonte: Registro tumori Piemonte (www.cpo.it)

Attualmente, è molto più probabile che un uomo muoia  con una diagnosi di tumore della prostata, NON a causa del tumore della prostata

• Attualmente, si stima che 1 uomo ogni 7 avràuna diagnosi di tumore della prostata nel corso della vita

• Cioè, il rischio di avere una diagnosi  di tumore della prostata nel corso della vita (da 0 a 84 anni) è del 14%

• Attualmente, si stima che 1 uomo ogni 34 morirà di tumore della prostata

• Cioè, il rischio di morire  a causa del tumore della prostata (da 0 a 84 anni) è del 3%

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Stima della sovra-diagnosiModello matematico, validato sui dati dello studio europeo ERSPC

• Su 2 tumori trovati allo screening 1 non sarebbe mai comparso clinicamente (50%)

In uomini tra 55 e 67 anni, con screening annuale

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Stima della sovra-diagnosiModello matematico, validato sui dati dello studio europeo ERSPC

• Su 3 tumori trovati allo screening almeno 2 non sarebbero mai comparsi clinicamente (67%)

In uomini tra 55 e 75 anni, con screening annuale

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Stima della sovra-diagnosiModello matematico (proiezioni su danni/benefici dello screening basato sui dati ERSPC e altri dati)

In uomini tra 55 e 69 anni, con screening annuale :

43%

The proportion of overdiagnosed cases … that was predicted in the base model is similar to that in previous studies. Strategies to reduce overdiagnosis would seem to be necessary before screening can be generallyadvocated.Distinguishing indolent cancers from aggressive cancers will be crucial.

La proporzione di casi sovra diagnosticati … predetta dal modello è simile a quella osservata in studi precedenti. Sono necessarie strategie per ridurre la sovra diagnosi prima che si possa promuovere lo screening.Sarà cruciale riuscire a distinguere i tumori indolenti da quelli aggressivi.

Heijnsdijk E, NEJM 2012

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Sovra diagnosi

1) Ma quanta è la sovradiagnosi da screening?Quanto sono frequenti i tumori “silenti/indolenti”?

2) Come si fa a distinguere i tumori “silenti”da quelli “aggressivi” (i “gatti” dalle “tigri”)?

Alcune domande:

Esiste ad oggi un test di screening (validato e con livelli soglia ben definiti, con un buon valore predittivo, ripetibile, ecc) che permette di distinguere i “gatti” dalle “tigri”?

NO

Molti test sono in fase di studio (es. PCA3 urinario) ma nessuno di questi ha concluso un percorso di validazione tale da poter essere utilizzato di routine come test prognostico per distinguere, con un buon margine dicertezza, i tumori a decorso indolente da quelli aggressivi

Notably, none of these novel tests has been prospectively evaluated to assess effect on clinically meaningful outcomes such as survival or quality of life.ASCO Daily news, 1 giugno 2013http://chicago2013.asco.org/untangling-evidence-and-guidelines-prostate-cancer-screening

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•Stadio clinico ≤ T2•Valore del PSA alla diagnosi ≤10 ng/ml •Uno o due core bioptici positivi per adenocarcinoma prostatico •Gleason score 3+3•PSA density (PSAD) < 0,2

Principali criteri per inclusione nello studio PRIAS (Sorveglianza Attiva dei tumori della prostata localizzati a basso rischio)

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NICE (National Institute for Health and Care Excellence), 2008.Prostate Cancer: diagnosis and treatment.

Raccomandazione NICE (2008)

• Agli uomini con tumore della prostata localizzato a basso rischio, che sono potenzialmente idonei ad un trattamento radicale, dovrebbe essere offerta inizialmente una SORVEGLIANZA ATTIVA

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Alto

(n.6)

Inter‐medio (n.92)

Basso (n.117)

Molto basso(n.224)

3

(50%)

46

(50%)

58

(50%)

133

(59%)

Ancora in SA

2

(33%)

17

(18%)

16

(14%)

24

(11%)

Morti per altra causa

‐1 (1%)‐‐Metastasi

‐1 (1%)‐‐Morti per Caprostata

Principali esiti dei soggetti in Sorveglianza Attiva (SA) nello studio randomizzato sullo screening CaProstata di Goteborg, follow-up medio di 6 anni, per classi di rischio.

Modificato da: Godtman R, European Urology 63: 101-107, 2013

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I nostri risultati indicano che il sovra-trattamento, uno dei principali lati negativi dello screening con PSA, può essere ridotto, dal momento che una larga proporzione di tumori della prostata individuati attraverso lo screening può essere gestita in maniera sicura con la SA.

Gli uomini con tumori in classi di rischio basse o molto basse rappresentavano più della metà di tutti i tumori diagnosticati attraverso lo screening con PSA, e per questi uomini la SA sembra essere una attraente alternativa, in particolare in quelli con più di 65 anni di età.

La principale limitazione dello studio è il follow-up relativamente breve.

The main limitation of this study is the relatively short follow‐up.

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Trattamenti ed effetti collaterali

Trattamenti “osservazionali”

Trattamenti con intento radicale

Trattamenti per gli stadi più avanzati (tumori non localizzati)

La frequenza di complicanze varia tra le diverse casistiche, principalmente a causa delle diverse definizioni usate per identificare lecomplicanze, oltre che per altri fattori (es. tecniche chirurgiche, periodo storico ecc).

(Watchful waiting)

Obiettivo: studiare gli effetti di lungo periodo (5-10 anni) dei trattamenti per il tumoredella prostata.

Metodi: dal registro tumori (su base di popolazione) di Eindhoven (Olanda) sono stati individuati i casi di tumore alla prostata diagnosticati tra il 1994 e il 1998 (964 pazienti vivi a novembre 2004, di cui 780 (81%) hanno risposto a un questionario.La frequenza di eventi avversi (urinari, gastrointestinali,sessuali) è stata anche confrontata con quella rilevata in un campione di popolazione senza tumore dellaprostata, appaiato per età.

Modificata da Mols F et al, 2009

Incontinenza urinaria(1 o più volte al giorno)

Incontinenza fecale(1 o più volte a settimana)

Problemi di erezione(si (quasi) sempre)

Prostatectomia Radioterapia T. ormonale Vigile attesa Popolazione norm.

Frequenza (%) di problemi urinari, intestinali e sessuali

Frequenza (%) di disturbi legati al trattamento dei tumori della prostata  in uomini olandesi con carcinoma della prostata lungosopravviventi per tipo di trattamento, e in un gruppo di popolazione “normale”, appaiato per età.

Obiettivo: studiare gli effetti di medio periodo (18 mesi) dei trattamenti per il tumoredella prostata.

Metodi: dai soggetti inclusi nel trial randomizzato di Goteborg (parzialmente incluso nellostudio ERSPC) sono stati selezionati i soggetti con tumore della prostata trattati con chirurgia (prostatectomia radicale) tra il 2001 e il 2008, che hanno risposto a un questionario validato prima dell’intervento e 18 mesi dopo l’intervento.È stata valutata la frequenza di disfunzioni urinarie e sessuali.

Prostatectomia radicale (n.562)

Prostatectomia radicale (n.267)

Braccio in screening (n.9952)(1138 tumori prostata diagnosticati)

Braccio di controllo (n.9952)(711 tumori prostata diagnosticati)

Rispondenti allo studio (n.205)

Rispondenti allo studio (n.89)

Sessualmente attivi e parzialmente/totalmente potenti PRIMA dell’intervento (n.115)

Sessualmente attivi e parzialmente/totalmente potenti PRIMA dell’intervento (n.54)

Con incontinenza urinaria post-intervento (n.29, 14%)

Con incontinenza urinaria post-intervento (n.18, 20%)

Impotenti o sessualmente inattivi post-intervento (n.91, 79%)

Impotenti o sessualmente inattivi post-intervento (n.49, 91%)

Modificata da Carlsson S et al, 2011

Wilt T et al.

Obiettivo: confrontare l’efficacia della prostatectomia radicale rispetto alla osservazione in una popolazione di uomini con tumore della prostata localizzato individuato attraverso lo screening.

Metodi: trial randomizzato controllato. 731 uomini con tumore della prostata localizzatotra il 1994 e il 2002, randomizzati a ricevere uno dei due trattamenti e seguiti fino al 2010,con un follow-up medio di 10 anni. I pazienti effettuavano visite di controllo ogni 6 mesi.Oltre alla mortalità (end-point principale) sono state analizzate le complicanze entro 30 giorni dall’intervento e la frequenza di disfunzioni urinaria, intestinali e sessuali a 2 annidall’intervento.

Modificata da Wilt T et al, 2012

OsservazioneProstatectomia radicale

32/282 (11%)35/286 (12%)Disfunzioni intestinali

124/281 (44%)231/285 (81%)Disfunzione erettile**

18/284 (6%)49/287 (17%)Incontinenza urinaria*

* Risposte del paziente: avere molti problemi di perdite urinarie, non avere il controllo della funzione urinaria, necessitare di un catetere** Risposta del paziente: incapacità di avere una erezione o avere una erezione insufficiente per lapenetrazione vaginale

Frequenza di disfunzioni urinarie, erettili e intestinali riportate dai pazienti a 2 anni,per gruppo di studio.

Stima dei danni e benefici dello screening, in una ipotetica 

popolazione di 1000 uomini di 55‐69 anni di età, 

seguita per 10 anni.

Sulla base dei dati degli studi attualmente disponibili

Di questi:

100‐120Avranno risultati falsi positivi, che potranno causare ansia e portare alla biopsiaGli effetti  avversi della biopsia includono infezioni, dolore, sanguinamento

110avranno una diagnosi di tumore della prostata, e di questi:

• almeno 50avranno complicanze dei trattamenti, come infezioni, disfunzionisessuali, o problemi di continenza urinaria o fecale

• 4Moriranno a causa del tumore della prostata

• 1Eviterà la morte (non morirà) per tumore della prostata

1000 uomini sottoposti a screening.Di questi:

Ipotesi di frequenza dei trattamenti:60% chirurgia30% radioterapia10% osservazione

Modificata da NCI, USPTF

• Stime in termini di “anni di vita” guadagnati?

• E, soprattutto, di anni di vita guadagnati “in buona salute”?

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Modello matematico (proiezioni lifetimedello screening basato sui dati ERSPC e altri dati)

Da Heijnsdijk E, NEJM 2012

Su 1000 uomini sottoposti a screening, seguiti per l’intera vita,facendo una serie di assunzioni, si stimano

•anni di vita guadagnati: +72,7(non aggiustati per la qualità di vita)

•anni di vita guadagnati “in buona salute”: +56 (

intervallo: da - 20.7 a + 97.1)

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Modello matematico (proiezioni lifetimedello screening basato sui dati ERSPC e altri dati)

Da Heijnsdijk E, NEJM 2012

Conclusione

I benefici dello screening si riducono a causa della perdita in “QALY” dovuta agli effetti di lungo termine successivi alla diagnosi.Dati derivanti da un più lungo follow-up dello studio ERSPC e dalle analisi sulla qualità di vita sono essenziali prima che si possano fare raccomandazioni sullo screening.

The benefit of PSA screening was diminished by loss of QALYs owing topostdiagnosis long-term effects. Longer follow-up data from both the ERSPC and quality-of-life analyses are essential before universal recommendations regardingscreening can be made.