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Versione 29 gennaio 2007

GRUPPO REDAZIONALE RETI TEMATICHE: MALATTIE RARE E GENETICA

Nella nuova organizzazione del Sistema Sanitario Ligure viene previsto di istituire reti integrate dei servizi sanitari e tra queste le “Reti tematiche” riguardanti “La rete delle malattie rare e la rete della genetica”. Entrambi le reti sembrano afferire ad un unico gruppo redazionale con due coordinatori (F.Dagna Bricarelli e M. Di Rocco). Si ritiene questa impostazione utile sul piano operativo in quanto circa l’80-90% delle Malattie rare sono di origine genetica e pertanto le due reti devono prevedere nodi comuni e forte integrazione per rispondere alle necessità assistenziali delle persone con patologie rare. Ciò nonostante le reti devono essere distinte in quanto la genetica non si occupa solo di malattie rare e viceversa.

Gruppo redazionale Malattie Rare Dott.ssa Maja Di Rocco (IRCCS- Gaslini) Dott. Giuliano Lo Pinto (E.O.Ospedali Galliera) Prof. Gianluigi Mancardi (Neurologia Università) Gruppo redazionale Genetica Dott.ssa Franca Dagna Bricarelli (E.O.Ospedali Galliera) Prof. Paola Mandich (Genetica Medica-Università) Prof. Roberto Ravazzolo (Genetica Umana Università-IRCCS-Gaslini) Dicembre 2006

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RETE MALATTIE RARE 1° documento Premessa Sono definite malattie rare quelle con prevalenza non superiore a 5:10000 abitanti . Nel loro insieme la malattie rare rappresentano il 10% delle patologie umane. e per gran parte interessano l’eta’ pediatrica ( si stima che nel primo anno di vita la prevalenza delle malattie rare sia da 10 a 20 volte piu’ alta che non nelle restanti eta’ ). La maggior parte di queste patologie e’ geneticamente determinata : questo costituisce un l’elemento di intersecazione della rete di malattie rare con quella della genetica. Tuttavia , a parte l’aspetto diagnostico, esistono problematiche peculiari di ognuna delle due reti , costituite dalla consulenza genetica e dalla diagnosi prenatale per la rete della genetica e dalla presa in carico assistenziale del paziente per la rete delle malattie rare Le malattie rare sono distribuite in un numero elevato di gruppi nosologici , ognuno dei quali prevede un numero limitato di casi e questo rende ragione della difficolta’ di un approccio complessivo al problema . Il Ministero della Salute nel 2001 ha elaborato un regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni per circa 350 malattie rare (DM 18 maggio 2001, n 279,GU 160, del 12.07.2001 Suppl Ord n 180/L). La Giunta Regionale della Liguria con deliberazione 1413 del 22/11/2002 ha identificato i presidi e centri di riferimento della rete regionale per la prevenzione sorveglianza, diagnosi e terapia delle malattie rare. Nella Regione Liguria ,tuttavia ,all’identificazione dei presidi non e’ seguita alcuna delle azioni previste dal decreto ministeriale del 2001 ,ovvero: -gestione il registro regionale delle malattie rare, coordinato con il registro nazionale -coordinamento dei centri di riferimento con il territorio al fine di garantire la possibilita’ di una diagnosi precoce e di un appropriato trattamento, attraverso l’adozione di protocolli concordati - consulenza e supporto ai medici e pediatri del servizio Sanitario Nazionale e a tutti di operatori sanitari relativamente alla diagnosi e al trattamento delle malattie rare - collaborazione alle attivita’ formative - informazioni sulle malattie rare alle Associazioni dei malati e dei loro familiari e ai cittadini in genere. Questo e’ derivato per gran parte dalla parcellizzazione dei centri di riferimento e dei presidi per le malattie rare e dall’assenza di sistemi di verifica delle funzioni attribuite ai centri ed ai presidi. E’ emersa quindi la necessita’ di un nuovo lavoro di ricognizione che interessi tutte le strutture ospedaliere regionali per individuare quelle che presentano le necessarie caratteristiche di qualificazione per la presa in carico delle malattie rare. Un gruppo ristretto di tecnici esterni e dirigenti dell’Assessorato ha identificato negli scorsi mesi un questionario per la valutazione delle attivita’ assistenziali e scientifiche delle strutture ospedaliere in modo da poter procedere all’identificazione dei centri regionali Programma di lavoro del gruppo redazionale Il presupposto per l’identificazione dei centri regionali deve essere basato sull’opportunita’ di concentrare le casistiche presso un numero limitato di strutture ospedaliere ad alta specializzazione che posseggano risorse tecnologiche per la diagnostica , competenze specialistiche mediche , volume d’attivita’ adeguato, associato ad un’aggiornamento continuo delle conoscenze e delle tecnologie . Inoltre alcune malattie rare comportano patologie multiorgano, che richiedono un approccio multispecialistico possibile solo in centri ad alta specializzazione

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Deve essere sottolineato che alcuni dei centri ad alta specializzazione per le malattie rare presenti nella Regione Liguria hanno una valenza sopra regionale e posseggono forte capacita’ di attrazione per pazienti provenienti da altre regioni Compito fondamentale dei centri ad alta specializzazione sara’ la costruzione dei registri :la conoscenza delle dimensione del problema ovvero il numero di soggetti con malattie rare che necessitano di assistenza in rapporto alle risorse in personale e tecnologie di cui la regione dispone e’ premessa indispensabile per avviare la progettazione di un piano di assistenza per le malattie rare. Inoltre, la tenuta di un registro regionale per le malattie rare ,da riversare nel registro nazionale dell’Istituto Superiore di Sanita’ , diventera’ a breve condizione indispensabile perche’ la Regione ottenga dall’AIFA il rimborso dei costi delle terapie con farmaci orfani ( orphan drugs) Intorno ai centri ad alta specializzazione ,che si prevede saranno concentrati nell’area metropolitana, sara’ costruita una rete curante L’organizzazione di una rete curante per le malattie rare ha diversi aspetti in comune con quella di altre malattie croniche ,ma anche alcune peculiarita’ : -impossibilita’ di EBM e EBHC in ragione della estrema rarita’ di molte di queste patologie - consensus internazionali su percorsi diagnostici e terapeutici in rapida evoluzione in ragione di continue innovazioni tecnologiche -costi elevati degli orphan drugs che costituiscono un immediato problema di bilancio per le aziende sanitarie, nonostante la possibilita’ di rimborso attraverso il File -F - necessita’ di un’azione formativa del personale che opera nelle strutture territoriali e dei medici di famiglia relativamente non solo alle problematiche cliniche delle malattie rare,ma anche agli “orphan drugs” utilizzati nella terapia dei pazienti con malattie rare -stretta interazione con le Associazioni di pazienti Una rete curante per la presa in carico del soggetto affetto e della sua famiglia deve permettere di: -assicurare a tutti i pazienti uniformita’ e qualita’ di cura -assicurare l’assistenza piu’ vicino possibile al luogo di residenza,compatibilmente con l’alta qualita’ ,la sicurezza e l’efficacia del trattamento -centrare sul paziente il piano assistenziale Nella rete curante i centri ospedalieri regionali ad alta specializzazione dovranno essere collegati funzionalmente e culturalmente ai servizi ospedalieri , riabilitativi e socio-sanitari del territorio ed ai medici di famiglia o ai pediatri di libera scelta, identificando una suddivisione di compiti assistenziali In considerazione del tipo di patologia potrebbero essere definiti diversi livelli di complessita’ d’assistenza e diversi modelli di rete : -bassa complessita’ per malattie rare per cui esistono protocolli assistenziali e per cui il responsabile terapeutico puo’ essere il medico di famiglia , in connessione con il centro ad alta specializzazione -media complessita’ per malattie rare per cui esiste un protocollo assistenziale ,ma sono necessari interventi personalizzati o integrati che vedono interagire centro di alta specializzazione sia con i servizi territoriali sia con il medico di famiglia. -alta complessita’ per malattie rare per le quali non esiste un protocollo assistenziale o sono presenti problemi assistenziali multipli che rendono necessari piani di assistenza individuale Il livello di complessita’ ,tuttavia, potrebbe anche derivare dal contesto socio-culturale in cui e’ inserito il paziente : il bambino con malattia rara a bassa complessita’ se e’ inserito in una famiglia multiproblematica puo’ necessitare di un’assistenza di alta complessita’.

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Il centro ad alta specializzazione deve essere in grado di coordinare l’assistenza erogata dalle strutture periferiche identificando il responsabile dell’assistenza per quel singolo paziente in ogni nodo della rete. Il gruppo redazionale intende procedere alla costruzione di un modello di rete per alcune specifiche malattie rare , in modo da esplicitare le problematiche peculiari nella costruzione di rete di malattie rare. Gruppo redazionale malattie rare 2° documento Come gia’ ribadito nel precedente documento del gruppo redazionale , appare prioritario procedere alla ridefinizione dei presidi regionali di riferimento per le malattie rare. I questionari per la verifica delle attivita’ assistenziali e scientifiche delle strutture a cui fanno riferimento pazienti con malattie rare gia’ pervenuti all’assessorato regionale dovrebbero essere valutati in tempi brevi in modo che, identificati i presidi, si possa dare attuazione alle altre azioni previste dal decreto ministeriale 279 del 2001 ,ovvero: - attivazione del registro regionale delle malattie rare, coordinato con il registro nazionale - identificazione delle strutture terapeutiche di riabilitazione - coordinamento delle strutture di riferimento con il territorio al fine di garantire la possibilita’ di una diagnosi precoce e di un appropriato trattamento, attraverso l’adozione di protocolli concordati - consulenza e supporto ai medici e pediatri del Servizio Sanitario Nazionale e a tutti gli operatori sanitari relativamente alla diagnosi e al trattamento delle malattie rare - collaborazione alle attivita’ formative - informazioni sulle malattie rare alle Associazioni dei malati e dei loro familiari e ai cittadini in genere. Il gruppo redazionale si propone per una prima verifica dei dati pervenuti all’assessorato regionale dalle strutture a cui fanno riferimento i pazienti con malattie rare , allo scopo di identificare i presidi di riferimento. Il gruppo redazionale si propone inoltre per continuare la sua attivita’ anche dopo la ratifica del piano sanitario regionale, costituendo una sorta di coordinamento tecnico della rete delle malattie rare, analogamente a quanto avviene in altre regioni. Negli allegati 1- 2- 3 sono riportati due modelli di rete assistenziale per due diversi gruppi di malattie rare e i presidi di riferimento per malattie neurologiche, esemplificativi di diverse problematiche inerenti l’assistenza dei pazienti con malattia rare, elaborati dal gruppo redazionale

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RETE GENETICA 1° e 2° documento dicembre 2006 PREMESSA Le Strutture di Genetica che afferiranno alla Rete regionale devono rispondere ai requisiti previsti nel documento:“Linee guida per le attività di Genetica Medica” approvato dalla Conferenza Stato-Regioni il 15 luglio 2004 e pubblicato sulla G.U. n. 224 del 23 sett. 2004 ove vengono chiariti caratteristiche, ruoli e organizzazione delle strutture di genetica nell’ambito del SSN. In particolare da dette linee guida vengono riportati alcuni punti che si ritengono utili per chiarire le successive scelte operative che verranno proposte. STRUTTURE di GENETICA MEDICA caratteristiche e peculiarità Le Strutture di Genetica Medica sono strutture specialistiche, alle quali si rivolgono le persone affette da una patologia che può essere genetica, o sono a rischio di svilupparla o di trasmetterla. Le attività svolte presso queste strutture sono rivolte ad aiutare le persone, che presentano o sono a rischio di una patologia genetica, e le loro famiglie a: - definire la diagnosi della malattia; - conoscere gli interventi preventivi disponibili; - effettuare scelte procreative responsabili; - trovare il migliore adattamento possibile alla loro condizione; - ottenere informazioni sugli sviluppi scientifici riguardanti la loro patologia; - identificare i servizi terapeutici, riabilitativi e sociali di supporto.

Le attività delle Strutture di Genetica Medica si differenziano da quelle delle altre specialità cliniche, che riguardano specifiche patologie genetiche, in quanto, si rivolgono non solo al singolo, ma anche all’intera famiglia, nella costruzione di un percorso unitario.

La genetica è “trasversale” rispetto alle altre discipline mediche; pertanto i genetisti collaborano e interagiscono con gli altri specialisti nell’inquadramento e nella gestione del soggetto con malattia genetica e della sua famiglia.

Le Strutture di Genetica Medica hanno anche un ruolo importante nella formazione del personale, nell’informazione del pubblico e nella pianificazione sanitaria regionale, specificamente nella sorveglianza delle malattie genetiche.

Le strutture di Genetica Medica contribuiscono alle indagini epidemiologiche delle patologie genetiche e delle malformazioni congenite ed alla gestione dei relativi registri regionali e/o nazionali; contribuiscono a rilevare i dati di prevalenza delle malattie genetiche, indispensabili per la pianificazione sanitaria regionale e per valutare l’efficacia dei programmi sanitari…….

Le Strutture di Genetica Medica comprendono le Strutture Cliniche di Genetica Medica e i Laboratori di Genetica Medica.

Questa suddivisione è in linea sia con la tipologia delle discipline sanitarie sia con quanto previsto dalle norme concorsuali per l’accesso al SSN (DPR 483/97) e per la direzione di una Struttura Complessa (DPR 484/97). Pertanto: i dirigenti sanitari devono possedere la specializzazione in Genetica Medica o requisiti equipollenti, ai sensi di legge.

Le Strutture Cliniche di Genetica Medica hanno diversi compiti specifici:

- eseguono la diagnosi delle malattie genetiche, in collaborazione con le altre specializzazioni mediche;

- interagiscono con i Laboratori di Genetica Medica;

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- offrono la consulenza genetica; - preparano protocolli diagnostici e assistenziali per le malattie genetiche; - collaborano con i medici curanti nel controllo clinico e genetico longitudinale dei pazienti ai

quali hanno fornito la consulenza genetica; - collaborano all’istituzione e al mantenimento dei registri di patologie genetiche, in

collegamento con le strutture regionali e nazionali preposte (ISS); - interagiscono con le Associazioni delle famiglie e delle persone con patologie genetiche; - partecipano alla programmazione sanitaria regionale; - collaborano all’aggiornamento professionale del personale sanitario; - collaborano all’informazione della popolazione.

I Laboratori di Genetica Medica (citogenetica, genetica molecolare, genetica biochimica,

immunogenetica, citogenetica e genetica oncologica ed altri) sono le Strutture specializzate competenti nello svolgimento di indagini specifiche (test genetici), ad elevato contenuto tecnologico e professionale, per l’identificazione delle malattie genetiche.

Per la complessità tecnica e per le ricadute psicologiche e sociali, collegate ai test genetici, sono necessarie particolari attenzioni e adeguati percorsi, sia nell’offerta, che nella comunicazione dei risultati. Pertanto, in accordo con quanto previsto dalle linee-guida nazionali e internazionali, la Consulenza Genetica deve costituire una parte integrante dei test genetici, sia di quelli prenatali, che postnatali.

Le richieste di test genetici diagnostici rivolte alle Strutture di Genetica Medica devono essere valutate dal Laboratorio di Genetica, e nel caso non vi siano sufficienti informazioni o indicazioni, la richiesta va discussa con il medico che la formula. Le richieste di altri test genetici, soprattutto quelli preclinici o di suscettibilità, devono essere regolamentate da criteri appropriati e possibilmente effettuate nell’ambito di una consulenza genetica multidisciplinare, dedicata a patologie specifiche (ad es. tumori, malattie neurologiche degenerative, ecc.).

ORGANIZZAZIONE delle STRUTTURE di GENETICA MEDICA criteri di riferimento

Le Strutture di Genetica Medica, nelle diverse componenti e attività, si rivolgono a bacini d’utenza regionale (parametri minimi europei 2.500.000 - 3.000.000 di abitanti), che consentono di raggiungere criteri di efficienza, qualità e la razionalizzazione dei costi. Si propone un coordinamento regionale e/o interregionale.

Il razionale della proposta può essere sintetizzato nei seguenti punti: - le attività di Genetica Medica sono di natura specialistica e perciò necessitano di specifiche

professionalità e attrezzature; le malattie genetiche sono spesso individualmente rare e quindi la loro diagnosi e gestione richiedono competenze che sono garantite solo dall’esperienza nella specifica patologia;

- i costi delle indagini genetiche sono elevati e possono essere ammortizzati e ridotti solo in rapporto al numero delle prestazioni;

- la qualità e l’efficienza dei servizi correlano con il parametro quantità. Il coordinamento tra le Strutture di Genetica Medica, realizzato a livello regionale, ha lo

scopo di ottenere una razionalizzazione/suddivisione delle prestazioni che le diverse strutture devono erogare, senza sovrapposizioni inutili. Questa organizzazione consente di offrire l’assistenza per le patologie genetiche più frequenti e per quelle rare, e soprattutto garantire collaborazioni interregionali o internazionali. Infatti, come per altre discipline mediche altamente specialistiche, la dimensione regionale può essere insufficiente.

Devono pertanto essere previsti: - punti di riferimento nazionale per le malattie genetiche particolarmente rare; - controlli di qualità con valenza almeno nazionale (coordinati dall’ISS); - protocolli specifici per l’uso dei test genetici, per le attività di laboratorio, per quelle cliniche e

di consulenza;

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- specifici criteri di qualità delle Strutture di Genetica Medica, uniformati a quelli raccomandati dall’Unione Europea;

- criteri di validazione dei test genetici e autorizzazioni all’uso dei prodotti di laboratorio; - parametri di riferimento per i livelli essenziali di assistenza (LEA) offerti dal SSN.

Una rete di strutture, coordinata a livello nazionale, costituirà tra l’altro un efficace approccio per prevenire il fenomeno della migrazione sanitaria, in Italia e all’estero.

Le Strutture di Genetica Medica devono attivarsi per cercare soluzioni, quando non disponibili in loco, presso altre strutture capaci di fornire risposte allo specifico problema della persona che ne ha la necessità. FORMAZIONE e INFORMAZIONE La continua espansione della Genetica Medica e la sua trasversalità, nei confronti delle altre specializzazioni, richiedono il costante aggiornamento del personale sanitario. Altrettanto importante è garantire livelli adeguati di conoscenza alla popolazione. Infatti, l’importanza della Genetica Medica nel determinismo delle malattie umane richiede un’ampia e corretta divulgazione delle informazioni, finalizzata al raggiungimento di scelte consapevoli sulle concrete possibilità d’intervento nel controllo delle malattie ereditarie. ASPETTI ETICI e RISERVATEZZA Le applicazioni all’uomo delle potenzialità derivate dalla ricerca genetica pongono problemi etici che coinvolgono non solo il singolo ma l’intera società.

. Allo scopo di garantire che le ricadute delle ricerche siano vantaggiose per l’uomo, è necessario che siano rispettati alcuni principi fondamentali, come il diritto all’informazione, la libertà di scelta, il rispetto della dignità e della vita d’ogni persona, il rispetto per le convinzioni personali e religiose, la riservatezza dei dati, il raggiungimento dell’equità per ciascuno. Solo su una base di valori forti e condivisi potranno essere costruite regole di comportamento giuste ed efficaci per tutti. I Comitati di Bioetica delle strutture del SSN, il Comitato Nazionale per la Bioetica, i Comitati di Bioetica che operano all’interno di Organismi Internazionali (ad es. Consiglio d’Europa, UNESCO, OMS, ecc.) e il Garante della Privacy rappresentano importanti riferimenti per un dibattito responsabile. ASSOCIAZIONI DELLE PERSONE/FAMIGLIE CON MALATTIE GENETICHE

L’Associazionismo, soprattutto quello delle persone affette da patologie genetiche e le loro famiglie, svolge un ruolo rilevante nella società italiana.

Le Associazioni sono la “coscienza critica” della società civile, in quanto: - inducono a riflettere sui problemi che quotidianamente affrontano i pazienti e le famiglie e collaborano alla risoluzione di quelli pratici; - stimolano i tecnici a studiare e a ricercare soluzioni per la diagnosi e la cura, soprattutto delle malattie rare; - svolgono attività d’informazione per i propri associati e per la popolazione; Le Strutture di Genetica Medica collaborano con le Associazioni, offrendo loro aiuto umano e professionale per il raggiungimento degli obiettivi che si prefiggono. CONSENSO INFORMATO E PROBLEMATICHE ETICHE

Ai sensi dell’art. 11 della Convenzione sui Diritti dell’Uomo e la Biomedicina “ogni forma di discriminazione nei confronti di una persona in ragione del suo patrimonio genetico è vietata”.

Ai sensi dell’art. 12 della Convenzione i test genetici predittivi (di suscettibilità) possono essere utilizzati solo per finalità mediche o di ricerca scientifica. Ogni altro uso, per finalità estranee a queste ultime, dovrà considerarsi illegittimo.

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Devono essere considerati parti integranti di un test genetico la comunicazione e l'interpretazione del risultato e la consulenza relativa alle sue possibili implicazioni.

Il consenso informato relativo ad un test genetico è il risultato di un processo che deve aiutare il soggetto a decidere se sottoporsi o meno a quella indagine. LIGURIA e STRUTTURE DI GENETICA MEDICA

Come sottolineato nel I documento (agosto 2006) la Liguria è stata una delle prime Regioni ad avere laboratori e servizi clinici che si sono occupati di patologie genetiche, pertanto esistono importanti realtà che sono di riferimento per altre strutture italiane e estere.

Si ritiene che gli enti (AO, EO, IRCCS, Università) ove afferiscono le Strutture di Genetica Medica, debbano costituire i POLI della RETE LIGURE di GENETICA in quanto referenti istituzionali con l’Assessorato della Salute.

Pertanto vengono di seguito riportati gli Enti e segnalate solo le strutture di genetica di riferimento e inquadrabili tra le Strutture complesse o le Strutture semplici. In concreto gli Enti dovranno farsi carico della funzionalità delle Strutture di Genetica, in applicazione alle vigenti normative nazionali (G.U. n.224 del 23 sett.2004) e regionali, al fine di offrire adeguate prestazioni a chi necessita. E.O. Ospedali Galliera - Genova Dipartimento di Scienze Genetiche, Perinatali e Ginecologiche - Struttura Complessa Laboratorio di Genetica con biobanca di patologie genetiche e annesso Ambulatorio di Genetica Clinica. - Struttura Complessa Laboratorio di Istocompatibilità con annesso IBMDR Registro Nazionale dei donatori di midollo osseo IRCCS G. Gaslini - Genova - Struttura Complessa Servizio di Genetica Molecolare con annesso Ambulatorio di Genetica Clinica e collegamento con laboratori diagnostici di patologie genetiche operanti in Strutture cliniche dell’ Istituto Università degli Studi – Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica-Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - Genova - Struttura Complessa U.O. di Genetica Medica con annessi Laboratorio di genetica e Ambulatorio di genetica clinica IRCCS IST - Genova - Struttura Semplice dipartimentale Centro Tumori Ereditari, con annesso laboratorio e consulenza genetica ASL 5 La Spezia - Struttura Semplice Modulo Dipartimentale di Genetica e Biologia Molecolare

Le Strutture che fanno parte della Rete Genetica entrano nell’organizzazione del SSR per quanto riguarda le specifiche competenze: diagnosi pre e post natale, consulenza genetica, attività cliniche di genetica medica e prevenzione delle malattie genetiche.

Pertanto nel percorso per definire il PSR dovranno essere previste le modalità operative per offrire i servizi necessari alle persone che necessitano di assistenza pluridisciplinare (es. percorsi per le gravidanze a rischio; soggetti con ritardo mentale seguiti dai servizi di neuropsichiatria e territoriali ecc.). STRUTTURE della RETE di GENETICA RUOLI e FINALITÀ

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Le Strutture su indicate garantiscono, per i cittadini che usufruiscono del SSR, la diagnosi clinica, le indagini di laboratorio, la consulenza genetica alla persona interessata e alla famiglia di numerose patologie genetiche ed operano secondo le linee guida nazionali e internazionali e nel rispetto delle norme della riservatezza dei dati.

Inoltre si segnala che la maggior parte delle Strutture di Genetica Liguri svolgono attività per altre Regioni

Le Strutture Liguri di Genetica costituiscono una rete di strutture specialistiche che devono operare in modo collaborativo al fine di evitare doppioni inutili sia per l’esecuzione di test genetici sia per l’offerta di altre prestazioni.

Al fine di attuare quanto previsto all’art. 5 comma 2 del DM 279 del 18/5/2001 i Poli con le Strutture afferenti alla Rete Ligure di Genetica vengono inseriti nella Rete delle Malattie Rare per le specifiche competenze (diagnosi di laboratorio, consulenza e prestazioni cliniche di Genetica Medica) . Questo per rendere più efficace il coordinamento tra le due reti regionali e per rendere più gestibili i compiti istituzionali previsti per i pazienti affetti da malattie rare su base genetica (circa l’ 85% del totale) e per i loro familiari. Infatti il D.M. n. 279/2001, all’ art. 2 comma 1 e 2 e all’art. 5 comma 2, garantisce la specifica diagnosi genetica.

Per attivare ed integrare le due reti regionali (strutture di genetica e malattie rare), si rende indispensabile monitorare le attività delle strutture stesse per applicare quanto previsto dalle norme di riferimento; definire i percorsi e le procedure operative integrate al fine di facilitare l’ accesso, la presa in carico corretta dei pazienti e dei familiari ma anche per garantire l’ economia di gestione dei servizi e delle prestazioni rese.

Inoltre le Strutture di Genetica che costituiscono la Rete dovranno operare in concerto con altre Reti Regionali, in particolare con: la Rete Pediatrica, la Rete Disabili e la Rete Prevenzione Famiglia, al fine di preparare percorsi condivisi e protocolli operativi riguardanti ad es. la diagnostica e la consulenza prenatale, la diagnostica delle persone con ritardo mentale, la prevenzione delle patologie genetiche ecc.

Alla Rete di Genetica afferiranno strutture appartenenti a differenti aziende regionali, pertanto si renderà necessario prevedere un budget dedicato per la gestione dei Livelli essenziali di prestazioni da erogare ai cittadini liguri, per realizzare programmi mirati e condivisi, come previsto dalle norme attuali e secondo i parametri di riferimento nazionale

Infine, l’apertura di nuove strutture regionali di genetica dovrà avvenire in modo coordinato e con l’approvazione dell’Assessorato Regionale alla Salute. In allegato 4 vengono elencate le diagnosi di patologie genetiche effettuate dalle strutture genovesi

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Allegato 1 Rete Malattie lisosomiali Premessa Le malattie lisosomiali sono un gruppo di malattie metaboliche dovute a difetti di enzimi lisosomiali. La loro prevalenza globale si aggira su 1:5000. Si tratta di malattie multisistemiche ad esordio a qualunque eta’ che determinano patologia severa d’organo, spesso letale. Per alcune di queste malattie esiste la possibilita’ di trattamento mediante “farmaci orfani”, altre , in particolare quelle che compromettono il sistema nervoso centrale ,sono malattie neurodegenerative per le quali non e’ possibile alcuna terapia. La rete per le malattie lisosomiali per le quali non e’ nota alcuna terapia eziologica non viene considerata qui di seguito Per quanto riguarda le malattie lisosomiali senza compromissione del sistema nervoso centrale al momento attuale sono commercializzate due categorie di farmaci: -enzima ottenuto mediante tecniche di DNA ricombinante, somministrato endovena a cadenza mono- o di-settimanale -inibitore del substrato , somministrabile per os. La terapia con farmaci orfani ha costi elevati. Il Cerezyme ,prodotto da Genzyme , che ha indicazione per la malattia di Gaucher ha un costo di 1.096 euro per flacone (200U) ; la posologia va da 30 U/Kg per le forme moderatamente severe a 60 U/Kg per le forme severe ogni due settimane ; la terapia di un adulto di 70 Kg costa annualmente al SSN da 276192 a 552384. Il Fabrazyme , prodotto da Genzyme ,che ha indicazione per la malattia di Fabry ha un costo di 5079 Euro per flacone (35 mg) ; la posologia va da 1 a 3 mg/Kg ogni due settimane , Il Replagal, prodotto da Shire ,che ha pure indicazione per la malattia di Fabry ha un costo circa analogo. L’Adurazyme, prodotto da Genzyme, che ha indicazione per la mucopolisaccaridosi I, ha un costo di 1042 euro per flacone (500 U) ; la posologia per cui e’ stato registrato e’ 100 U/Kg una volta alla settimana L’Elaprase prodotto da Shire , che ha indicazione per la mucolpolisaccaridosi II ,ha un costo circa analogo al precedente . Anche il Naglazyme , prodotto da Biomarin , che ha indicazione per la mucopolisaccaridosi VI, ha un costo parimenti elevato come i due precedenti. Il Myozyme, prodotto da Genzyme, ed indicato per la glicogenosi II, viene somministrato alla posologia di 20 mg/Kg ogni due settimane. Il costo per flacone (50 mg) e’ di 907.73 Euro Lo Zavesca , prodotto da Actelion, ha indicazione per malattia di Gaucher lieve con un dosaggio di 100 mg 3 volte al giorno ; il costo e’ 9681 Euro per confezione ( 84 cp da 100 mg ) L’indicazione al trattamento viene definita in base a “raccomandazioni” validate a livello internazionale . Il trattamento va proseguito per tutta la vita del paziente. Organizzazione della rete

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La Rete e’ costituita da : Presidio di riferimento regionale; , Ospedali territoriali, Servizi di assistenza domiciliare e Medico di famiglia . Considerata la frequenza di somministrazione dell’enzima e’ indispensabile che venga identificata una struttura ospedaliera piu’ vicina possibile al domicilio del paziente per l’infusione endovena dell’enzima . In alcune regioni italiane e’ stata attivata un’assistenza domiciliare infermieristica per la somministrazione di tale trattamento .Previo addestramento da parte del centro di riferimento, un numero per ora limitato di pazienti italiani, e’ stato posto in grado di effettuare l’autosomministrazione domiciliare. -Funzioni del presidio di riferimento regionale Le funzioni del presidio di riferimento sono le seguenti: -accertare la diagnosi attraverso il dosaggio enzimatico e/o la ricerca delle mutazioni del gene -identificare l’indicazione al trattamento -definire la severita’ di malattia mediante score systems validati a livello internazionale . - definire il piano terapeutico in base al severity score index. - definire tempi e modalita’ di follow-up del paziente per valutare efficacia della terapia e necessita’ eventuale di adeguamento del dosaggio della stessa -introdurre i dati del paziente in un registro regionale, che confluisca nel registro nazionale dell’Istituto Superiore di Sanita’ -introdurre i dati del paziente nei registri di farmacovigilanza -fornire all’ ospedale del territorio e al medico curante informazioni adeguate sulla malattia del paziente -fornire agli ospedali periferici informazioni adeguate sulle modalita’ di preparazione dell’enzima e di somministrazione dello stesso; qualora venga attivato un servizio di assistenza domiciliare trasferire le informazioni sulle modalita’ di somministrazione allo stesso. -addestrare il paziente all’autosomministrazione, quando questo sia possibile - organizzare seminari e corsi d’aggiornamento rivolti a medici operatori sanitari e associazioni Funzioni degli ospedali periferici -Effettuare la somministrazione e.v. del farmaco settimanalmente o ogni 2 settimane -Monitorare effetti collaterali ,da comunicare al centro regionale -Effettuare controlli clinici periodici del paziente Funzioni dei servizi territoriali di assistenza infermieristica domiciliare -Effettuare la somministrazione endovena del farmaco settimanalmente o ogni due settimane. Funzioni del medico di famiglia -Monitorare effetti collaterali quando la somministrazione e’ affidata al servizio d’assistenza territoriale o al paziente -Effettuare periodici controlli clinici. Porte di accesso alla rete La porta di accesso alla rete e’ costituita dal Presidio di riferimento regionale , che definisce la diagnosi ed il piano terapeutico. I pazienti vengono riferiti al Presidio di riferimento dagli specialisti territoriali o dagli ospedali del territorio ; non e’ ovviamente prevedibile, date le caratteristiche della patologia lisosomiale alcun accesso diretto del paziente. Relazione tra nodi Il modello di rete per questo tipo di patologia e’ fortemente centralizzato.Il case-manager e’ il medico del Presidio di riferimento regionale, che possiede competenze specifiche sulle singole malattie lisosomiali

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Allegato 2

Malattie rare: la malattia di Charcot Marie Tooth e neuropatie correlate Premessa Le neuropatie ereditarie rappresentano le malattie geneticamente determinate più frequenti del Sistema Nervoso. Recentemente, in seguito ad una accurata classificazione clinica, neurofisiologica e genetica, le neuropatie ereditarie sono state identificate come malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) e neuropatie correlate. La CMT, con una prevalenza di 1:2500, è inserita nella tabella delle malattie rare e rappresenta, come tale, un problema assai rilevante per i soggetti affetti e i loro familiari, essendo difficile trovare centri di riferimento, specialisti neurologi, fisiatri e genetisti sufficientemente informati sulle caratteristiche delle diverse forme e, in generale, accedere a fonti di informazione sulle strategie diagnostiche, terapeutiche e di sostegno per le famiglie. Nel 2004 presso il Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (Dinog) dell’Università di Genova è stato attivato un Ambulatorio Integrato per le Neuropatie Ereditarie, ove operano contemporaneamente specialisti neurologi, neurofisiologi, genetisti e fisiatri per fornire al soggetto affetto da CMT e alla sua famiglia una valutazione completa degli aspetti clinici, elettrofisiologici, molecolari e riabilitativi, nonché una consulenza genetica ed una corretta informazione sulle caratteristiche della malattia. Questo Ambulatorio integrato costituisce pertanto il punto di partenza per lo sviluppo di un progetto più articolato e meglio distribuito sul territorio regionale per la diagnosi e cura delle neuropatie ereditarie. Progetto 1) Creazione di un registro regionale Il registro è uno strumento che risponde ad esigenze amministrative, come il controllo delle procedure di esenzione specifiche per questi soggetti, esigenze di informazione per la programmazione sanitaria regionale e di supporto alla ricerca clinica attraverso la creazione di liste di pazienti, la descrizione della storia naturale della malattia, al momento ancora non chiaramente definita, e la valutazione dei bisogni dei soggetti affetti da neuropatia ereditaria. Per costruire questo registro regionale di casi saranno utilizzate primariamente le informazioni a nostra disposizione presso l’archivio dell’Ambulatorio Integrato per le Neuropatie Ereditarie (Centro di II livello), che ha già dimostrato di avere una buona copertura regionale (ed extraregionale). In un secondo tempo sarà effettuata una ricerca mediante analisi delle schede nosologiche di dimissione ospedaliera di tutti gli ospedali pubblici della regione, che sarà facilitata dal fatto che le neuropatie ereditarie hanno un codice specifico. Particolare attenzione sarà focalizzata sugli ospedali dotati di Unità Operative di Neurologia e Fisiatria. Questa fase potrebbe tuttavia fornire risultati assai parziali a seguito della moderata gravità di molte forme di CMT, che solo raramente richiedono ospedalizzazione. Pertanto sarà necessario raggiungere capillarmente tutti i neurologi e fisiatri ospedalieri e territoriali, fisiatri operanti in

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strutture private e/o convenzionate, i genetisti della regione e infine i medici di medicina generale per completare il registro. Inoltre, considerate le difficoltà oggettive a contattare ciascun specialista, attiveremo uno spazio specifico sul sito web del Dinog ove, previa creazione di una protezione adeguata mediante login e password individuali, le figure professionali che a diverso titolo seguono pazienti affetti da neuropatia ereditaria potranno segnalare i casi e contribuire alla creazione di un “database” che contenga caratteristiche cliniche, neurofisiologiche, diagnosi genetica e strategie terapeutiche seguite in ciascun soggetto CMT ligure. A tale proposito va sottolineato che verrà utilizzata una cartella clinica informatizzata e validata sul territorio nazionale (Cartella NEUROPA), già in uso presso l’Ambulatorio Integrato per le Neuropatie Ereditarie. 2) Creazione di un coordinamento con gli ospedali pubblici della regione e con il territorio (Centri di I livello) Questo aspetto è strettamente legato al punto precedente. E’ infatti evidente che, in assenza di un efficace coordinamento fra il Centro di Riferimento Regionale (Dinog) e le altre realtà neurologiche, fisiatriche e genetiche della Liguria, e con i medici di medicina generale, non è possibile creare un registro regionale. Inoltre la organizzazione di una rete regionale di specialisti e di medici di famiglia, sufficientemente informati sulla CMT e sulle sue caratteristiche cliniche, genetiche e riabilitative, garantisce la possibilità di una diagnosi precoce, di un appropriato trattamento, e di un adeguato follow up, attraverso la adozione di protocolli diagnostici e terapeutici concordati. L’attivazione di protocolli diagnostici consentirà un notevole risparmio di risorse economiche garantendo una ottimizzazione della richiesta di test di genetica molecolare, che sono estremamente dispendiosi in termini di tempo e di costi, e di studi neurofisiologici, che sono indicati nella fase di diagnosi iniziale ma che possono essere omessi nel proseguio della assistenza del paziente, se non in caso di improvvisi peggioramenti. Lo sviluppo di protocolli riabilitativi consentirà infine una ottimizzazione delle risorse in termini di risparmio sulla prescrizione di ortesi e sulla scansione dei tempi da dedicare alla fisioterapia. A tale scopo, il centro di coordinamento, rappresentato dall’Ambulatorio integrato del Dinog, chiederà a ciascun Responsabile di Struttura complessa in Neurologia, e di Struttura semplice in Neurofisiologia di identificare uno specialista referente cui possono essere indirizzati i pazienti affetti da neuropatia ereditaria sospetta o già diagnosticata. In una seconda fase organizzeremo uno o più incontri con gli specialisti individuati e con i medici di medicina generale per condividere i percorsi diagnostici e terapeutici già attivati presso l’Ambulatorio Integrato per le Neuropatie Ereditarie e che si basano sulla applicazione delle linee guida nazionali emanate e pubblicate nel 1999 in collaborazione con altri gruppi italiani, attualmente in fase di revisione. 3) Consulenza e supporto ai medici neurologi e fisiatri e ai fisioterapisti del territorio, e ai medici del SSN Anche questo aspetto si correla con i precedenti, perché solo con una opera di informazione, formazione e coinvolgimento di queste figure professionali sarà possibile creare un registro regionale e coordinare efficientemente i rapporti fra il centro di riferimento regionale e le strutture ospedaliere e territoriali. Per raggiungere questo obiettivo, che vede come elemento fondamentale la conoscenza della malattia da parte di specialisti, medici di base e operatori sanitari che meno frequentemente entrano in contatto con soggetti affetti da neuropatia ereditaria, svilupperemo un programma specifico di seminari e corsi di aggiornamento accreditati. La realizzazione di questa parte del progetto è garantita dalla precedente esperienza del Dinog che ha già organizzato due Corsi di Aggiornamento sulla CMT e Neuropatie correlate per neurologi, fisiatri e fisioterapisti. Attiveremo inoltre, presso il Dinog, un numero verde a cui gli operatori sanitari che a diverso titolo hanno rapporti professionali con pazienti CMT potranno accedere per avere informazioni sugli

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specialisti di riferimento ospedaliero e territoriale (vedi punto 2) e sulle attività e modalità di accesso dell’Ambulatorio Integrato per le Neuropatie Ereditarie. Attraverso la formazione degli operatori interessati alla CMT e neuropatie correlate verra’ creata la rete regionale di assistenza. Al centro l’Ambulatorio integrato del Dipartimento di Neuroscienze del Dinog, ove operano neurologi e fisiatri dedicati, e genetisti in grado di effettuare la diagnosi genetica delle diverse forme morbose, in stretto contatto di lavoro con i referenti delle diverse Unità operative di Neurologia e di Fisiatria della regione Liguria. Ogni unita’ operativa inoltre si occuperà di mantenere contatti con i medici di medicina generale, al fine di mantenere flussi informativi bi-direzionali di informazioni, richieste e raccolta dati. 4) Rapporti con i pazienti affetti da Neuropatia ereditaria e con le Associazioni laiche Il numero verde sarà reso disponibile anche ai pazienti della regione Liguria affetti da CMT, al fine di garantire una conoscenza dei centri regionali di I e II livello coinvolti nella gestione del soggetto con neuropatia ereditaria e di fornire informazioni di base sulla malattia. L’accesso a questi servizi sarà anche facilitato dalla segnalazione del numero verde e dei centri regionali di I e II livello sui siti web della associazioni del pazienti con neuropatia ereditaria: 1) Associazione Charcot-Marie-Tooth rete (ACMTrete) e 2) Associazione Italiana Charcot-Marie-Tooth (AICMT). Il raggiungimento di questo obiettivo è garantito dal fatto che le informazioni sull’Ambulatorio Integrato per le Neuropatie Ereditarie (organigramma, modalità di accesso etc) sono già presenti sui siti delle due associazioni. Dovranno essere sviluppate le informazioni sui centri delle diverse provincie attivi nel settore. Infine saranno organizzati incontri annuali, con scopi eminentemente divulgativi, fra i consigli direttivi delle due associazioni, i pazienti liguri affetti da CMT e gli operatori dell’Ambulatorio Integrato per le Neuropatie Ereditarie e degli altri centri di I livello. Compiti dei Centri I Centri e gli Operatori sanitari a diverso titolo coinvolti nella realizzazione del presente progetto sono i seguenti:

Centro di II livello: Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica

Centri di I livello: reparti di Neurologia ospedalieri, unità operative complesse o semplici di Neurofisiopatologia, reparti ospedalieri di Genetica Medica, reparti di Fisiatria

Specialisti neurologi e fisiatri territoriali

Medici di Medicina generale

Il Centro di II livello avrà il compito di coordinare le attività dei centri di I livello, specialisti neurologi e fisiatri territoriali e medici di medicina generale garantendo: 1) un servizio di informazione continua mediante numero verde, 2) un servizio di consulenza neurologica e genetica superspecialistica alla fine della quale il paziente verrà affidato nuovamente al centro di I livello di provenienza e da questo riferito al medico di medicina generale o allo specialista ambulatoriale, 3) l’esecuzione dei tests genetici diagnostici, 4) l’elaborazione di un programma riabilitativo che sarà poi possibile effettuare in ambiente fisiatrico territoriale, 5) compilazione della cartella NEUROPA ed inserimento del paziente nel registro regionale, 6) aggiornamento e mantenimento del registro regionale, 7) organizzazione di seminari e corsi di aggiornamento.

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I Centri di I livello avranno il compito di fungere da strutture di riferimento per specialisti ambulatoriali e medici di base garantendo: 1) visita neurologica (nel caso il paziente venga inviato dal medico di medicina generale), 2) studio neurofisiologico, 3) relazione per il Centro di II livello con le indicazioni primarie per l’esecuzione degli esami successivi (tests genetici, inserimento del paziente nel registro regionale), 3) visite di controllo periodico Gli specialisti neurologi e fisiatri territoriali avranno il compito di fungere da struttura di riferimento per i medici di medicina generale garantendo: 1) valutazione del paziente e richiesta, quando necesrio, di esami neurofisiologici, da eseguirsi nei centri di I livello, 2) in pazienti già adeguatamente studiati ma mai inseriti nel registro regionale, compito degli specialisti territoriali sarà quello di segnalare il caso al centro di II livello per la registrazione, 3) visite di controllo periodico.

I medici di medicina generale costituiranno il primo filtro di valutazione dei pazienti garantendo loro: 1) adeguata preparazione nel riconoscimento di una sospetta neuropatia ereditaria, 2) richiesta di consulenza neurologica agli specialisti territoriali o alle strutture di I livello, 3) assistenza dei pazienti mediante visite periodiche di medicina generale, prescrizione di esami routinari di controllo e di valutazioni neurologiche e/o fisiatriche annuali, 4) segnalazione di casi già studiati ma non ancora noti al centro di II livello per l’inserimento nel registro regionale.

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Allegato 3 Malattie rare Presidio Regionale di riferimento Corea di Huntington - RF0080 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Distonia di torsione idiopatica - RF0090 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Malattie spino-cerebellari: Clinica Neurologica I e II Atassia di Friedreich - RFG040 Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia

e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Sclerosi laterale amiotrofica - RF0100 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Sclerosi laterale primaria - RF0110 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Narcolessia - RF0150 Cattedra di Neurofisiopatologia Dipartimento Testa Collo, San Martino Neuropatie ereditarie - RFG060 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Steele-Richardson-Olszewski sindrome - RF0170 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale

Università San Martino Polineuropatia cronica infiammatoria Clinica Neurologica I e II progressiva demielinizzante - RF0180 Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e

Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale

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Università San Martino Eaton Lambert sindrome - RF0190 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Distrofie miotoniche di Steinert - RFG090 Clinica Neurologica I e II Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Atrofia ottica di Leber – RF0300 Clinica Neurologica I e II

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica (DiNOG), Azienda Ospedale Università San Martino

Genova, 13/12/2006 Gianluigi Mancardi

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Allegato 4 SC LABORATORIO DI GENETICA E.O. OSPEDALI GALLIERA GENOVA TEST GENETICI EFFETTUATI DICEMBRE 2006

CITOGENETICA PRE e POST NATALE

CARIOTIPO SU MATERIALE ABORTIVO CARIOTIPO SU VILLI CORIALI I TRIMESTRE

CARIOTIPO FETALE SU AMNIOCITI II TRIMESTRE

CARIOTIPO SU SANGUE FETALE

CARIOTIPO SU SANGUE PERIFERICO

CARIOTIPO SU FIBROBLASTI O ALTRI TESSUTI

TEST AL DEB o ANEMIA DI FANCONI

CARIOTIPO SU LINFOCITI IRRADIATI E NON CARIOTIPO AD ALTA RISOLUZIONE CON COLTURA

CITOGENETICA MOLECOLARE

IBRIDAZIONE IN SITU DELLE METAFASI CON SONDE MOLECOLARI A RICHIESTA

SU METAFASI

SU NUCLEI INTERFASICI

SINDROME DA MICRODELEZIONI

SINDROME DI GEORGE

S. PRADER WILLI-ANGELMAN

S. MILLER DIECKER

S. WOLF HIRCSHHORN

S. MOWAT WILSON

S. GREIG

S. LERI-WEILL

S. WILLIAMS

SOTOS CITOGENETICA MOLECOLARE

RIARRANGIAMENTI TELOMERICI: CGH MICROARRAY IN CASO DI REFERTO PATOLOGICO SONO PREVISTE ULTERIORI INDAGINI CON SONDE COSMIDICHE

RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI:

TRASLOCAZIONI ROBERTSONIANE TRASLOCAZIONI CON DEFINIZIONE PUNTO DI ROTTURA

DELEZIONI

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DUPLICAZIONI INVERSIONI DELEZIONI CON PUNTO DI ROTTURA

DUPLICAZIONI CON PUNTO DI ROTTURA

INVERSIONI CON PUNTO DI ROTTURA MARKER DA IDENTIFICARE CRI DU CHAT (5P-) GENITORE CRI DU CHAT NUCLEI INTERFASICI SU LIQUIDO AMNIOTICO

MICROCITEMIA

ESAMI 1° LIVELLO BASE TALASSEMIE ED EMOGLOBINOPATIE DOSAGGIO G6PD

ESAMI MOLECOLARI vedi elenco

GENETICA MOLECOLARE

MALATTIA OMIM GENE MIM

IPEX 304790 FOXP3 300292

Sindrome di Aarskog 305400 FGD1 300546

Sindrome di BOR 113650 EYA1 601653

Sindrome di Sotos 117550 NSD1 606681

Malattia di Alzheimer 607822 PSEN1 104311

Malattia di Alzheimer 600759 PSEN2 600759

Malattia di Alzheimer 104300 APP 104760

Fibrosi Cistica 219700 CFTR 602421

Febbre Mediterranea Familiare 249100 MEFV 608107

Trombofilia ereditaria 188005 FV 227400

FII 176930

MTHFR 607093

Sindrome X Fragile 309550 FMR1 309550

FRAXE

Cardiomiopatia ipetrofica 192600 MYH7 160760

Cardiomiopatia ipetrofica 115997 MYBPC3 600958

Cardiomiopatia ipertrofica TNNT2

Sindrome di Mowat-Wilson 235730 ZFHX1B 605802

Sindrome di Pendred 274600 SLC26A4 605645

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Sindrome di Gilbert 143500 UGT1A1 191740

Acondroplasia 100800 FGFR3 134934

Ipocondroplasia 146000 FGFR3 134934

Displasia Tanatofora I 187600 FGFR3 134934

Displasia Tanatofora II 187601 FGFR3 134934

Sindrome di Muenke 602849 FGFR3 134934

Craniostenosi 218500 FGFR1 136350

FGFR2 176943

Sindrome di Apert 101200 FGFR2 176943

Sindrome di Beare-Stevenson 123790 FGFR2 176943

Sindrome di Jackson Weiss 123150 FGFR2 176943

Sindrome di Kallmann 147950 FGFR1 136350

Sindrome di Pfeiffer 101600 FGFR2 176943

FGFR1 136350

Sindrome di Crouzon 123500 FGFR2 176943

FGFR3 134934

Sindrome di Saethre-Chotzen 101400 TWIST 601622

FGFR3 134934

Sindrome di Robinow Sozauf 180750 TWIST 601622

Sindrome di Leri Weill 127300 SHOX 312865

Displasia Mesomelica di Langer 249700 SHOX 312865

Bassa statura idiopatica 604271 SHOX 312865

Displasia campomelica 114290 SOX9 608160

Displasia campomelica acampomelica 602196 SOX9 608160

Pseudoacondroplasia 177170 COMP 600310

Displasia multipla epifisaria 132400 COMP 600310

Sinpolidattilia 186000 HOXD13 142989

Brachidattilia 113300 HOXD13 142989

Malformazioni degli arti 113200 HOXD13 142989

Sindrome di Grieg 174700 GLY3 165240

Sindrome di Pallister-Hall 146510 GLY3 165240

Sindrome acrocallosa 200990 GLY3 165240

Polidattilia postassiale A/B 174200 GLY3 165240

Craniosinostosi tipo Boston 604757 MSX2 123101

PFM1 168500 MSX2 123101

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DC 168550 MSX2 123101

Sindrome oculodentodigitale ( ODD ) 164200 GJA1(Cx43) 121014

Sordità neurosensoriale profonda del30 220290 GJB6(Cx30) 604418

Sordità neurosensoriale profonda (DFNB1) 220290 GJB2(Cx26) 121011

Sordità neurosensoriale profonda (DFNA3) 601544 GJB6(Cx30) 604418

Sordità conduttiva con fissazione della staffa 304400 POU3F4 300039

Sordità indotta da aminoglicosidi 580000 MTRNR1 561000

MTTS1 590080

Insensibilità agli androgeni 313700 HAR 313700

Sindrome di Kennedy 313200 HAR 313200

Infertilità 415000 AZF regions

Epilessia mioclonica grave dell' infanzia 607208 SCN1A 182389

Epilessia mioclonica progressiva di Lafora 254780 EPM2A 607566

NHLRCA 608072

Epilessia mioclonica progressiva di Unverricht-Lundborg 254800 CSTB 601145

Epilessia notturna del lobo frontale 600513 CHRNA4 118504

Crisi infantili familiari benigne 607745 SCN2A 182390

Convulsioni neonatali familiari benigne 121200 KCNQ2 602235

Emocromatosi 235200 HFE 235200

Emocromatosi tipo 3 604250 TFR2 604760

Favismo ( e crisi emolitiche da farmaci ) 134700 G6PD 305900

Anemia falciforme 603903 HBB 141900

HPFH 141749 HBG1 142200

HBG2 142250

Talassemia beta 141900 HBB 141900

Talassemia alfa 141800 HBA1 141800

141850 HBA2 141850

Talassemia delta 142000 HBD 142000

Emoglobinopatie alfa HBA1 141800

HBA2 141850

Emoglobinopatie beta HBB 141900

Emoglobinopatie gamma HBG1 142200

HBG2 142250

Emoglobinopatie delta HBD 142000

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Sindrome do Prader Willi

Sindrome di Angelman

Sindrome di Silver Russel (UPD7)

UPD 14

UPD15

UPD6

Contaminazione materna per dp

SRY

CONSULENZA COLLEGATA AI TEST GENETICI AMBULATORIO DI GENETICA CLINICA Visite e consulenze genetiche

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IRCCS G. GASLINI - GENOVA

U. O. GENETICA MOLECOLARE E CITOGENETICA Consulenza Genetica

Consulenza di genetica medica

Consulenza Teratologia in collaborazione con U.O. Farmacia: priva di codice specifico

DIAGNOSTICA MOLECOLARE

1) Ricerca di mutazioni nei 21 esoni del gene RET (Malattia di Hirschsprung)

2) Ricerca di mutazioni in 6 esoni del gene RET (Neoplasie Endocrine Multiple di tipo sia 2A che

2B + Carcinoma midollare della tiroide sia sporadico che familiare)

3) Ricerca di mutazioni nei 3 esoni del gene SOX10 (Shah-Waarderburg + PCWH)

4) Ricerca di mutazioni negli 11 esoni del gene MVK (Sindrome da Iper-IgD)

5) Ricerca di mutazioni in 6 esoni del gene TNFRSF1A (Sindrome da febbre periodica associata al

recettore del TNF)

6) Ricerca di mutazioni nell’esone3 del gene CIAS1 (Chronic Infantile Neurological Cutaneous

and Articular Sindrome + Sindrome di Muckle-Wells + Orticaria da freddo)

7) Ricerca di mutazioni nei 9 esoni del gene GFAP (Malattia di Alexander)

8) Ricerca di mutazioni nei 9 esoni del gene GLRA1 (Startle disease)

9) Ricerca di mutazioni negli 8 esoni del gene LMX1B (Nail Patella syndrome)

10) Ricerca di mutazioni nei 3 esoni del gene PHOX2B (Ipoventilazione Centrale Congenita)

LABORATORIO DI CITOGENETICA – Servizio di Genetica Molecolare CARIOTIPO SU COLTURA DI LINFOCITI

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CARIOTIPO SU SANGUE FUNICOLARE CARIOTIPO SU LIQUIDO AMNIOTICO CARIOTIPO SU VILLI CORIALI CARIOTIPO SU FIBROBLASTI Indagini eseguite secondo le più recenti tecniche di riferimento:

IBRIDAZIONE IN SITU (FISH) IN INTERFASE PER CROMOSOMI 13, 21, X, Y, 18: RICERCA RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI LAB. DIAGNOSI PRE-POSTNATALE MALATTIE METABOLICHE ENZIMI LISOSOMIALI: β-esosaminidasi (su cellule) α-fucosidasi (su cellule) α-galattosidasi (su cellule) β-galattosidasi (su cellule) β-glicuronidasi (su cellule) α-glucosidasi (su cellule) β-glucosidasi (su cellule) α-iduronidasi (su cellule) α-mannosidasi (su cellule) β-mannosidasi (su cellule) α-NAGA (su cellule) AcCoA-glucososamina-N-transferasi (su cellule) Arilsulfatasi A (su cellule) Arilsulfatasi B (su cellule) Eparina sulfamidasi (su cellule) Galattocerebrosidasi (su cellule) Galattoso -6 -sulfatasi (su cellule) Iduronato -solfatasi (su cellule) Lipasi acida (su cellule) N-acetil -α -glucosaminidasi (su cellule) N-acetilglucosamina -6 -sulfatasi (su cellule) N-acetil-α-glucosaminidasi (su cellule) Neuraminidasi (su cellule) Palmitoil tioesterasi (su cellule) Sfingomielinasi (su cellule) Chitotriosidasi (su siero) Iduronato -solfatasi (su siero) β-esosaminidasi (su siero) α-fucosidasi (su siero) α-galattosidasi (su siero) α-mannosidasi (su siero) Arilsulfatasi A (su siero) Screening MPS su carta Cromatografia MPS Dosaggio MPS Dosaggio cheratansolfato Sulfatidi

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Screening acido sialico libero Acido sialico LABORATORIO DI PATOLOGIA NEURO-MUSCOLARE

1. Ricerca delle delezioni/duplicazioni del gene DYS (Distrofinopatie)

2. Ricerca delle delezioni degli esoni 7 e 8 del gene SMN (Atrofia Muscolare Spinale)

3. Analisi quantitativa delle delezioni del gene SMN (Atrofia Muscolare Spinale)

4. Analisi molecolare del gene SEPN (Miopatia Congenita e Spina Rigida)

5. Analisi molecolare del gene POMGnT1 (Distrofia Congenita Muscle-Eye)

6. Analisi molecolare del geneACTA1 (Miopatia Congenita)

7. Analisi molecolare del gene GNE (Miopatia da Corpi Inclusi)

8. Ricerca di mutazione del DNA mitocondriale per la malattia di Leber (Malattia di Leber)

9. Ricerca di delezione del DNA mitocondriale (Mitocondriopatie)

10. Dosaggio di mutazione puntiforme del DNA mitocondriale (Mitocondriopatie)

11. Analisi molecolare dei geni dei tRNA mitocondriali (Mitocondriopatie)

12. Analisi molecolare dei geni MTATP6/MTATP8 (Mitocondriopatie)

13. Analisi molecolare dei geni MTCO1/MTCO2/MTCO3 (Mitocondriopatie)

14. Analisi molecolare del complesso I mitocondriale (Mitocondriopatie)

15. Analisi molecolare del gene SURF1 (Mitocondriopatie)

16. Ricerca di Mutazioni del gene PYGM (Glicogenosi tipo V)

17. Analisi molecolare del gene PYGL (Glicogenosi tipo VI)

18. Analisi molecolare del gene GBE1 (Glicogenosi tipo IV)

19. Analisi molecolare del gene AGL (Glicogenosi tipo III)

20. Analisi molecolare del gene PHKG2 (Glicogenosi tipo VIII)

21. Analisi molecolare del gene PHKA1 (Glicogenosi tipo VIII)

22. Analisi molecolare del gene M-PFK (Glicogenosi tipo VII)

23. Ricerca di Mutazioni nel gene CPT2 (Deficit Carnitina Translocasi II)

24. Analisi molecolare del gene AMPD1 (Deficit Adenosina Deaminasi)

25. Analisi molecolare del gene CPT1 (Deficit Carnitina Translocasi I)

26. Analisi molecolare del gene GAN (Neuropatie Giganto-assonale)

27. Analisi molecolare del gene LAMP2 (Malattia di Danon)

28. Analisi molecolare del gene CGI-58 (Malattia di Canarin)

29. Analisi molecolare del gene LDH-A (Deficit di lattico deidrogenasi)

30. Analisi molecolare del gene PDH-A1 (Deficit di piruvato deidrogenasi)

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U.O. CLINICA PEDIATRICA Direttore Prof. Renata Lorini

Laboratorio per lo Studio degli Errori Congeniti del Metabolismo – Coordinatore U. Caruso Laboratorio di Diabetologiao – Coordinatore U. Caruso Descrizione esame Organico aciduria Acidi organici liquido amniotico Acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) Tipizzazione genomica HLA-DQA1 ad alta risoluzione Tipizzazione genomica HLA-DQB1 ad alta risoluzione Acidi organici volatili Potenziali di ossidoriduzione Purine e pirimidine Descrizione esame Acidi organici sangue Acidi organici liquor Aminoacidi dosaggio singolo Sudore (esame con determinazione Na+ e K+) Acido orotico – dosaggio Descrizione esame Cromatografia degli aminoacidi ** Determinazione Na+ e Cl – nel sudore **Plasmalogeni eritrocitari Carnitina libera Acil-carnitine Dosaggio Succinilacetone Guanidino acetato Dosaggio attività biotinidasi plasmatica Omocisteina totale 7 deidrocolesterolo Acidi biliari non-coniugati

LABORATORIO SULLA FISIOPATOLOGIA DELL'UREMIA diagnostica di Nefronoftisi tipoI (non codificata)

CENTRO DI RIFERIMENTO REGIONALE PER LE MALATTIE EMORRAGICHE e l’individuazione del Rischio Trombotico Pediatrico Ereditario Patologie studiate: Emofilia A e B, Von Willebrand, coagulopatie minori, Trombofilie

ereditarie.

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Prestazione eseguita Ricerca di mutazione con dHPLC Dosaggio attività Fattore VIII:C Dosaggio antigenico VWF:Ag Attività Fattore Von willebrand (VWF:RCo) FATTORE vWF ANALISI MULTIMERICA ad alta risoluzione 3) Prestazioni eseguite ma non imputate: Consulenza genetica per emofilia (diagnosi prenatale): LABORATORIO U.O. NEUROCHIRURGIA Responsabile: Dott.ssa Capra DIAGNOSTICA MOLECOLARE

Analisi mutazionale del gene EMX-2 in pazienti affetti da schizencefalia • Analisi mutazionale del gene HLXB9 in pazienti affetti da Sindrome di Currarino • Analisi di varianti polimorfiche di geni coinvolti nel metabolismo del folato in pazienti affetti da

Difetti del Tubo Neurale e nei loro genitori (MTHFR C677T; MTHFR A1298C; RFC-1 A80G; CBS 844ins 68; MTHFD1 G1958A) Indagine molecolare effettuata mediante PCR-RFLP: DIAGNOSTICA CLINICA Consulenza genetica per famiglie con figli affetti da Difetti del Tubo Neurale, Craniostenosi, Tumori del Sistema Nervoso Centrale, Sindromi Genetiche Tumorali e Disordini dello Sviluppo Corticale.

____________________________________________________________________ Università degli Studi – Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica-Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino - Genova Struttura Complessa U.O. di Genetica Medica Diagnosi molecolare della corea di huntington. Diagnosi molecolare delle atassie spinocerebellari (sca) tipo 1, 2, 3, 6 e 7. Diagnosi molecolare dell’atassia di friedreich Diagnosi delle neuropatie ereditarie. ________________________________________________________________________________ CENTRO TUMORI EREDITARI IST - GENOVA

• Test genetici per la diagnosi molecolare di forme eredo-familiari: - gene APC (Poliposi adenomatosa familiare-FAP/s. di Gardner) - gene MYH (Poliposi multipla, FAP attenuata)

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- geni MSH2, MLH1, MSH6 (HNPCC/s. di Lynch) (di prossima attivazione) - geni BRCA1 e BRCA2 (Tumore della mammella e/o dell’ovaio)

Test genetici su tessuto tumorale per l’individuazione di fenomeni associati ad una base eredo-familiare - test MSI (test di instabilità dei microsatelliti nel sospetto di HNPCC/s. di Lynch