Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci

“....la terra datrice di biade produce moltissimi farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali....” (Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV, vv.219-232).

“Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi.I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati”(Ippocrate, De locis in homine).

Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmacihanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci

Anno

1880

1937

1952

1954

1961

1966

1967

1972

Farmaco

Cloroformio

Sulfanilamide

Cloramfenicolo

Stalinon

Talidomide

Contraccettivi

Simpaticomimetici

Dietilstilbestrolo

Reazione

Arresto cardiaco

Avvelamento da dietilenglicole

Anemia aplastica

Avvelenamento fatale

Focomelia

Tromboembolismo

Morti da asma

Carcinoma vaginale

E le “crisi” continuano……………cerivastatina, rofecoxib…?.

Secondo Moore e coll. (BJCP 1998) il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR………

Reazioni avverse da farmaci (ADR):Reazioni avverse da farmaci (ADR):dimensione del problemadimensione del problema

Reazioni avverse come causa di ricovero Reazioni avverse come causa di ricovero ospedaliero: dati dalla letteraturaospedaliero: dati dalla letteratura

Tipo di studio Paese N. pz. % Ricoveri

Monitoraggio intensivo USA (’74) 7.017 3,7

Studio prospettico (1 a.) DK (’92) 1.999 11,4

Studio prospettico (2 a.) HK (’92) 1.701 4,4

Studio prospettico (6 m.) LIB (’98) 1.745 10,2

Analisi cartelle cliniche IT (’99) 5.497 2,4

Studio prospettico (1 m.) FR (’99) 1.235 2,5

Studio prospettico (8 m.) USA (’01) 3.238 1,4

Meta-analisi (21 studi) USA (’98) 28.017 4,7

Reazioni avverse in Ospedale: Reazioni avverse in Ospedale: dati dalla letteraturadati dalla letteratura

*Incidenza reazioni gravi: 2,1%, reazioni fatali: 0,19%

Rivista Anno Paese N. pz. Incidenza %

NEJM 1991 USA 30.000 3,7

JAMA 1997 USA 91.574 2,4

JAMA 1997 USA 4.108 5

BJCP 1998 Francia 329 6,4

EJCP 1999 Israele 199 32,0

Drug Saf 2000 Germania 379 12,1

JAMA 1998 USA 34.463 10,9*

Lazarou e coll. (JAMA 1998) hanno stimato che negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti (95% CI: 76.000-137.000) provocati da ADR. Questo dato classificherebbe le ADR come la quarta causa di morte negli USA……………


Principali cause di morte negli USA nel 1994Principali cause di morte negli USA nel 1994

Malattie cardiovascolari Tumori Stroke ADR Malattie polmonari Incidenti Polmonite Diabete

743.460

529.904

150.108

106.000

101.077

90.523

75.719

53.894

Farmaci ritirati dal commercio per Farmaci ritirati dal commercio per motivi di tossicitàmotivi di tossicità

Dal 1961 (talidomide) al 2004 (rofecoxib)>150

Dal 1972 al 1994 (22 anni) nel Regno Unito21 (Jefferys et al. Br J Clin Pharmacol, 1998)

Dal 1989 al 1999 (10 anni) in Spagna22 (Amaiz et al. Eur J Clin Pharmacol, 2001)

Dal 1997 al 1998 (1 anno) in USA5 (Friedman et al. JAMA, 1999)

E’ stato calcolato che i costi diretti da ADR vanno da 30 a 130 bilioni di dollari in un anno, superiori a quelli provocati dal diabete (Suh e coll. Ann. Pharm. 2000).

Secondo uno studio francese il costo di una reazione avversa causa di ricovero è di 11.357 € per letto ospedaliero per anno (Lagnaoui e coll. EJCP 2000).


REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)

Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate

nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.

DEFINIZIONE DI R. EDWARDS E J.K. ARONSON(Lancet 2000; 356: 1255-9)

Una reazione dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori

somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o sospensione del prodotto.

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI

DEFINIZIONE DI GRAVITÀ

Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.

Si intende il grado di manifestazione clinica di una reazione che può essere:

LIEVE – MODERATA - RILEVANTE

Reazioni Avverse da FarmaciDefinizione di INTENSITA’

Questa quantificazione non sempre coincide con la gravità, es. un prurito rilevante può non essere una grave reazione avversa. In altre parole una reazione avversa grave preoccupa il medico ma non necessariamente il paziente (es. leucopenia), una reazione di intensità rilevante preoccupa il paziente ma non necessariamente il medico (es. prurito)

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni -

La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

ADR SPECIFICALa reazione ha come unica causa un determinato farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause.Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo.

ADR ASPECIFICALa reazione oltre che provocata da un farmaco può avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause.Esempio: diarrea da antibatterici.

Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci

Patologia

Necrolisi epidermica tossicaAgranulocitosiEritema multiformeAnafilassiEmorragia GIAnemia aplasticaAsmaUremia (cronica)Pancreatite acutaCadute traumaticheIncidenti d’auto

8070504530201010

<107

2-6

Stima dei casi correlatiai farmaci (%)

CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO

Effetti collaterali Effetti tossici Reazioni immuno-mediate

(ipersensibilità o allergie) Reazioni farmacogenetiche

(idiosincrasia, iperattività) Farmacodipendenza Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo Cefalea da nitrati Nausea da digitale Ipokaliemia da diuretici

Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche Alcalosi respiratoria da aspirina Danno epatico da paracetamolo Aritmie da digitale

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTI TOSSICI

Reazioni immuno-mediate

Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei seguenti modi:

1. Il farmaco può essere una proteinapotenzialmente immunogenica

2. Può diventare un antigene completo in seguitoal legame con proteine endogene

3. Può causare o potenziare una reazione fraun antigene self modificato e un anticorpo

4. Può causare la sintesi di autoanticorpi

Cute Orticaria Rash maculopapulare Eritema nodoso Eczema Eruzione lichenoide Vasculite Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica

Sangue Trombocitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Anemia aplastica

Fegato Epatite colestatica Epatite epatocellulare

Rene Nefrite interstiziale Glomerulonefrite

Polmone Polmonite (eosinofila,

alveolare, interstiziale)

Sistemiche Anafilassi Vasculiti Malattia da siero LES

Esempi di reazioni avverse da farmacisu base immunologica

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche

Anafilassi Aspirina Cefalosporine Diclofenac Penicilline Streptochinasi Cotrimossazolo Suxametonio Tiopentale Tubocurarina

Discrasie ematiche Captopril Clorpromazina Penicilline Penicilline Sulfasalazina Cotrimossazolo Ac. Valproico Ticlopidina

Reazioni epatiche Carbamazepina FANS Alotano Fenitoina ACE-inibitori Amiodarone

Reazioni cutanee Carbamazepina Penicilline Lamotrigina Fenitoina Fenobarbitale Fluorochinoloni

Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche

Mediata da: Organi principalmente colpiti Caratteristiche

IgE che si legano ai mastocitied ai basofili e causanoliberazione di mediatoridell’infiammazione

Tratto gastroenterico(allergia alimentare)

La reazione avvienerapidamente in soggettiprecedentementesensibilizzati

Cute(orticaria e dermatite atopica)Sistema respiratorio(rinite ed asma)Apparato cardiovascolare(shock anafilattico)

Reazioni immunologiche di tipo II o citolitiche

Mediata da: Principali esempi Caratteristiche

IgM o IgG che attivanodirettamente il complementoe determinano lesioni dicellule circolanti

Anemia emolitica da:penicillinametildopa

La reazione si sviluppalentamente e revertedopo molti mesi dallasospensione del farmaco

Porpora trombotica trombocitopenica da:chinidinaticlopidinaclopidogrelAgranulocitosi:sulfamidiciLupus eritematoso sistemicoprocainamideidralazina

Reazioni immunologiche di tipo IIIo da immunocomplessi

Mediata da: Principali esempi Caratteristiche

IgG con formazione di complessiantigene anticorpo che fissano ilcomplemento. Tali complessi sidepositano nell’endotelio vascolaredando luogo ad una rispostainfiammatoria (malattia da siero)

Sindrome di Stevens-JohnsonEritema multiformeArtriteNefrite

La reazione si sviluppalentamente, dura 6-12giorni e quindi scemalentamente dopo chel’agente responsabile èeliminato

Reazioni immunologiche di tipo IVo da sensibilità ritardata

Mediata da: Principali esempi

Mediata da T-linfociti e macrofagi.Le cellule sensibilizzate vengono acontatto con l’antigene e si genera unarisposta infiammatoria mediata dalinfochine con infiltrazione di neutrofilie macrofagi

Dermatite da contatto:Nichel

Tempo di comparsa delle reazioni allergiche

Malattie di organo, dermatiti

Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica

Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre

Shock anafilattico

1g-varie settimane

Reazioni ritardate

1-24 ore

Reazioni subacute

0-60 min

Reazioni acute

2.7% in 48.000 pazienti in 20 anni (diagnosticate da un allergologo) in Svizzera (Allergy, 1997)

2.3% in 15.438 pazienti in 7 anni, confermate da

un dermatologo nell’area di Boston (JAMA,1986)

2%-3% dei pazienti ospedalizzati ha una reazione allergica da farmaci (Allergy: Principles and Practice 1993)

Epidemiologia delle reazioni allergiche da farmaci

Reazioni avverse su base genetica

Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.

IPER-REATTIVITA’

Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide)

IDIOSINCRASIA

Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti)Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina)Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)

CITOCROMO P450 (CYP)CITOCROMO P450 (CYP) La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni)

garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di xenobiotici.

La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati.

A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima

Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e 55 sequenze geniche codificanti.

Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei principali isoenzimi del citocromo P450

CYP3A4,5,7

CYP2C9CYP2C19

CYP2D6

CYP1A2CYP2A6CYP2E1altri non identificati

Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450polimorfismo genetico del citocromo P450

Enzima polimorfo

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

Clearance diminuita

WarfarinFenitoina

TolbutamideFANS

Diazepam

Antid. TricicliciAntiaritmici

SSRIs

Reazioneavversa

EmorragieAtassia

IpoglicemiaEmorragie GI (?)

Sedazione

CardiotossicitàAritmieNausea

↓ attivazione profarmaco

Losartan

Proguanil

TramadoloCodeina

Ulteriori reazioni avverse da farmaciUlteriori reazioni avverse da farmaci

Farmacodipendenza:oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,…….

Teratogenesi:ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin,

fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..

?

Malformazioni alla nascita Malformazioni alla nascita causate da farmacicausate da farmaci

L’incidenza delle malformazioni congenite viene stimata intorno al 3-4%

Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche

Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1%

Ogni anno in Italia potrebbero esserci 100-200 casi di malformazioni da farmaci

Assunzione di farmaci in Assunzione di farmaci in gravidanzagravidanza

61

26

4

10

1-3 farmaci

4-6 farmaci

>7 farmaci

nessun farmaco

% donne gravide Uso di farmaci

Farmaci e gravidanzaFarmaci e gravidanza

Gli effetti dei farmaci sull’embrione e sul

feto sono difficilmente valutabili

Sperimentazione sugli animali insufficiente

a definire il rischio per l’uomo

Studi epidemiologici (retrospettici e

prospettici) carenti e di difficile attuazione

Problemi legati agli studi sugli animaliProblemi legati agli studi sugli animali

Differenza di specie

Sensibilità diversa in ceppi della stessa specie

Durata della gravidanza

SNC

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -1-Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -1-(Lancet 2000, 356:1255-9) (Lancet 2000, 356:1255-9)

Correlate alla doseCollegate al mec. d’azioneComuniPrevedibiliBassa mortalitàScoperte prima dellacommercializzazione

Non correlate alla doseNon collegate al mec. d’azioneNon comuniImprevedibiliAlta mortalitàScoperte dopo lacommercializzazione

Sindrome seroton.da SSRIEffetti anticolinergicida tricicliciDispepsia da FANSCefalea da nitroderivati

Ridurre la dose o sospendere il farmaco

Tipo A(Augmented)

Shock anafilattico da penicillina Ipertermia maligna da anesteticiStevens-Johnson da lamotriginaEmolisi da primachina

Sospendere il farmaco ed evitarlo in futuro

Caratteristiche Esempi Trattamento

Tipo B(Bizarre)

continua


Correlate alla dosee al tempo di somministrazioneCorrelate alla dose cumulativa del farmacoNon comuni

RitardateIn genere correlate alla doseSi manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla sospensione del farmacoNon comuni

Soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da steroidi

Ridurre la dose o sospendere gradualmenteTipo C

(Chronic)

CarcinogenesiTeratogenesiDiscinesia tardiva

Spesso non esiste trattamento


Tipo D(Delayed)

segue

continua


Da sospensioneSi manifestano subito dopo la sospensione del farmacoNon comuni

Inaspettato insuccesso terapeuticoCorrelate alla doseSpesso causate da interazioni tra farmaciComuni

Sindrome da sospensione da steroidi od oppioidi

Risomministrare il farmaco e sospenderlo gradualmente

Tipo E(End of use)

Inefficacia dei CO quando usati con induttori enzimatici (es. rifampicina)

Aumento del dosaggio, considerare i farmaci concomitanti


Tipo F(Failure)

segue

RILEVANTI FATTORI PER RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1-LA COMPARSA DI ADR -1-

Caratteristiche chimico-fisichee farmacocinetiche

Dose Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica

Relativi al farmaco

RILEVANTI FATTORI PER LA RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -2-COMPARSA DI ADR -2-

Età Sesso Gravidanza Gravità della patologia Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Predisposizioni genetiche

Relativi al paziente

Reazioni avverse da farmacinegli anziani

Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)

La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%. (Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)

35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR.(Ann Pharmacother 2000;34:360-5)

Ricoveriospedalieri

Ricoveriper ADR

% sui ricoveri

> 65 7.553 1.251 16,6*

< 65 116.241 4.820 4.1

totale 123.794 6.071 4,9

*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)

Ricoveri ospedalieri per ADR:una meta-analisi su 68 lavori

(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)

0

50

100

150

200

250

300

350

0-4 5-9 10-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-...

N.

di re

port

/mili

on

e a

bit

anti

/anno

Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001)

43

Funzionalità degli organi alterata

Alterata concentrazione

farmaco

Alterata risposta organi

Diminuita regolazione omeostatica

Reazione avversa

Multi-patologie Terapie multiple

Alterata compliance

Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

44

Cambiementi nella farmacocinetica dell’anziano

Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale

Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento gastrico

Alterazioni nella distribuzione

Alterazioni nel metabolismo

Alterazioni nell’eliminazione

45

Distribuzione dei farmaci nell’anziano

La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18% della massa corporea nel maschio giovane al 36% nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48% nella donna anziana

Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia intra che extracellulare) diminuisce fino al 15%

L’anziano ha una massa corporea magra diminuita

Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al 25% per diminuita produzione epatica nei malati cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati

46

Metabolismo dei farmaci nell’anziano

Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età.

Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

47

Eliminazione dei farmaci nell’anziano

Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale (fino al 40%)

Nell’anziano la clearance della creatinina viene considerata una misura della funzionalità renale più attendibile rispetto alla creatinina serica.

Apparato gastrointestinaleed invecchiamento

L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle persone sane

Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione (flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato, secrezione di muco) diminuiscono con l’età

Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione con l’uso di FANS.

Emorragie Gastrointestinali Superiori Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna

Incidenza e mortalità per età e sesso

15-1

920

-24

25-2

930

-34

35-3

940

-44

45-4

950

-54

55-5

960

-64

65-6

970

-74

75-7

980

-84

>85

0

1.000

2.000

3.000

4.000

0

2

4

6

8

10

Incid

enza

(n./1

06 /ann

o) Tasso di mortalità

Maschi

Femmine

Età (anni)

Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani

Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il rischio di reazioni avverse da farmaci

La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano

Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono alterate con l’invecchiamento

Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta

omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano

Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa frequente di morbilità e di ospedalizzazione

Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante sospendere qualsiasi trattamento non efficace

Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -1-

Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione

Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo

Patologie emorragiche

Aspirina ↑ rischio sanguinamento

Farmacodinamico

Gastroenterite acuta

COGravidanza indesiderata

Inib. assorbimento

Schizofrenia CorticosteroidiAggravamento schizofrenia

Farmacodinamico

Asma β-antagonistiBroncospasmo acuto

Farmacodinamico

Patologia Farmaco ADR Meccanismo

Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione

Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico

Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap.Alteraz. sensibilità tissutale

Infezioni oculariCorticosteroidi topici

Esacerbazione infezione

Farmacodinamico

Iperuricemia Tiazidi Gotta Farmacodinamico

GlaucomaCorticosteroidi sistemici

↑ pressione endoculare

Farmacodinamico

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -2-

RILEVANTI FATTORI PER RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3-LA COMPARSA DI ADR -3-

Interazioni tra farmaci Autosomministrazione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali

Estrinseci addizionali

INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI

0

10

20

30

40

50

60

0-5 6-10 11-15 16-20Numero di farmaci prescritti

May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322

6.5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5)

Più di 2000 interazioni identificatePiù di 15000 articoli pubblicati negli ultimi

30 anniSpesso scarsa informazione sulla rilevanza

clinica e sull’impatto sulla salute pubblica Drug Interactions newsletter, N183, 1999

INTERAZIONI TRA FARMACI

Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici

Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci

Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente

Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

INTERAZIONI TRA FARMACI

ACE inibitori/potassio (3332)

Teofillina/macrolidi (2336)

Antidepressivi triciclici/SSRI (1250)

Digitale/macrolidi (1009)

Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20

Interazioni più frequentemente responsabili di ricovero ospedaliero

IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI

56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20

Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori

Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84

INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI

•INIBITORI

•Nefazodone

•Amiodarone

•Antimicotici imidazolici

•Alcuni farmaci anti-HIV

•Cimetidina

•Macrolidi (NO azitr.)

•Isoniazide

•Fluorochinoloni

•Alcuni SSRI

•Inibitori pompa proton.

•Chinidina

•INDUTTORI

•Carbamazepina

•Fenobarbital

•Fenitoina

•Rifampicina/rifabutina

•Erba di San Giovanni

Inibizione enzimatica

• I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante.

• Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima.

• La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo.

• L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata.

• L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.

Induzione enzimatica

• Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori.

• Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.

• Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga

76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti

Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti

OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34

L’AUTOPRESCRIZIONE ………..

Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61

Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute ad automedicazione

I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR

Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco IUPHAR Newsletter 2000, 54


In Italia nel 2001 sono state vendute 304 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC)

Tale numero rappresenta il 20% del totale delle confezioni vendute

La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2001 di 1.705 milioni di euro, pari al 9,9% della spesa farmaceutica totale


Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”.Rapporto nazionale 2001 (OsMed su dati IMS Health)

30%

70%

NO SI

Percentuale del campione che assume farmaci da banco

Indagine conoscitiva sulle abitudini degli abitanti della provincia di Verona nell’uso dei farmaci


%0 20 40 60 80

FANS

Analgesici

Antibatterici

Altri

Classi di farmaci assunti per autoprescrizione


78%

22%

Senza ricetta Con ricetta

Suddivisione dei farmaci assunti per autoprescrizione in base alla prevista modalità di acquisto

I RISCHI DA FITOTERAPICI

Rischi indiretti: Mancata diagnosi Ritardo nella diagnosi Ritardo nell’instaurare una terapia più efficace Aggravamento della patologia Interruzione di farmaci prescritti

Rischi diretti: Reazioni allergiche Reazioni tossiche Interazioni con farmaci concomitanti Mancanza controlli di qualità

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)

Aloe Nefriti a dosi elevate, uso in gravidanza sconsigliato perché l’irritazione intestinale può portare a congestione pelvica.

Aristolochia Nefrotossicità ad alte dosi, effetti mutageni.

Arnica Reazioni allergiche cutanee, gastroenteriti.

Artemisia v. Reazioni allergiche cutanee, attività abortiva.

Camomilla Congiuntiviti allergiche.

Efedra Stimolazione, insonnia, tachicardia. Interazionecon antiipertensivi.

Ricinus c. Nausea, vomito, coliche, diarrea intensa e violenta.

Kava-kava Sedazione, rillassamento muscolare, reazioni cutanee, sintomi neurologici, epatiti.

Valeriana Mutagenicità e cancerogenicità potenziale (?).

YohimbineBroncospasmo, LES, reazioni cutanee, vertigini, cefalea, disturbi GI, interazioni con fenotiazine, fenitoina, antiipertensivi e antidepressivi triciclici .

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000)

Senna Rari casi di epatite.

Erba di San Giovanni Hypericum perforatum

Rimedio ampiamente venduto in tutto il mondo (negli USA le

vendite sono aumentate da 20 milioni di dollari nel ’95 a 200

nel ’97)

Come tutti i fitoterapici è venduto senza ricetta medica

Dai dati di letteratura si evince un’efficacia (rispetto al placebo)

nelle depressioni lievi o di modica entità

Il principio attivo alla base dell’aziona antidepressiva è

l’iperforina

Le preparazioni in commercio variano notevolmente tra di loro

per la quantità di iperico contenuta

Erba di San GiovanniHypericum perforatum

Induce i citocromi CYP3A4, 1A2, 2C9 e la glicoproteina-P. Le interazioni farmacodinamiche sembrano dovute ad un incremento della serotonina

Può ridurre gli effetti di molti farmaci:inibitori delle proteasi HIV, inibitori della transcriptasi inversa HIV, ciclosporina, triptani, contraccettivi orali (3A4), anticonvulsivanti, warfarin (2C9), teofillina (1A2), SSRI, digossina (glicoproteina-P).


Farmaci Effetto N. casi

Warfarin, fenprocumone effetto anticoagulante 48

Contraccettivi oralisanguinamenti, fallita contraccezione

22

Digossina livelli ematici digossina 13

Inibitori proteasi HIV livelli ematici HIV inibitori 9

Ciclosporina rigetto trapianti 4

Teofillina livelli ematici teofillina 2

Interazioni farmacocinetiche


Interazioni farmacodinamiche

Farmaci Effetto N. casi

Antidepressivi SSRI effetti serotoninergici 12

Triptani effetti serotoninergici 2


Nausea, rash, astenia, irrequietezza

Secchezza delle fauci, vertigini, confusione mentale

Fotosensibilità

Mania

Sindrome serotoninergica

Reazioni avverse da iperico segnalate in letteratura

Pompa di efflusso multifarmaci energia-dipendente

Fosfoglicoproteina di surperfice Trovata nell’intestino, rene, fegato, cervello,

testicoli, placenta, surrenaliAmbudkar SV et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39:361-98

ATP ATP

GLICOPROTEINA-P

Spazio Interstiziale

Spazio intravascolare

GLICOPROTEINA-P e FARMACOCINETICA

Inte

stin

o

• riduce ASSORBIMENTO GI

• riduce DISTRIBUZIONE

• aumenta ELIMINAZIONE

SUBSTRATI DELLA GLICOPROTEINA-P

DigossinaChinidinaCiclosporinaInibitori proteasi HIV-1Molti antitumoraliAlcuni antistaminici

(Wandel et al. Drug Metab Dispos 2000; 28:895-8)

GINSENG La medicina tradizionale cinese lo impiega nel trattamento

dell’angina pectoris e di altre malattie cardiovascolari per la sua azione antiaggregante piastrinica. Gli vengono attribuite proprietà antiossidanti per aumento della produzione di NO.

Viene pubblicizzato come rimedio per l’astenia, stimolante del sistema immunitario, coadiuvante nella terapia antitumorale, antistress e stimolante del desiderio sessuale.

Una recente revisione apparsa sull’European Journal of Clinical Pharmacology (1999; 55:567) afferma che non ci sono evidenze di efficacia per nessuna delle indicazioni proposte.

Sono stati evidenziati problemi di contaminazione e di sottodosaggio nelle diverse preparazioni di ginseng (Lancet 1994; 344:134)

Interazioni del Ginseng

Classe farmaceutica

Anticoagulanti orali

Inibitori delle MAO

Antidiabetici orali

CO (con estrogeni)

Meccanismo ginseng

Antiaggregante

↑ metabolismo GABA

Riduzione glicemia

Stimolazione sintesi proteica

Effetti

↓attività anticoagulante

Insonnia, tremore, mal di testa, agitazione, depressione

Rischio ipoglicemia

Stimolazione sintesi proteica

Pinato S. Super Ginseng? Dialogo sui Farmaci. 2002; 6:315

Reazioni avverse da Ginseng(da uso cronico)

Ipertensione arteriosa (segnalati rari casi di ipotensione)

Stimolazione SNC con nervosismo, insonnia, vertigini, cefalea

Ipoglicemia

Diabete gestazionale

Emorragia vaginale, sanguinamento intermestruale, amenorrea

Diarrea mattutina


Precauzioni d’impiego per il Ginseng

Prodotti a base di ginseng non vanno mai assunti:

Per un periodo di tempo continuativo > di 3 mesi A un dosaggio superiore alla dose massima rraccomandata

E’ sconsigliato l’impiego di prodotti a base di ginseng:

In soggetti affetti da patologie estrogeno-dipendenti (cancro alla mammella)

In soggetti con ipertensione arteriosa non controllata Prima di un intervento chirurgico (sospendere almeno 7 gg prima)


Ginkgo biloba

I ginkgolidi ed in particolare il ginkgolide-B, sono dei

noti antagonisti del PAF (platelet activating factor).

L’azione antiaggregante piastrinica ne sconsiglia l’uso

in concomitanza di sostanze dotate della stessa

azione farmacologica, ad es. aspirina, o che possono

influenzare la coagulazione, quali il warfarin ma anche

vitamina E ed aglio.

Necessità di una attenta sorveglianza nei confronti dei

pazienti anziani e/o con patologie predisponenti ad

eventi emorragici.

Casi di emorragie associati all’uso di Ginkgo biloba riportati in letteratura

Evento avverso Età pzDurata terapia

Dose Altri farmaci Referenza bibliografica

Emorragia oculare 70 7 giorni 80 mg/die Aspirina NEJMed, 1997; 336: 1108

Ematoma subdurale 33 2 anni 120 mg/die Paracetamolo Neurology 1996, 46: 1775

Emorragia intracranica 72 6 mesi 150 mg/die Nessuno Neurology 1997, 48: 1137

Emorragia parietale 78 2 mesi n.d. Warfarin Neurology 1998; 50: 1933

Emorragia subaracnoidea 61 6 mesi 120-160 mg/die Nessuno Lancet 1998; 352: 36

Emorragia subaracnoidea 83 1 giorno 120 mg/die Nessuno FOCUS 2001; 25:3

Succo di pompelmo

Interagisce con circa 25 farmaci, appartenenti a diverse categorie terapeutiche con biodisponibilità orale da intermedia (30%) a molto bassa (<5%). Interazione legata al metabolismo di primo passaggio mediato dal CYP3A4.

Succo di pompelmoIl succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità dei calcio-antagonisti.

Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma.

Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca.

Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti.

Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4.

L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

Succo di pompelmo

L’interazione succo di pompelmo/felodipina si verifica con un singolo bicchiere di succo di pompelmo o con un frutto fresco.

La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa.

Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima.

La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

Succo di pompelmo

L’aritmia ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente fatale da terfenadina, astemizolo e cisapride;

il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali lovastatina, simvastatina, atorvastatina e cerivastatina;

il danno renale da ciclosporina e tacrolimus; l'ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da

calcio-antagonisti diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisolidipina, nitrendipina e pranidipina;

l'eccessiva sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e triazolam, e da buspirone;

l'atassia da carbamazepina.

Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci

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