GIORNATE MEDICHE FIORENTINE Steatosi epatica tra ... Giacomo... · popolazione generale) ed è...

Steatosi epatica tra

metabolismo e malattie

cardiovascolari

Prof. Giacomo Laffi

Università degli Studi di Firenze

Firenze, 2/3/4 Dicembre 2016

GIORNATE MEDICHE

FIORENTINE

STEATOSI EPATICA

ALCOLICA NON ALCOLICA

NAFLD NASH

G Ital Cardiol 2010

Inquadramento nosografico della steatosi epatica non alcolica (NAFLD)

ESEMPIO DI STEATOSI LIEVE

T.A. 62 anni

Non fumatore. Ipertensione arteriosa. Insufficienza mitralica lieve da prolasso.

Poliglobulia in trattamento con Clopidogrel

Obiettività cardiaca regolare. Torace normoespansibile non rumori patologici. Addome

trattabile non dolente alla palpazione. BMI 29.

Terapia Combisartan 160/12,5 cp, Clopidogrel 75 mg cp, Ezetrol 10 mg cp.

AST 32 UI/L (<45)

ALT 38 UI/L (<40)

γGT 80 U/L (10-66)

Colesterolo totale 258 mg/dL

Colesterolo HDL 59 mg/dL

Colesterolo LDL 177 mg/dL

Trigliceridi 143 mg/dL

Fibroscan

Fibrosis 4 score

NAFLD fibrosis score

ESEMPIO DI STEATOSI SEVERA

A.C. 57 anni

Padre operato per aneurisma aortico. Fratello diabetico. Dieci anni fa rilievo di elevati valori pressori

per cui da allora è in trattamento con atenololo. Esame del fondo dell’occhio fatto anni fa negativo.

Dislipidemia (ipercolesterolemie ed ipertriglicerdiemia) e modesto rialzo delle transaminasi.

Dimostrazione ecografica di steatosi epatica. Iperglicemia, per cui ha iniziato trattamento con

metformina. Ad ecotomografia carotidi ispessimento intimale senza alterazioni emodinamiche.

EO 160 cm. 79 Kg, BMI = 30.8 toni cardiaci ritmici validi. Non soffi. Carotidi normopulsanti, non soffi.

Polsi periferici tutti palpabili. PA 120/80 mmHg.

GOT 97 U/L (1-40)

GPT 157 U/L (1-40)

γGT 82 U/L (≤ 50)

Colesterolo totale 153 mg/dL

Colesterolo HDL 26 mg/dL

Colesterolo LDL 74 mg/dL

Trigliceridi 273 mg/dL

Glicemia 1,23 mmol/L

Hb glicata 41 mmol/mol

Fibroscan

Fibrosis 4 score

NAFLD fibrosis score

LE DIMENSIONI DEL PROBLEMA

DEFINIZIONE

PATOGENESI

STORIA NATURALE

DIAGNOSI

TERAPIA

(NAFLD: NonAlcoholic Fatty Liver Disease)

ASSOCIAZIONE ITALIANA

PER LO STUDIO DEL FEGATO

(AISF)

SOCIETÀ ITALIANA DI

MEDICINA GENERALE E DELLE CURE PRIMARIE

(SIMG)

La NAFLD rappresenta ormai la causa più frequente di epatopatia cronica nella praticaclinica ambulatoriale

La NAFLD è definita da un eccessivo accumulo di trigliceridi nel fegato (>5%),generalmente evidenziato da un quadro di iper-riflettenza all’ecografia, in presenza diun consumo di alcol (accuratamente determinato) < 30/20 g al giorno rispettivamenteper M/F

Oltre all’esclusione di altre cause di danno epatico, la diagnosi di NAFLD è rafforzatadalla contemporanea presenza di alterazioni tipiche della sindrome metabolicariconducibili ad uno stato di insulino resistenza: in particolare iperglicemia,dislipidemia pro-aterogena, ipertensione arteriosa, obesità addominale

FORMS OF NAFLD

“Primary” NAFLD: Associated with the metabolic syndrome

Abdominal obesity: Waist >102 (men) or >88 (women)

Hypertrigliceridemia: ≥150 mg/dl

Low HDL: <40 mg/dl (men) or 50 mg/dl (women)

High blood pressure: ≥130/85 mmHg

High fasting glucose: ≥110 mg/dl

Conditions with established

association

Conditions with emerging

association*

Obesity Polycystic ovary syndrome

Type 2 diabetes mellitus Hypothyroidism

Dyslipidemia Obstructive Sleep apnea

Metabolic syndrome** Hypopituitarism

Hypogonadism

Pancreato-duodenal resection

Chalasani N et al. Gastroenterology 2012; 142: 1592-1609

* Few studies suggested that individuals with type1 diabetes have increased prevalence of

hepatic steatosis based on liver imaging, but there is limited histological evidence.**The Adult Treatment Panel III clinical definition of the metabolic syndrome requires the

presence of three or more of the following features: (1) waist circumference greater than

102 cm in men or greater than 88 cm in women; (2) triglyceride level 150 mg/dL or greater;

(3) high-density lipoprotein (HDL) cholesterol level less than 40 mg/dL in men and less

than 50 mg/dL in women; (4) systolic blood pressure 130 mm Hg or greater or diastolic

pressure 85 mm Hg or greater; and (5) fasting plasma glucose level 110 mg/dL or greater

Risk Factors Associated with NAFLD


- Macrovesicular steatosis

- Excessive alcohol consumption

- Hepatitis C (genotype 3)

- Wilson's disease

- Lipodystrophy

- Starvation

- Parenteral nutrition

- Abetalipoproteinemia

- Medications (e.g., amiodarone, methotrexate, tamoxifen, corticosteroids)

- Microvesicular steatosis

- Reye's syndrome

- Medications (valproate, anti-retroviral medicines)

- Acute fatty liver of pregnancy

- HELLP syndrome

- Inborn errors of metabolism (e.g., LCAT deficiency, cholesterol ester storage

disease, Wolman disease)

Common Causes of Secondary Hepatic Steatosis

(Non Alcoholic SteatoHepatitis)

NASH

È definita dalla presenza di:

- steatosi epatica

- infiammazione

- danno epatocitario (ballooning) con o

senza fibrosi

A Masson trichrome stain shows perivenular/pericellular ("chicken wire")

fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (200× magnification).


DEFINIZIONE

PATOGENESI

STORIA NATURALE

DIAGNOSI

TERAPIA

(NAFLD: NonAlcoholic Fatty Liver Disease)

ASSOCIAZIONE ITALIANA

PER LO STUDIO DEL FEGATO

(AISF)

SOCIETÀ ITALIANA DI

MEDICINA GENERALE E DELLE CURE PRIMARIE

(SIMG)

In base ai dati di studi di popolazione generale, circa 1/4 degli Italiani tra 18 e 65 annidi età sarebbe affetto da NAFLD. Complessivamente, la prevalenza stimata dellaNAFLD nella popolazione generale si attesta intorno al 20-40%, ma è maggiore negliobesi e nei diabetici

La NASH rappresenta circa il 20% delle NAFLD (prevalenza stimata pari al 2-3% nellapopolazione generale) ed è indicata come la causa eziologica di circa l’80% delle cirrosicriptogenetiche

Nell’area mediterranea, la NAFLD è più frequente negli uomini nella terza e quartadecade di vita (70% dei casi) rispetto alle donne, ma la protezione del sesso femminileviene persa dopo l’insorgenza della menopausa

L’importanza clinica della NAFLD è inoltre legata all’effetto indipendente dipromozione del danno cardiovascolare

NASH/NAFLD:

DIMENSION OF THE PROBLEM

80%

17%

3%

Normal

NAFLD

NASH

Cirrhosis

General population

33%

48%

19%

Obesity

10%

45%

45%

Severe obesity

0%

31%

50%

19%

Obesity and T2DM


DEFINIZIONE

PATOGENESI

STORIA NATURALE

DIAGNOSI

TERAPIA

L’INSULINO RESISTENZA INDUCE IMPORTANTI

ALTERAZIONI NEL METABOLISMO LIPIDICO

L’ aumentata lipolisi del tessuto adiposo ad opera delle lipasi ormono-

sensibile ed un decremento della lipogenesi. L’ aumento degli acidi

grassi liberi (FFA) a livello ematico determina un aumentato uptake

epatico di FFA che stimola la sintesi dei trigliceridi e la gluconeogenesi.

Una ridotta lipolisi dal fegato, in presenza di iperinsulinemia, infatti, la

produzione delle VLDL viene inibita per un’aumentata distruzione

dell’apoproteina B-100

Un’attivazione della lipogenesi de novo (LDN) degli FFA a livello epatico,

conseguente all’iperinsulinemia

Pathogenesis of fatty liver

Marra & Lotersztajn, Curr Pharm Des 2013

Steatosis

Steatosis and damage

(steatohepatitis)

LIPOTOXICITY

Definition of lipotoxicity

A condition whereby fat

accumulation results toxic

effects on the cell and causes

damage or death

Fatty acids

ACCUMULO INTRA-EPATOCITARIO DI TRIDLICERIDI (TG)

E ACIDI GRASSI LIBERI (FFA)

Un eccesso di acidi grassi liberi (FFA) provenienti dal tessuto adiposo

Una ridotta dismissione lipidica dal fegato

Alterata ossidazione degli acidi grassi liberi

L’INCREMENTO DELLO STRESS OSSIDATIVO E’

DETERMINATO DA:

- Un aumentato metabolismo dei FFA

- Una diminuzione dell’attività antiossidante

- Un incremento delle citochine proinfiammatorie

come il TNFα

Marra & Lotersztajn, Curr Pharm Des 2013


DEFINIZIONE

PATOGENESI

STORIA NATURALE

DIAGNOSI

TERAPIA

Cohen et al., Science 2011

Rosselli et al., Curr Pharm Des 2014

G.C. 81 anni

Affetto da DIABETE DI TIPO 2 dal 2002


DEFINIZIONE

PATOGENESI

STORIA NATURALE

DIAGNOSI

TERAPIA

IMAGING IN NAFLD

Sensitivity:

US = 100%

CT = 93%

but …… when fat is > 33%

Saadeh et al., Gastroenterology 2002; 123:745

NO IMAGING MODALITY DISCRIMINATES

NAFLD FROM NASH

Controlled Attenuation Parameter

(CAP)

Controlled Attenuation Parameter (CAP), measuresthe degree of ultrasound attenuation by hepatic fatat the central frequency of the FibroScan® M probesimultaneously with liver stiffness measurement(LSM).

Yoneda M. Gut 2007

Yoneda M. Digestive and Liver disease 2008

Arena U. Gut 2008

Lupsor M. J. Gastroint. Liver Dis. 2008

Kim K.M. J. gastroenterol. 2007

Wong V. W-S Hepatology 2010

Gaia S. J of . Hepatology 2011

STEATOSIS

Milloning G. Hepatology 2008

Yashima Y. J. Gastroentrol 2010

COLESTASIS

PASSIVE

CONGESTION

IRON

Lupsor M. J. Gastroint. Liver Dis. 2008

Adhoute X. Gastr. Clinique et Biol. 2008

Mirault T. Eur. J. of Haematol. 2007

Colli A. e coll. Radiology 2010

Lebray P. Hepatology 2008

Friedrich-Rust M J. of Thor. Card. Surg. 2008

=

=

ACTIVE

CONGESTION

Mederacke I. Liver Inter 2009

Arena U. in press

INFLAMMATION

Coco B. J. of Viral Hepatitis 2007

Fraquelli M. GUT 2007

Arena U. Gut 2008

Arena U. Hepatology 2008

Lupsor M. J. of Gastroin. Liver Dis. 2008

Factors that may affect the speed of propagation of elastic wave inside the liver parenchyma

Noninvasive model for prediction of fibrosis in

patients with NAFLD

Angulo et al, Hepatology 2007;45:846

Variable

Age

BMI

AST/ALT ratio

Low platelet count (< 150x103/dL)

Hyperglycemia

Albumin

Variables Associated with Presence of Advanced Fibrosis (Stage 3-4)!

NAFLD Fibrosis Score

Formula :

-1.675 + 0.037 × age (years) + 0.094 × BMI (kg/m2) + 1.13 ×

IFG/diabetes (yes = 1, no = 0) + 0.99 × AST/ALT ratio – 0.013

× platelet (×109/l) – 0.66 × albumin (g/dl)

Explanation of Result :

NAFLD Score < -1.455 = F0-F2

NAFLD Score -1.455 – 0.675 = indeterminate score

NAFLD Score > 0.675 = F3-F4

Formula :

( Age x AST ) / ( Platelets x ( sqr ( ALT ) )

Explanation of Result :

For NASH : Fib4 score < 1.30 = F0-F1

Fib4 score > 2.67 = F3-F4

For HCV with or without HIV : Fib4 score < 1.45 = F0-F1

Fib4 score > 3.25 = F3-F4

Fibrosis 4 Score

With a BARD score of 0 or 1, simple steatosis or NASH

with mild fibrosis (F0-2) was confirmed with 96% certainty

BMI >28=1 point

AST/ALT ratio >0.8=2 points

Diabetes Mellitus=1 point

The BARD score

Harrison et al., Gut 2008;57:1441

NAFLD E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

Carotid-Artery Intimal Medial Thickness in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Tagher et al. N Engl J Med 2014


Inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis


Principal Prospective Studies of the Association between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Incidence of Major Cardiovascular Events

È ormai noto che la NAFLD rappresenta un fattore di rischio

cardiovascolare indipendente.

Da studi prospettici condotti su larga popolazione è stato evidenziato

che l’incidenza di morte o eventi cardiovascolari è quasi doppio nei

pazienti con livelli più elevati di transaminasi rispetto ai soggetti con

livelli normali. L’associazione tra NAFLD e vasculopatia (carotidea

precoce ed avanzata) è risultata indipendente dai classici fattori di

rischio, dal controllo glicemico, dall’uso dei farmaci e dalla presenza di

sindrome metabolica

Pertanto i soggetti affetti da NAFLD dovrebbero periodicamente

sottoporsi ad indagini clinico-strumentali volte a valutare la presenza di

cofattori di rischio cardiovascolare (ipertensione arteriosa, dislipidemia,

diabete mellito) il grado di interessamento cardiovascolare

(ecocolordoppler dei tronchi sovra-aortici, ecocardiografia, test da

sforzo).

In presenza di vasculopatia e diabete, è da tenere inoltre presente

l’aumentato rischio di insufficienza renale cronica

TERAPIA

STILE DI VITA

N3-PUFA

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONI

ANTIOSSIDANTI

STATINE

ORLISTAT

NUTRACEUTICI

Some simple suggestions…

Lifestyle modification in NAFLD

Torres et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2012

TERAPIA

STILE DI VITA

N3-PUFA

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONI

ANTIOSSIDANTI

STATINE

ORLISTAT

NUTRACEUTICI

Insulin sensitisers in NAFLD therapy

– Metformin drug-of-choice for obese T2DM

– confers reduced mortality also benefit on CVD

prevention

– Pilot data contradictory and recent RCT negative

– But: emerging evidence of anti-cancer effect

• 62% HCC in diabetics Zhang 2012

TERAPIA

STILE DI VITA

N3-PUFA

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONI

ANTIOSSIDANTI

STATINE

ORLISTAT

NUTRACEUTICI

TIAZOLIDINDIONI

- Rosiglitazone (RGZ) (Avandia)

- Pioglitazone (PGZ) (Actos)

- Troglitazone (TGZ) (Rezulin)

Pharmacotherapy in NAFLD


TERAPIA

STILE DI VITA

N3-PUFA

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONI

ANTIOSSIDANTI

STATINE

ORLISTAT

NUTRACEUTICI

CHIRURGIA BARIATRICA

La chirurgia bariatrica è indicata nei soggetti con obesità

morbigena. Si è dimostrata efficace anche nel ridurre il

danno epatico a lungo termine in alcuni casi selezionati

(BMI>40 kg/m2, BMI>35 kg/m2 con comorbidità quali

diabete, dislipidemia ed ipertensione arteriosa non

controllata), mentre l’indicazione specifica per NASH è

dibattuta ed ancora non dimostrata

TERAPIA

STILE DI VITA

N3-PUFA

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONI

ANTIOSSIDANTI

STATINE

NUTRACEUTICI

ORLISTAT

Bhala et al., Curr Pharm Des 2013

TERAPIA

STILE DI VITA

N3-PUFA

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONI

ANTIOSSIDANTI

STATINE

NUTRACEUTICI

ORLISTAT

WHAT IS NAFLD?

Steatosis

Inflammation

Hepatocellular Damage

Fibrosis

1. Liver biopsy showing alterations similar to those of ALD

2. Evidence for minimal (absent?) alcohol consumption

3. Exclusion of other causes of liver disease


Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

Encompasses the entire spectrum of fatty liver disease in individuals

without significant alcohol consumption, ranging from fatty liver to

steatohepatitis and cirrhosis.

Nonalcoholic Fatty Liver (NAFL)

Presence of hepatic steatosis with no evidence of hepatocellular injury

in the form of ballooning of the hepatocytes or no evidence of fibrosis.

The risk of progression to cirrhosis and liver failure is minimal.

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

Presence of hepatic steatosis and inflammation with hepatocyte injury

(ballooning) with or without fibrosis. This can progress to cirrhosis,

liver failure and rarely liver cancer.

NASH CirrhosisPresence of cirrhosis with current or previous histological evidence of

steatosis or steatohepatitis

Cryptogenic Cirrhosis

Presence of cirrhosis with no obvious etiology. Patients with

cryptogenic cirrhosis are heavily enriched with metabolic risk factors

such as obesity and metabolic syndrome.

NAFLD Activity Score (NAS)

An unweighted composite of steatosis, inflammation, and ballooning

scores. It is a useful tool to measure changes in liver histology in

patients with NAFLD in clinical trials.

Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Related

Definitions

Prevalence of NAFLD


CIRRHOSIS

HEPATOCELLULAR CARCINOMA DEATH

Hepatic decompensation

INSULIN

RESISTANCE

HEPATIC FATTY ACID OVERLOAD

STEATOHEPATITIS

LIPOTOXICITY

“bad storers”

“SIMPLE” STEATOSIS

TG ACCUMULATION

“good storers”?

Controlled Attenuation Parameter

(CAP) and Steatosis

Sasso e coll. Journal of Viral Hepatitis, 2011

“SIMPLE” STEATOSIS

STEATOHEPATITIS

CIRRHOSIS

HEPATOCELLULAR CARCINOMA DEATH

Hepatic decompensation

DIFFERENTIATION OF

NAFLD FROM NASH

Diagnosis and assessment of NAFLD

Detrimental effects of fructose

• Low glycemic index

• Increased LDL cholesterol

• Abdominal obesity

• Reduced insulin sensitivity

• Reduced satiety

• Increased uric acid

• Risk of GI cancer

•Incrreased blood pressure

•Increased oxidative stress

Elements of a comprehensive lifestyle approach to NAFLD treatment

Protocol for a comprehensive evalutation of suspected NAFLD patients


Possible Mechanism Leading to cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Intimal medial thickness

and liver histology

Targher et al., N Engl J Med 2010;363:1341

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