Giornale di Gastroenterologia Epatologia e Nutrizione ... · Children: A Position Paper by the...

Volume XIIN˚ 1/2020

in questo numero

Giornale di GastroenterologiaEpatologia e Nutrizione Pediatrica

Organo ufficiale SIGENP

BIOMEDIAeditorewww.giornalesigenp.org

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Latte materno: molto più che solo latte!

I disturbi della clearance della bilirubina

La pH-impedenzometria esofagea in età pediatrica: position paper SIGENP

Speciale COVID -19

BASIC NUTRITION

PEDIATRIC HEPATOLOGY

Medicina di precisione e scienze “-omiche”RECENT ADVANCE IN BASICSCIENCE

SPECIALE COVID-19

Attività e risultati del gruppo di studio dell’atresia delle vie biliari della SIGENPSESSIONE EXTRA

GUIDELINES IN PEDIATRICGASTROENTEROLOGY,HEPATOLOGY AND NUTRITION

CDED combina una dieta a base di veri alimenti con una nutrizione enterale parziale (Modulen® IBD). La CDED riduce l’esposizione a determinati componenti dietetici, che potrebbero influenzare negativamente il microbioma, la barriera intestinale e l’immunità innata, senza sacrificare la possibilità di poter gustare veri alimenti. Efficacia clinica validata da recenti studi clinici randomizzati!1

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1. Levine A et al. Crohn’s Disease Exclusion Diet Plus Partial Enteral Nutrition Induces Sustained Remission in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2019, doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.021.

VOLUME XII - N˚ 1/2020 - TRIMESTRALE

Giornale di GastroenterologiaEpatologia e Nutrizione PediatricaOrgano ufficiale SIGENP

CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENP

Presidente Paolo Lionetti

Vice-PresidenteClaudio Romano

SegretarioMatteo Bramuzzo

Tesoriere Patrizia Alvisi

ConsiglieriOsvaldo Borrelli, Daniela Knafelz, Erasmo Miele

Direttore ResponsabileRaffaella Agosta

Direttore EditorialeAntonella [email protected]

Assistenti di Redazione Anna Dilillo, Tommaso Alterio

Assistente Editor Teresa Capriati

Comitato di RedazioneMariella [email protected]

Fabrizia [email protected]

Giulia D’[email protected]

Claudia Della [email protected]

Antonio Di [email protected]

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Paolo [email protected]

Monica [email protected]

Francesco [email protected]

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EditoreBiomedia srlVia L. Temolo 4 - 20126 MilanoTel. 0245498282 - Fax 0245498199www.biomedia.net

Coordinamento EditorialeLucrezia [email protected]

RedazioneArianna Lucini [email protected]. 0245498282

Grafica e impaginazioneAndrea di Bello, Marco [email protected] L. Temolo 4 - 20126 Milano

AdvertisingLucrezia [email protected]. 0245498282

StampaGrafica Briantea, Usmate (MB)

Autorizzazione del Tribunale di Milanon. 208 del 29.04.2009

L’utilizzo degli estratti dei lavori pubblicati è consentito esclusivamenteper uso personale e non può essere in alcun modo esteso ad altri impieghi(commerciali, pubblicitari, ecc).La SIGENP si riserva di perseguire eventuali utilizzi impropri.

© Copyright 2020 by Biomedia srl - Milano

www.giornalesigenp.org

www.biotradingsrl.it

SOMMARIO

EditorialeA. Diamanti

BASIC NUTRITIONLatte materno: molto più che solo latte!Breast milk: more than just milk!M.L. Gianni, E. Verduci, M.E. Bettinelli, G. Vizzari,D. Morniroli, F. Mosca

PEDIATRIC HEPATOLOGYI disturbi della clearance della bilirubinaDisorders of bilirubin clearanceL. Matarazzo, F. Ferrari, G. Maggiore

IBD HIGHLIGHTSValutazione e management delle VEO IBDDiagnostic workup and management of VEO IBDG. D’Arcangelo, M. Aloi

NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGYPHARMACOLOGYSteroidi e osso: management nei bambini con malattia gastrointestinaleSteroids and bone: management in children with gastrointestinal diseaseM.T. Fioretti, E. Miele

CLINICAL QUIZ PARTE 1Nausea e calo ponderale nell’adolescente: una diagnosi “acuta”Nausea and weight loss in teenagers: an “acute” diagnosisA. Raffaele, M. Ruffoli, E. Cereda, L. Lungarotti, M.S. Prevedoni Gorone,M. Brunero, G.B. Parigi, L. Avolio

GUIDELINES IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY, HEPATOLOGY AND NUTRITIONLa pH-impedenzometria esofagea in etàpediatrica: position paper SIGENPEsophageal pH-impedance monitoring in children: position paper on indications, methodology and interpretation by the SIGENP working groupP. Quitadamo, R.Tambucci, V. Mancini, F. Cristofori, M. Baldassarre, L. Pensabene, R. Francavilla, G. Di Nardo, T. Caldaro, P. Rossi, S. Mallardo, E. Maggiora, A. Staiano, F. Cresi, S. Salvatore, O. Borrelli

RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCEMedicina di precisione e scienze “-omiche”Precision medicine and “-omics” techniquesS. Cucchiara

CLINICAL SYSTEMATIC REVIEWMorbo di Wilson: certezze e ancora tanti dubbi!Wilson’s disease: certainties and still doubts!F. Di Dato, R. Iorio

LA GASTROENTEROLOGIA IN TASCALa gastroenterologia in tasca: falsi positivi e falsi negativiLa calprotectina fecaleA. Dilillo, T. Alterio

IMMAGINE DEL MESEQuando l’alimentazione selettiva non è solo una “questione di gusto”Crohn disease disguised as ARFIDG.V. Zuccotti, D. Dilillo, Dott.ssa F. Penagini, E. Pozzi, Dott.ssa C. Mantegazza, L. Cococcioni, G. Pelizzo, L. Maestri, M. Meroni, F. Destro, E. La Pergola

CLINICAL QUIZ PARTE 2Nausea e calo ponderale nell’adolescente: una diagnosi “acuta”Nausea and weight loss in teenagers: an “acute” diagnosisA. Raffaele, M. Ruffoli, E. Cereda, L. Lungarotti, M.S. Prevedoni Gorone,M. Brunero, G.B. Parigi, L. Avolio

SESSIONE EXTRA La gestione delle IBD pediatriche: focus sugli aspetti psicologiciThe management of pediatric IBD: focus on psychological aspectsS. Gatti, M. Vallorani, A. Palpacelli

SESSIONE EXTRA Attività e risultati del gruppo di studio dell’atresiadelle vie biliari della SIGENPThe Italian Society for Paediatric GAstroenterology, Hepatology and Nutrition (SIGENP) Biliary Atresia WorkingGroup activities and achievementsG. Ranucci, P. Vairo, G. Maggiore, F. Ferrari, R. Iorio

SESSIONE EXTRA Formulazioni probiotiche multiceppo: non solo una questione di quantità!Uno studio di caratterizzazione pre-clinica di efficaciaProbiotic multistrain formulations: not just a question of quantity! A pre-clinical characterization’s study of effectivenessM. Elli, C.Y. Lim, L. Morelli

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SOMMARIO

COME SI DIVENTA SOCI DELLA SIGENP

L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata ai medici e professionisti diestrazione non medica, che abbiano dimostrato interesse clinico o di ricerca nelcampo della gastroenterologia nutrizione ed epatologia pediatrica e che operanonelle varie strutture e settori di attività del Servizio Sanitario Nazionale o in regimelibero professionale ovvero con attività lavorativa nel settore che l’associazionerappresenta. Per assumere la qualifica di socio è necessario inviare una domanda indirizzata alla Segreteria dell’Associazione, corredata da curriculum professionale scientifico. Le domande di ammissione all’Associazione vengono vagliate dal ConsiglioDirettivo che delibera sul loro accoglimento a maggioranza semplice. In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del Consiglio DirettivoSIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare ilpagamento della quota associativa SIGENP.

Soci ordinari e aderenti • € 50,00 quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD • € 90,00 quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD Soci junior (età non superiore a 40 anni) • € 30,00 Quota associativa annuale SIGENP con DLD on-line

Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP

www.sigenp.org

segui la pagina Facebook del Giornale SIGENPwww.facebook.com/sigenp

SPECIALE COVID-19EditorialeP. Lionetti

Il COVID-19: una nuova malattiaP. Lionetti, S. Renzo, C. Agostoni

Manifestazioni gastrointestinali dell’infezione da SARS-CoV-2 in età pediatricaE. Chiappini

Riassunto dei dati notiP. Lionetti, S. Renzo, C. Agostoni

Le raccomandazioni SIGENP per i centri di gastroeneterologia pediatricaP. Lionetti, S. Renzo, C. Agostoni

COVID-19 e la malattia celiacaE. Lionetti, C. Catassi, P. Lionetti

COVID-19 e Malattie Infiammatorie Intestinali Croniche (MICI) PediatricheP. Lionetti

L’endoscopia digestiva nel bambino in corso di pandemia COVID-19S. Renzo, S. Oliva, C. Romano

COVID-19 e interessamento epatico A. Di Giorgio, C. Mandato, L. D’Antiga

Raccomandazioni per i centri di epatologiaA. Di Giorgio, C. Mandato, L. D’Antiga

COVID-19 e Nutrizione Artificiale A Diamanti, T. Capriati, A. Lezo, F.a Chiatto, I. Spagnuolo

Fake news su COVID-19 e nutrizione T. Capriati, A. Diamanti

Vitamina D e COVID-19 T. Capriati, P. Gandullia, A. Campanozzi, A. Diamanti

Pandemia da COVID-19: una testimonianza da Bergamo A. Di Giorgio, L. D’Antiga

Bibliografia e sitografia

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EDITORIALE

GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2020;X:1 5

Carissimi Lettori,

a 5 mesi dall’inizio di questo 2020, dopo aver attraversato un momento di storia fuori dall’ordinario, ci ritroviamo a un nuovo start in coincidenza della primavera (ormai estate) un attimo disorientati – forse - ma pronti a ripartire. Il nostro inizio non può che essere un grande grazie da parte della Redazione tutta al personale sanitario in ogni dove impegnato nella battaglia in prima linea. E il grazie si estende anche a tutti i ricercatori che non si sono fermati un attimo dietro le quinte. In mezzo a tante difficoltà e contraddizioni la comunità scientifica, infatti, non ha mai smesso di studiare, pubblicare, supportare e comunicare e in parte ne raccogliamo il frutto in questo numero davvero speciale. Le abituali rubriche ci guidano in un viaggio tra i grandi classici antichi e moderni della letteratura specialistica gastroenterologica. Il fascino arcaico del latte materno e le sue modernissime possibilità ci vengono raccontate dalla dottoressa Gianni; di grande rilevo anche gli argomenti epatologici: la dottoressa Matarazzo ci illustra le iperbilirubinemie genetiche mentre il dottor Iorio ci mostra quanto può essere tortuoso il percorso della Malattia di Wilson. Immancabile l’appuntamento con le IBD: la dottoressa Aloi svolge una disamina sul management delle very early onset IBD e il dottor Miele ci illustra gli effetti degli steroidi sul metabolismo osseo. A completamento il dottor Alterio e la dottoressa Dilillo ci presentano il loro vademecum sempre più tascabile (lo hanno reso addirittura ritagliabile!) sulla calprotectina fecale. Il Position Paper sulla pH impedenziometria in età pediatrica (commentato dal dottor Quintadamo) e l’illustrazione delle tecnologie omiche e della medicina di precisione da parte del professor Cucchiara completano le rubriche “classiche” del nostro Giornale. Tra le novità introdotte quest’anno troviamo il clinical quiz (in questo numero il caso è del dottor Raffaele) e l’immagine del mese del dottor Gandullia e della dottoressa Trovato. Abbiamo inoltre ospitato in questo numero tre graditi “fuori programma”: la dottoressa Gatti ci presenta un focus sugli aspetti psicologici delle IBD; l’area fegato della SIGENP riporta la Consensus sulla gestione delle Atresia delle vie biliari, discussa e commentata nell’ambito del Congresso SIGENP 2019 e infine la dottoressa Elli ci presenta un report sui prodotti probiotici multiceppo. Il numero termina con un supplemento speciale dedicato al COVID19. Il supplemento è costituito da contributi di tutte le Aree della SIGENP ed è introdotto dal Prof. Lionetti che ringraziamo per aver promosso in prima persona tale iniziativa editoriale. La particolarità di questo momento certamente resterà impresso nei nostri cuori e ci auguriamo di essere sulla strada di una ritrovata ma “sorvegliata” normalità. Un report dell’OMS suggerisce però che il mondo deve far fronte a un numero sempre crescente di epidemie di epidemie infettive. Tra il 2011 e il 2018, l’OMS ha registrato 1483 eventi epidemici in 172 paesi. Le malattie a rischio epidemico sono segni premonitori di una nuova era di epidemie potenzialmente a rapida diffusione e ad alto impatto, sempre più difficili da gestire a causa dei cambiamenti climatici e della globalizzazione economica e sociale. È importante allora non solo comprendere meglio questi cambiamenti ma anche indirizzare meglio sorveglianza e controlli e potenziare la reattività dei nostri Paesi. In questo contesto realizzare dei percorsi di cura dedicati di natura specialistica si può considerare non un mero esercizio di stile legato al momento ma una vera e propria attività di prevenzione e preparazione che ci permetterà di rispondere con maggiore efficacia e prontezza in situazioni analoghe: creare modelli di funzionamento protettivi da usare al bisogno è la lezione che possiamo aver imparato.

Non ho che da augurarVi buona lettura e per così dire un buon nuovo inizio 2020!

Antonella Diamanti

A CURA DI Elvira Verduci

6 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2020;X:1

BASIC NUTRITION

Latte materno: molto più che solo latte!Breast milk: more than just milk!

Maria Lorella Gianni1,3, Elvira Verduci2, Maria Enrica Bettinelli1, Giulia Vizzari1, Daniela Morniroli3, Fabio Mosca1,3

1Department of Clinical Sciences and Community Health, University of Milan, Milan, Italy2 Department of Pediatrics, Hospital San Paolo, University of Milan, 20142 Milan, Italy3Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, NICU, Milan, Italy

ABSTRACTHuman milk is targeted to meet infants’ nutritional needs. However, it is not only “milk” since its bioactive compounds allow communication within the dyad and promote infants’ health across life span. The synergistic mechanisms under-lying the functional effects of human milk have not yet been fully elucidated.

KEY WORDSHuman milk; bioactive compounds; health outcomes

Indirizzo per la corrispondenza:Maria Lorella GianniU.O. Neonatologia e Terapia IntensivaFondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore PoliclinicoDipartimento di Scienze Cliniche e di ComunitàVia Commenda 12-20122 MilanoTel: +39 0255032907E-mail: [email protected]

INTRODUZIONE

Il latte materno è l’alimento naturale e ineguaglia-bile per il bambino. L’Organizzazione Mondiale della Sanità e l’American Academy of Pediatrics raccomandano l’allattamento al seno esclusivo per i primi sei mesi di vita. Successivamente, il latte materno deve comunque rappresentare una parte importante nella dieta del bambino fino ad almeno il raggiungimento dei due anni di vita o anche oltre, qualora la diade mamma-bambino lo desideri1. Numerose evidenze indicano che l’importanza del latte materno non si esaurisce nell’aspetto nutrizionale: esso permette infatti una vera e propria comunicazione, attraverso segnali biochimici e immunomodulanti, tra la mamma e il suo bambino al fine di promuovere la crescita e lo stato di salute del piccolo, offrendogli, in chiave evolutiva, significativi benefici per la sopravvivenza2. A conferma di ciò la funzione di nutrizione della ghiandola mammaria sembra essersi evoluta in parallelo con la sua funzione immunitaria3. Il latte materno è stato infatti definito come un vero e proprio sistema immunitario innato che modifica le proprie caratteristiche in relazione al timing del parto e della lattazione e che presenta diverse componenti, ciascuna con differenti funzioni (Figura 1). L’allattamento permette quindi la naturale prosecuzione del trasferimento di molecole a funzione immunomodulante dalla mamma al proprio bambino, contribuendo non solo alla protezione dalle infezioni ma anche allo sviluppo del sistema immune e del microbiota intestinale4. La ricerca ha da tempo identificato la presenza di numerosi anticorpi nel latte materno, attraverso cui quest’ultimo conferisce immunità passiva al neonato. Sono inoltre presenti componenti quali specifici recettori Toll Like, CD14 solubile e Be-ta-defensina-1umana che contribuiscono al rico-noscimento dei patogeni e svolgono una funzione antimicrobica. Altre proteine quali lisozima, latto-


BASIC NUTRITION Latte materno: molto più che solo latte!

Figura 1I componenti dell’immunità innata presenti nel latte materno4

Tabella 1Componente cellulare del latte materno5

Cellule presenti nel latte materno

Batteri

Cellule proprie del latte umano

Derivanti dalla ghiandola mammaria

Lattociti

Cellule mioepiteliali

Cellule progenitrici

Cellule staminali

Derivanti dal sistema ematico

Cellule con attività immunitaria

- Monociti

- Linfociti T

- Linfociti B

- Linfociti NK

- Neutrofili

- Eosinofili

- Granulociti immaturi

Cellule staminali emopoietiche

Altre cellule di possibile origine ematica


M.L. GIANNI, E. VERDUCI, M.E. BETTINELLI, G. VIZZARI, D. MORNIROLI, F. MOSCA

ferrina alfa-lattoalbumina e osteopontina svolgono anch’esse una importante funzione antimicrobica attraverso diversi meccanismi, potenziando in alcu-ni casi l’effetto antiinfiammatorio di altre componenti del latte materno. Sono inoltre presenti numerose cel-lule che derivano non solo dall’epitelio della ghiando-la mammaria ma anche dal torrente ematico (Tabella 1)5. Per quanto riguarda i leucociti, la loro presenza in passato è stata interpretata come indicativa di un’in-fezione della ghiandola mammaria. Oggi invece sap-piamo che i leucociti sono riscontrabili durante tutto il periodo della lattazione, con concentrazioni superiori nel colostro. Le ultime evidenze scientifiche indicano inoltre che il contenuto in leucociti del latte materno non è fisso ma dinamico, in quanto modulato dalla presenza o meno di infezione non solo nella mamma ma anche nel bambino6.Il latte materno rappresenta anche una fonte partico-larmente ricca di microRNAs contenuti all’interno di vescicole extracellulari. Queste ultime sono rilasciate dalle diverse cellule di tutto il corpo, inclusi i lattociti, e partecipano alla comunicazione intercellulare fon-dendosi con le membrane cellulari riceventi e pro-muovendo così il cross talk cellulare. In particolare, quando presentano dimensioni comprese tra 30 e 150 nanometri sono denominate esosomi; al con-trario, in presenza di dimensioni comprese tra 150 e 1000 nanometri, si parla di microvescicole. È stato ipotizzato che i microRNAs presenti nel latte mater-no non siano degradati durante il passaggio gastrico perché assemblati e protetti all’interno delle vescicole extracellulari. In tal modo essi raggiungono il tratto intestinale e possono esplicare la loro funzione local-mente o essere assorbiti e trasportati ad altri organi bersaglio. Va ricordato che i microRNAs presenti nel latte materno modulano la funzione di geni coinvolti in numerosi processi fisiologici tra cui il metabolismo energetico, la funzione immunologica e lo sviluppo cognitivo7. Anche gli esosomi di derivazione dalle cel-lule staminali sono stati oggetto di grande interesse da parte della comunità scientifica. Il ruolo delle cel-lule staminali presenti nel latte materno è ancora oggi non pienamente compreso. Sono cellule pluripotenti, in grado di differenziarsi non solo in cellule mammarie specifiche ma anche in altri tipi cellulari, incluse quelle simil-neurali. Studi sperimentali su modello animale hanno dimostrato che le cellule staminali presenti nel latte materno passano la barriera del tratto gastroin-testinale e raggiungono la circolazione sistemica del-la prole, per essere poi trasportate ad alcuni organi bersaglio quali il sistema nervoso centrale, il timo, il pancreas, la milza e il rene. Esse potrebbero quindi contribuire alla modulazione di numerosi outcome di

salute associati all’allattamento oltre ad offrire la pro-spettiva di innovativi approcci terapeutici8.Il latte materno è stato inoltre definito come il primo alimento probiotico assunto dal neonato. Contiene infatti più di 200 specie batteriche che colonizzano l’intestino del neonato, giocando un ruolo cruciale nella modulazione dello sviluppo del microbiota. A sostegno di quanto detto è stata analizzata la com-ponente batterica presente nelle feci di neonati esclu-sivamente allattati al seno per il primo mese di vita ed è stata evidenziata una sovrapposizione del 28% circa con la componente batterica del latte materno. La ri-cerca ha focalizzato l’attenzione per meglio compren-dere come avviene la colonizzazione del latte mater-no. Alcuni batteri derivano da una contaminazione a partenza dal cavo orale del bimbo o dalla cute intorno al capezzolo materno: tale meccanismo non può tut-tavia essere sufficiente a spiegare l’abbondanza e so-prattutto la biodiversità del microbiota del latte ma-terno. È stata infatti dimostrata l’esistenza di un vero e proprio asse entero-mammario attraverso cui si ha la traslocazione di batteri non patogeni dal lume inte-stinale ad altre sedi, inclusa la ghiandola mammaria. Recentemente è stata suggerita anche la presenza di una traslocazione oro-mammaria. Dal punto di vista qualitativo, il microbiota del latte materno si modifi-ca sulla base di diversi fattori come stato di salute e terapie materne ma anche età gestazionale o perio-do della lattazione: la concentrazione di Bifidobatte-ri sembrerebbe essere maggiore nel latte di donne a termine di gravidanza e nel latte maturo. Ci sono però ancora molte domande aperte rispetto al microbiota del latte materno. Non sono note per esempio le sue modificazioni in relazione alla poppata, al ritmo circa-diano, al timing della lattazione o ad alcuni interventi medici peripartum9.Nella modulazione dello sviluppo del microbiota inte-stinale giocano un ruolo molto importante anche gli oligosaccaridi (HMOs). Presenti in quantità variabili da 1-10 g/L nel latte maturo fino a 15-23 g/L nel co-lostro, gli HMOs si caratterizzano per l’eterogeneità della composizione che, essendo marcatamente in-fluenzata dal genotipo materno, risulta essere varia-bile da mamma a mamma. La struttura degli HMOs comprende un nucleo di lattosio con l’estremità ridu-cente allungata con unità fucosilate e/o unità di sialil N-acetil-lattosamina. Nel latte maturo 35-50% degli HMOs sono fucosilati, 12-14% sialilati e il 42-55% non fucosilati neutri. La struttura è strettamente connessa all’effetto biologico associato agli HMOs. Essi svol-gono numerose funzioni tra cui la riduzione dell’ade-sione degli agenti patogeni alla superficie mucosale grazie alla capacità di interferire con il legame tra il


BASIC NUTRITION Latte materno: molto più che solo latte!

virus o il batterio e la cellula ospite, offrendosi come bersagli alternativi. Gli HMOs promuovono inoltre la funzione di barriera del tratto gastrointestinale e mo-dulano lo sviluppo del microbioma e dell’espressione dei geni dell’epitelio intestinale coinvolti nella rego-lazione della funzione immunitaria. Va ricordato che circa l’1-2% degli HMOs è assorbito, potendo cosi contribuire alla modulazione di quest’ultima anche a livello sistemico. Ancora molto resta da scoprire ri-guardo agli HMOs. Queste molecole sembrerebbero essere presenti nella circolazione sistemica materna sin dalle prime settimane di gestazione, ben prima dell’inizio della lattazione, derivando probabilmen-te da una precoce attività sintetica della ghiandola mammaria. Il significato della loro presenza in epoca cosi precoce di gravidanza è ancora oggetto di di-scussione. Essi potrebbero contribuire ai processi di adattamento del sistema immunitario e del metabo-lismo materno in corso di gravidanza e svolgere un ruolo protettivo sia nei confronti di processi infettivi che di disordini immunitari correlati alla gravidanza. La loro concentrazione nel siero materno risulta net-tamente inferiore rispetto a quella riscontrabile nel latte materno. Tuttavia il riscontro di HMOs nel sie-ro della donna gravida suggerisce la possibilità che questi ultimi possano attraversare la barriera placen-tare e raggiungere la circolazione fetale. Un recen-te studio ha riscontrato le stesse tipologie di HMOs nel liquido amniotico, nel latte materno e in campioni urinari materni, indicando un’esposizione del feto a specifici HMOs già durante la vita fetale, con poten-ziali implicazioni per quanto riguarda il benessere fe-tale e gli outcome di salute a lungo termine10.Le più recenti acquisizioni scientifiche hanno con-tribuito ad una maggiore, anche se non esaustiva, conoscenza delle componenti bioattive presenti nel

latte materno e delle loro dinamiche modificazioni, che permettono di guidare il bambino nei processi di crescita e sviluppo, promuovendone lo stato di salu-te nel breve e nel lungo termine. Tuttavia, l’estrema complessità dei meccanismi sinergici responsabili dei numerosi effetti funzionali del latte materno non è stata ancora completamente chiarita.

BIBLIOGRAFIA

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8. Ninkina N, Kukharsky MS, Hewitt MV, et al. Stem cells in human breast milk. Hum Cell. 2019 Jul;32(3):223-230.

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10. Bode L. Human Milk Oligosaccharides: Structure and Fun-ctions. Nestle Nutr Inst Workshop Ser. 2020 Mar 11;94:1-9.

KEY POINTS► Illattematernoèl’alimentonaturaleeineguagliabileperilbambino.

► Illattematernoèriccoincomponentibioattivecherivestonounruolofondamentalenellapromozionedellacrescitaedellostatodisalutedelbambino

► Illattematernofunzionacomeunveroepropriosistemaimmunitario

► Icomplessimeccanismisinergiciresponsabilideglieffettifunzionalidellattematernononsonostatiancoracomple-tamentechiariti.

A CURA DI Claudia Della Corte


PEDIATRIC HEPATOLOGY

I disturbi della clearance della bilirubinaDisorders of bilirubin clearance

Lorenza Matarazzo1 (foto), Federica Ferrari2, Giuseppe Maggiore2,3

1Pediatria, Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano2IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma 3Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Ferrara

ABSTRACTHyperbilirubinemia can be due to increased production (hemolysis), reduced clearance or both. In newborns and infants, the activity of all enzymes is markedly reduced, contributing to the “physiological” neonatal jaundice. Bilirubin conjugation disorders are caused by mutations in UGT1A1 gene, responsible for decreased enzymatic activity (Gilbert’s and Crigler-Najjar type 2 syndromes) until complete absence (Crigler-Najjar type 1 syndrome). For Crigler-Najjar syndromes, therapy is based on aggressive phototherapy to reduce bilirubin levels <10 mg/dL and phenobarbital administration which stimulates the genomic expression of UGT1A1. Among biliary excretion disorders, Dubin-Johnson syndrome can have a variable onset with mild/moderate jaundice usually in asymptomatic adult patients and without evidence of chronic cholestatic liver disease. Rotor syndrome is a benign condition due to a defect in the sinusoidal re-uptake of conjugated bilirubin and characterized by asymptomatic mixed hyperbilirubinemia generally starting in childhood. In both conditions, diagnosis can be suspected by urinary coproporphyrins analysis.

KEY WORDSneonatal hyperbilirubinemia; Gilbert syndrome; Cri-gler-Najjar syndromes, Dubin-Johnson syndrome, Rotor syndrome

Indirizzo per la corrispondenza:Dott. Lorenza [email protected]

I DIFETTI DELLA CONIUGAZIONE DELLA BILI-RUBINA: UN “MELTING POT”. DUE STORIE PER COMINCIARE

Si tratta di due fratelli rispettivamente di 28 e 18 anni: il maggiore, C., che conosciamo a 12 anni, ha in anamnesi un ittero neonatale protratto che ha necessitato di fototerapia. La madre ha un’i-perbilirubinemia di grado lieve, con bilirubina to-tale (BT) di circa 3 mg/dl. Alla prima valutazione C. ha una BT di 5.2 mg/dl (diretta 0.56 mg/dl). Gli indici di emolisi così come enzimi e funzione epatica sono nella norma. Nel sospetto di un’i-perbilirubinemia genetica, viene eseguita l’analisi molecolare che evidenzia la presenza di due mu-tazioni a carico degli esoni 1 e 4 del gene UGT1A1 (c.674T>G esone 1 e c.l099C>T esone 4) con pre-senza in eterozigosi del polimorfismo (TA)7 del TATA box. I genitori sono portatori della mutazio-ne, rispettivamente c.l099C>T (padre) e c.674T>G (madre), associata in quest’ultima anche al poli-morfismo (TA)7 del TATA box. A 14 anni, in pieno benessere, C. ha un ittero in-gravescente con una BT fino a 18 mg/dl che ri-chiede l’introduzione della terapia con fenobar-bital (inizialmente per via intramuscolare) con successiva normalizzazione dei valori di biliru-bina fino a 2 mg/dl. La terapia è interrotta dal paziente, dopo pochi giorni, per la comparsa di nausea e vertigini. Dopo circa due mesi si assi-ste ancora ad un moderato aumento dei livelli di BT fino a 8 mg/dl. La terapia con fenobarbital è allora ripresa e mantenuta per circa 2 anni con valori massimi di BT, alla sospensione, di 7 mg/dl. Durante il successivo follow-up è introdotta una variante “on demand” della terapia con la prescri-zione di fenobarbital intramuscolo, da utilizzare in caso di episodi improvvisi di ittero, previa mi-surazione dei livelli di bilirubina. Tali episodi però non si sono più presentati. M., fratello di C., all’età di 3 anni ha una BT attorno ai 3 mg/dl, praticamente tutta indiretta. L’analisi


PEDIATRIC HEPATOLOGYI disturbi della clearance della bilirubina

genetica conferma le stesse mutazioni del fratello. Negli anni successivi, M. mantiene valori massimi di BT di 5 mg/dl fino ai 16 anni quando, in benesse-re, l’ittero si accentua e la BT raggiunge 12 mg/dl, spontaneamente regrediti. Non è stata intrapresa terapia continuativa con fenobarbital, ma sono sta-te fornite, anche in questo caso, indicazioni sull’uti-lizzo “on demand”.Le mutazioni identificate nei nostri pazienti sono note in letteratura; la prima (c.674T>G) è consi-derata una mutazione benigna suggestiva di sin-drome di Gilbert (SG), tuttavia, quando associata al polimorfismo (TA)7, può ridurre l’attività di UGT1A1 dando un quadro compatibile con una sindrome di Crigler-Najjar (CN-2). La seconda mutazione (c.l-099C>T), è riportata in pazienti eterozigoti compo-sti con sindrome di CN-2 con fenotipo lieve/mode-rato. Questa storia familiare suggerisce come la SG e di CN, in particolare il tipo 2, rappresentino uno spettro continuo dei disordini di coniugazione della bilirubina, caratterizzati da ampia variabilità geno-tipica e fenotipica e che occasionalmente possono tuttavia necessitare di intervento terapeutico.

INTRODUZIONE

La bilirubina è un prodotto di degradazione dell’e-me, scarsamente solubile in acqua, che circola nel sangue quasi esclusivamente legato all’albumina. La piccola quota (< 1%) di bilirubina non legata all’albumina (bilirubina libera, BL) passa facilmente la barriera emato-encefalica e legandosi alle mem-brane dei neuroni può causare l’encefalopatia bili-rubinica (kernicterus). Un’iperbilirubinemia può essere dovuta a eccesso di produzione (emolisi), ridotta clearance o da en-trambi i meccanismi.

La clearance della BL comprende quattro tappe: 1. la captazione da parte dell’epatocita, mediata, anche se non esclusivamente, da trasportatori del-la famiglia OATP (Organic Anion Trasporter); 2. Il trasporto intracellulare al reticolo endoplasmico li-scio, specialmente tramite la ligandina, un traspor-tatore della famiglia delle glutatione-S- transferasi (GST); 3. la coniugazione con una o due moleco-le di acido glucuronico tramite l’enzima UGT1A1 (uridina 5’-difosfato glucuroniltransferasi) al fine di rendere la molecola idrosolubile; 4. l’escrezione nella bile tramite la superficie apicale dell’epatoci-ta direttamente nel canalicolo biliare legata a tra-sportatori ABC (ATP-binding cassette) e più pre-cisamente ABCC2, ma anche tramite la superficie baso-laterale (sinusoidale) dell’epatocita tramite ABCC3. Una frazione di bilirubina glucuronata è poi ri-captata dal sangue sinusoidale e ri-escreta nel canalicolo biliare sempre attraverso ABCC3. Nei neonati e lattanti, l’attività di tutti i trasportatori e degli enzimi coinvolti in questi processi è mar-catamente ridotta. Ad esempio, l’attività di UGT1A1 è assente nel fegato fetale, inferiore all’1% nel ne-onato e raggiunge l’attività dell’adulto solo dai tre mesi di vita. La globale riduzione delle attività di trasporto e di coniugazione contribuisce significa-tivamente al fenomeno dell’ittero “fisiologico” del neonato.I difetti possono riguardare ognuna delle tappe de-scritte della clearance della bilirubina. I disordini della captazione e del trasporto intracellulare han-no scarso significato clinico e riguardano esclusi-vamente alcuni polimorfismi dei geni della GST che sono stati associati al rischio d’iperbilirubinemie neonatali particolarmente intense e protratte.

TabellaDisordini ereditari della clearence della bilirubina

Condizione Difetto Mole-colare

Trasmissione Età di esordio Bilirubina Coproporfi-rine urinarie Totali

Prognosi

Difetti dell’uptake

---- ? GST? OATP1B1/3

? neonatale Non coniu-gata, livelli moderati

Normali (coproporfi-rina III circa 75% del totale)

Buona

Difetti di coniuga-zione

SG UGT1A1 AR adolescenza Non coniu-gata, livelli lievi/mode-rati

Normali Buona


L. MATARAZZO, F. FERRARI, G. MAGGIORE

Disordini della coniugazione

Sono causati da mutazioni del gene UGT1A1 e re-sponsabili di un’attività enzimatica ridotta fino alla completa assenza.Il gene UGT è un gene complesso, con sede sul cro-mosoma 2, formato da quattro esoni comuni e 13 variabili ognuno con il proprio promotore. Di questi

ultimi, solo l’esone A1 è coinvolto nella coniugazio-ne della bilirubina. Circa 130 mutazioni di UGT1A1, di regioni codificanti e non codificanti, sono state de-scritte come responsabili di riduzione fino all’assenza dell’attività di coniugazione della bilirubina.

La sindrome di Gilbert (SG). È la causa più frequente d’iperbilirubinemia ereditaria e interessa circa il 10%

...continua

CN tipo 1 UGT1A1 AR neonatale Non coniu-gata, livelli severi

Normali Severa ma suscettibile di trattamento (fototerapia continuativa, exanguinotra-sfusioniTrapianto di fegato)

CN tipo II UGT1A1 AR neonatale Non coniu-gata, livelli moderati/severi

Normali Buona con trattamento(Fenobarbitale)

S di Lucey-Driscoll

Inibitore sieri-co di UGT1A1 trasmesso per via tran-splacentare

___ neonatale Non coniu-gata, livelli moderati/severi

Normali Buona con trattamento in periodo neona-tale(fototerapia, exanguinotra-sfusione)

Ittero da latte materno

? Polimor-fismi di UGT1A1? Inibitore di UGT1A1 nel latte materno

____ neonatale Non coniuga-ta, livelli lievi/moderati

Normali Buona

Difetto di escrezione

SDJ ABCC2/MPR2 AR Giovane adul-ta, raramente neonatale

Coniugata, livelli lievi/moderati

Normali (ma copropor-firina I 80% del totale)

Buona

Difetto del “reuptake”

SR OATP1B1/3 AR Neonatale e giovane adulta

Coniugata, livelli lievi/moderati

Elevate 3-5 x N (coproporfi-rina I 65% del totale)

Buona

* Da Memon et al.1 modificata. CN: Sindrome di Crigler –Najjar; SDJ: sindrome di Dubin-Johnson; AR: autosomica recessi-va


PEDIATRIC HEPATOLOGYI disturbi della clearance della bilirubina

della popolazione. Descritta nel 1901 da Augustin Nicolas Gilbert come “colemia familiare semplice” è una condizione di assoluta benignità che nella va-riante genotipica più comune nella popolazione cau-casica, concerne il promotore del gene UGT1A1 tra-mite l’aggiunta alla sequenza TATAA di due extra basi TA con esito in una sequenza A (TA)7 TAA al posto della normale A(TA)6 TAA. L’aggiunta di un extra TA riduce l’espressione genica di UGT1A1. Abitualmente la SG si presenta nell’adolescente/gio-vane adulto come un ittero “rubinico” asintomatico, di modesta entità (generalmente ≤ 5 mg/dl di bili-rubina totale), scatenato da digiuno protratto, even-tualmente legato a un evento infettivo, in un paziente senza evidenza di emolisi (reticolociti ≤ 105/mm) e di malattia epatobiliare. Più raramente la SG può mani-festarsi nel neonato con malattia emolitica (incom-patibilità ABO, deficit di G6PDH) esponendolo così al rischio di kernicterus. È invece dibattuto il ruolo causale del genotipo A (TA)7 TAA negli itteri neonatali intensi e/o protratti in assenza di emolisi.La diagnosi di SG è clinica, i test proposti (restrizio-ne calorica a 400 kcal per 24 ore, somministrazione endovenosa di acido nicotinico oppure orale di rifam-picina) non sono utili nella pratica clinica, né tanto meno è indicata l’esecuzione di una biopsia epatica. La caratterizzazione genotipica è proponibile solo per valori di bilirubina totale (BT) > 5 mg/dl.Nessuna terapia è richiesta tranne la rassicurazio-ne della famiglia e del paziente sulla benignità della condizione e sul potenziale favorevole ruolo anti-os-sidante della bilirubina non coniugata. Va comunque ricordato che i pazienti con SG hanno comunque un rischio moderatamente più elevato di colelitiasi ri-spetto alla popolazione generale di pari età.

La sindrome di Crigler-Najjar di tipo 1. È caratterizza-ta dall’assenza completa o quasi completa dell’attivi-tà dell’enzima UGT1A1. La malattia, molto rara (circa 1 caso per milione di nati vivi), si trasmette con carat-tere autosomico recessivo e i pazienti sono omozi-goti o eterozigoti composti. Le mutazioni riguardano principalmente gli esoni comuni del gene UGT1.La malattia si presenta con un ittero neonatale pre-coce e severo con valori di BT che possono superare i 40 mg/dl con elevato rischio di encefalopatia bili-rubinica e di morte. La diagnosi è clinica (severità e precocità dell’iperbilirubinemia in assenza di ipere-molisi), ma necessita di conferma genetica. La tera-pia iniziale si basa su fototerapia aggressiva, tra le 15 e le 20 ore al giorno ed eventualmente su exangui-no-trasfusioni. Il Fenobarbital (FB), che stimola l’e-

spressione genica di UGT1A1, non è efficace a causa della gravità delle mutazioni. Una volta stabilizzato, il paziente va mantenuto in fototerapia quotidiana.Sulla considerazione che il rischio di kernicterus per-siste indefinitamente, che l’efficacia della fototerapia quotidiana si riduce con l’età così come la qualità della vita e che esiste un rischio di danno epatico cro-nico che correla con l’età, va prospettata alla famiglia l’opzione curativa definitiva del trapianto di fegato, da attivare prima dell’inizio della scuola primaria. Esi-stono anche pazienti che preferiscono continuare, a vita, una fototerapia notturna, anche se i valori di BT, con l’età, tendono ad avvicinarsi pericolosamente ai limiti di sicurezza. Questi pazienti hanno un rischio elevato di sviluppare un kernicterus nel corso della vita e accessoriamente una colelitiasi sintomatica. Esistono promettenti risultati sperimentali di terapia genica su modelli animali.

La sindrome di Crigler-Najjar di tipo 2. È caratterizza-ta da una ridotta, ma non abolita, attività di UGT1A1 (< 10% del normale) dovuta generalmente a mutazio-ni puntiformi del gene UGT1. L’esordio è precoce, in periodo neonatale, con itte-ro intenso inizialmente, anche con valori di BT fino a 30 mg/dl. L’approccio terapeutico in questa fase è simile a quello descritto per il tipo 1 anche perché, inizialmente, è difficile una diagnosi differenziale. L’efficacia del FB è variabile, bassa nel periodo ne-onatale, dipende dall’attività enzimatica residua e quindi dalla tipologia delle mutazioni e dall’eventuale associazione con il polimorfismo del TATA box A(TA)7 TAA caratterizzante la SG. Quindi il quadro clinico è assai eterogeneo e fenotipicamente ogni paziente ha un proprio grado di severità clinica: da forme poco più espresse della SG fino a pazienti che anche in FB mantengono con difficoltà livelli di BT entro i 10 mg/dl. L’obiettivo terapeutico è, infatti, quello di mante-nere una BT sui 10 mg/dl per disporre di un margine di operatività in caso di poussé iperbilirubinemiche. Il rischio di kernicterus è inferiore a quello del tipo 1, ma non trascurabile e persiste egualmente indefini-tamente nella vita. Poussé iperbilirubinemiche, lega-te di solito a traumi o a eventi infettivi, possono svi-lupparsi anche senza causa evidente. In pazienti con BT spontaneamente intorno ai 10 mg/dl, la terapia con FB deve essere quotidiana, in mo-nodose serale, mentre può essere anche on demand in casi di iperbilirubinemie basali che si mantengono spontaneamente tra 6 e 9 mg/dl facendo comunque attenzione al rischio di possibili poussé di iperbili-rubinemia e tenendo pronta una dose di FB per via intramuscolo. La dose del FB da utilizzare al fine di



incrementare l’espressione genica di UGT1A1 non è nota, certamente non deve essere “mirata” a un tar-get anti-comiziale. La dose comunemente utilizzata è intorno ai 2 mg/kg in monodose serale valutando l’efficacia sui livelli di BT. La sindrome di Lucey-Driscoll - sulla cui esistenza esistono perplessità - e l’ittero da latte materno sono commentati in tabella.

DISORDINI DELL’ESCREZIONE BILIARE

La sindrome di Dubin-Johnson (SDJ), è caratteriz-zata da un ittero lieve/moderato a bilirubina preva-lentemente coniugata in pazienti adulti asintomatici e senza evidenza di epatopatia cronica colestatica. È dovuta a mutazioni del gene ABCC2/MPR2 con conseguente assenza o marcata disfunzione del trasportatore codificato. In alcuni casi la mutazione determina un accumulo del trasportatore nel reticolo endoplasmico per inabilità del suo trasferimento alla superficie della membrana canalicolare. La bilirubi-nemia coniugata è comunque modesta a causa della sua escrezione urinaria dovuta alla idrosolubilità. Non esiste un rischio di sviluppare danno epatico severo (fibrosi o cirrosi). Esiste una variante neonatale di SDJ che si manifesta con colestasi neonatale anche rilevante con bilirubi-nemie fino a 20 mg/dl che però si risolve spontanea-mente per ripresentarsi con una iperbilirubinemia in-termittente prevalentemente coniugata in età giovane adulta.

La diagnosi può essere suggerita dalla caratterizza-zione delle coproporfirine urinarie (Tabella). L’aumen-to percentuale della coproporfirina I, derivato dell’e-me, è legata al suo ruolo di substrato endogeno di ABCB2/MPR2 con aumento dei valori sierici e urinari di coproporfina I legati alla sua difettosa funzione. La diagnosi si basa sulla ricerca di mutazioni di ABCB2/MPR2 e non più sulla presenza di depositi lisosomiali pigmentari simil-melanina alla biopsia epatica o sulla scintigrafia epatobiliare con acido imidacetico (riem-pimento colecistico ritardato o assente).

DISORDINI DEL REUPTAKE

Sindrome di Rotor. Inizialmente considerata una va-riante della SDJ è, in effetti, non tanto un disordine dell’escrezione della bilirubina coniugata quanto piut-tosto un difetto del suo reuptake sinusoidale. È una condizione benigna caratterizzata, come la SDJ, da una iperbilirubinemia mista asintomatica general-mente intorno ai 5 mg/dl eventualmente presente an-che nel neonato e nel bambino. Le urine mostrano un marcato aumento dell’escrezione di coproporfirine; non sono necessari ulteriori test diagnostici.

BIBLIOGRAFIA

1. Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited di-sorders of bilirubin clearence. Ped Res, 2016; 79: 378-86

2. Strauss KA, Ahlfors CE, Soltys K et al. Crigler-Najjar syndrome type 1: pathophysiology natural history and therapeutic fron-tier. Hepatology 2020, in press

KEY POINTS ►I disordini ereditari della clearance della bilirubina possono essere causati da difetti che coinvolgono una delle quat-

tro tappe enzimatiche coinvolte nel metabolismo della bilirubina: captazione, trasporto intracellulare, coniugazione ed escrezione.

► I disordini della coniugazione sono causati da mutazioni del gene UGT1A1, responsabili di quadri variabili da una ridotta attività enzimatica, come nella sindrome di Gilbert, fino alla completa assenza come nella Sindrome di Cri-gler-Najjar tipo 1, rara condizione caratterizzata da ittero neonatale precoce e severo, ad elevato rischio di encefa-lopatia bilirubinica.

► La sindrome di Dubin-Johnson è dovuta a un’alterata escrezione della bilirubina e si presenta con ittero lieve/mo-derato, a bilirubina prevalentemente coniugata, in pazienti adulti asintomatici, senza evidenza di epatopatia cronica colestatica. La sindrome di Rotor, è una condizione benigna dovuta ad un’alterazione del re-uptake sinusoidale della bilirubina. È caratterizzata da un’iperbilirubinemia mista asintomatica che può esordire anche nella prima infanzia. In quest’utlima condizione, la diagnosi può essere suggerita dal marcato aumento dell’escrezione di coproporfirine.

A CURA DI Monica Paci

GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2020;XII:1 15

IBD HIGHLIGHTS

Valutazione e management delle VEO IBDDiagnostic workup and management of VEO IBD

Giulia D’Arcangelo, Marina Aloi (foto)UOC di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Sapienza Università di Roma

ABSTRACTInflammatory bowel disease (IBD) that presents in children <6 years of age is known as very early-onset IBD (VEOIBD). This subgroup of patients is characterized by a more severe and refractory disease course. In around 15-20% of these cases, a specific genetic mutation has been shown giving a distinct phenotype. Targeted gene analysis or wider genetic tests need to be ruled out in these patients.

KEY WORDSvery early onset inflammatory bowel disease; genetics, monogenetic disorders; family history; immunodeficiency

Indirizzo per la corrispondenza:Marina Aloi, MD, PhDUOC di Gastroenterologia ed Epatologia PediatricaDipartimento Materno Infantile e Scienze UrologicheSapienza Università di RomaV.le Regina Elena 324, 00161 [email protected]

INTRODUZIONE

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (in inglese inflammatory bowel disease, IBD) sono dei disordini cronici dell’apparato gastrointestinale, ad eziologia multifattoriale, risultato cioè dell’interazione tra fattori genetici predisponenti, fattori di rischio ambientali e microbiota intestinale. La malattia di Crohn (MC), la rettocolite ulcerosa (RCU) e la malattia infiammatoria cronica non classificata (IBD-unclassified, IBDU) rappresentano i sottotipi più comuni. In circa il 20-25% dei casi le IBD esordiscono in età pediatrica (<17 anni). L’età d’esordio rappresenta un elemento fondamentale nella classificazione delle IBD (tabella). Localizzazione di malattia, andamento clinico, risposta alle terapie appaiono, infatti, età correlate e con caratteristiche in media più severe nei bambini. Con il termine di very early onset inflammatory bowel disease (VEOIBD) si fa riferimento alle IBD ad esordio prima dei 6 anni1. Le peculiari caratteristiche fenotipiche (decorso mediamente più aggressivo, resistenza alle terapie convenzionali) e la preponderanza della componente genetica rispetto a quella ambientale in questo gruppo di pazienti rendono necessario un approccio diagnostico e terapeutico specifico, oggetto di discussione del presente articolo.

EPIDEMIOLOGIA

Le VEOIBD rappresentano il 6-15% di tutte le IBD pediatriche2. Secondo i dati tratti dal registro prospettico francese EPIMAD nel periodo compreso tra il 1998 e il 2011, le VEOIBD rappresentano il 3% delle IBD ad esordio pediatrico, di cui 1/3 esordisce prima dei 2 anni (infantile IBD)3. Contrariamente all’aumento di incidenza riportato da casistiche scozzesi e canadesi e da precedenti dati tratti dallo stesso registro EPIMAD, il lavoro di Bequet e colleghi del 2017 ha dimostrato una stabilità dell’incidenza, verosimilmente correlabile alla preponderante componente genetica nelle IBD ad esordio molto precoce, non influenzata dalle più rapide modificazioni dell’ambiente e del microbiota, responsabili dell’impennata dell’incidenza nelle altre fasce d’età cui si è assistito negli ultimi decenni. In Italia, secondo i dati tratti dal registro prospettico delle IBD della SIGENP, le

16 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2020;XII:1

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VEOIBD rappresentano l’11% del totale delle diagnosi4.

MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE VEOIBD

Alcune peculiarità differenziano le VEOIBD dalle IBD ad esordio più tardivo. In generale in età pediatrica ed in particolare quando l’esordio si verifica < 2 anni, la RCU si presenta come colite estesa o pancolite. Anche la MC si localizza più frequentemente al colon, a differenza che nell’adulto e nel bambino più grande dove la localizzazione ileale o ileocolonica è la più tipica. I pazienti con VEOIBD non di rado presentano un ritardo di crescita al momento della diagnosi. Tutte queste caratteristiche rendono ragione della più alta percentuale di diagnosi di IBDU che caratterizza questa popolazione5. Per quanto riguarda la sintomatologia, dato il coinvolgimento pressoché costante del colon, diarrea e sanguinamento rettale rappresentano i sintomi di esordio più comuni. La presenza di sintomi extra intestinali, di forme acute di diarrea intrattabile, di malattia perianale severa, di sintomi sistemici d’infiammazione e d’infezioni severe ricorrenti orientano verso una sottostante immunodeficienza e impongono la realizzazione di analisi genetiche specifiche come di seguito discusso.

L’IMPORTANZA DELLA GENETICA NELLE VEOIBD

Le IBD sono disordini poligenici, dove combinazioni variabili di polimorfisimi genetici contribuiscono a definire il rischio di sviluppare la malattia. Gli studi su coppie di gemelli e i più ampi Genome Wide Association Studies (GWAS) hanno consentito di identificare oltre 250 polimorfismi genetici associati

in misura variabile, da soli o in combinazione, al rischio di sviluppare una IBD6. Sebbene la maggior parte delle VEOIBD condivida con le IBD ad esordio più tardivo l’eziologia multifattoriale, in un numero non trascurabile di casi (tra il 15 e il 20% a seconda delle casistiche) è possibile individuare un difetto monogenetico alla base della patologia, tanto più probabile quanto più precoce e aggressivo è l’esordio dei sintomi gastrointestinali e spesso extraintestinali. Ad oggi sono stati identificati più di 50 geni e le loro mutazioni sono state messe in relazione a quadri clinici IBD-like; è estremamente probabile che, con l’implementazione delle metodologie di genomica (whole genome sequencing, WGS), questo numero sia destinato ad aumentare. I geni identificati come responsabili delle VEOIBD possono essere classificati in vari sottogruppi: varianti genetiche responsabili dell’integrità della barriera epiteliale intestinale, del riconoscimento e della clearance batterica, varianti genetiche dell’asse interleuchina 10- recettore della interleuchina 10 (IL10-IL10R) e altre citochine appartenenti alla medesima famiglia, varianti genetiche responsabili del corretto funzionamento dei linfociti T regolatori, del sistema immune innato e adattativo e geni responsabili di malattie autoinfiammatorie. I difetti monogenici maggiormente rappresentati nei pazienti con VEOIBD sono la malattia granulomatosa cronica legata a difetti del complesso del NADPH ossidasi, i difetti del recettore dell’IL-10 (IL-10R) e i difetti del X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)7. Una diagnosi genetica è stata posta in 12 pazienti dei 93 pazienti con VEOIBD (13%), inclusi in una recente casistica italiana8, in particolare, 2 diagnosi di Sindrome di Wiskott-Aldrich, 2 di XIAP, 1 di difetto del gene FOXP3 causa della sindrome Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked (IPEX), 2 di malattia granulomatosa cronica, 1 di sindrome da iper IgM e 2 di mutazioni a carico di due geni precedentemente descritti in letteratura (DKC1 e TTC37)8. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche rappresenta in questi casi una fondamentale opzione terapeutica da considerare.La trattazione delle singole patologie e dei geni ad esse correlate esula dall’obiettivo di questo articolo. È fondamentale invece sottolineare come, a differenza che nelle IBD classiche, per le quali la caratterizzazione genetica del paziente è, ad oggi, esclusivamente confinata ad un ambito di ricerca, non avendo ricadute pratiche, nelle VEOIBD la ricerca di una mutazione genetica sia parte integrante del workup diagnostico e possibilmente terapeutico. L’indagine genetica, in funzione del sospetto clinico, potrà essere condotta mediante sequenziamento

TabellaClassificazione delle IBD, EOIBD, VEOIBD in base all’età.

Gruppo Range di età

IBD ad esordio pediatrico < 17 anni

IBD ad esordio precoce/ early onset IBD (EOIBD) < 10 anni

IBD ad esordio molto precoce / very early onset IBD (VEOIBD)

< 6 anni

IBD ad esordio infantile < 2 anni

IBD neonatale Entro i primi 28 giorni

IBD: inflammatory bowel disease ; EOIBD: early onset IBD; VEOIBD: very early onset IBD.


IBD HIGHLIGHTS Valutazione e management delle VEO IBD

mirato di un solo gene candidato (qualora le indagini di primo livello ne suggeriscano il coinvolgimento), di pannelli di geni (Target Next Generation Sequencing NGS o Panel NGS testing), mediante sequenziamento dell’intero genoma (whole genome sequencing, WGS) o dell’intero esoma (whole exome sequencing, WES)5.

VALUTAZIONE INIZIALE DEL PAZIENTE CON VEOIBD7

Da quanto finora detto si capisce come, nella valutazione dei pazienti con VEOIBD, sia fondamentale identificare quel sottogruppo di bambini (15-20%) con una patologia su base genetica per indirizzarli a trattamenti adeguati e per gestire le frequenti complicanze non gastrointestinali che caratterizzano queste patologie. La gestione, l’analisi e l’interpretazione dei dati raccolti, dovrebbe essere condotta da un team multispecialistico, che comprenda, oltre al gastroenterologo pediatra, anche un immunologo, e nell’ambito di centri altamente specializzati. La figura 1 sintetizza gli elementi fondamentali del processo diagnostico in presenza di una VEOIBD.È di cruciale importanza la raccolta di un’attenta storia personale, familiare, un accurato esame obiettivo, indagini endoscopiche ed istologiche complete.Aspetti dell’anamnesi personale particolarmente

rilevanti in questo contesto sono:- Età d’esordio (tanto più bassa è l’età, tanto

maggiore è la probabilità che si tratti di un difetto monogenico);

- Storia di follicoliti, dermatiti, infezioni severe già dai primi mesi di vita;

- Autoimmunità associata;- Malattia perianale ad esordio precoce;- Storia di sepsi precociInfezioni ricorrenti ad esordio nei primi mesi di vita, associate o meno a malattia perianale, devono porre il sospetto di un disturbo congenito della glicosilazione (CGD) o di un deficit di XIAP. La CGD è certamente una delle più comuni forme monogeniche di VEOIBD e può manifestarsi con una maggiore suscettibilità alle infezioni nel bambino e ad un lupus discoide nella madre portatrice. Sospettare e diagnosticare rapidamente (mediante test funzionali in prima battuta) una CGD è di fondamentale importanza, tenuto conto che gli anti-TNF sono controindicati nei pazienti con VEOIBD affetti da CGD. I pazienti con deficit di XIAP (come di altre forme genetiche di VEOIBD) sono a rischio di linfoistiocitosi emofagocitica già durante l’infanzia e necessitano di essere identificati per poter essere correttamente gestiti. Bisognerà porre estrema attenzione alla presenza di una storia familiare suggestiva di un’ereditarietà autosomica recessiva, X-linked o autosomica dominante in particolare riguardo la


G.D’ARCANGELO, M. ALOI

presenza di linfoistiocitosi emofagocitica, artrite, aumentata suscettibilità alle infezioni ed ai tumori, tenuto conto dell’estrema variabilità fenotipica della maggior parte dei difetti ereditari del sistema immunitario. L’esame obiettivo deve essere focalizzato alla ricerca di segni di gravità della patologia (segni sistemici d’infezione, palpazione dell’addome), alla valutazione della regione perianale, delle articolazioni (artrite), della cute (follicolite, eczema), degli organi ipocondriaci (splenomegalia ed epatomegalia), dei linfonodi e dei parametri auxologici (ritardato accrescimento staturo-ponderale). Il gold standard per la diagnosi di VEOIBD, in accordo ai criteri di Porto, rimane l’endoscopia del tratto gastrointestinale superiore ed inferiore con visualizzazione dell’ileo alla colonscopia e lo studio del piccolo intestino mediante entero-RM e (in considerazione dell’età), meno frequentemente che nelle IBD ad esordio più tardivo, videocapsula. Più che in altri contesti è necessaria la stretta collaborazione del patologo che identificherà, quando presenti, segni istologici specifici di difetti monogenici (infiltrato eosinofilico, atrofia dei villi, apoptosi, aumento dei linfociti intraepiteliali). Devono essere escluse infezioni intestinali (Cytomegalovirus o CMV, Clostridium Difficile, Human Immunodeficiency Virus o HIV, etc) che possano mimare una IBD, oltre alla colite/enterite da allergia alle proteine del latte vaccino e la malattia celiaca che può, anche se raramente, mimare una enteropatia autoimmune. La calprotectina fecale risulta poco utile in questo contesto tenuto conto della sua scarsa specificità e, sotto i due anni, anche della sua ridotta sensibilità. Parallelamente devono essere eseguiti degli esami di laboratorio e dei test funzionali che possano orientare la diagnosi e le successive analisi genetiche. Tra i principali andrà realizzato un pannello standard di esami ematochimici che comprenda emocromo, profilo metabolico, indici infiammatori. Una neutropenia, linfopenia, trombocitopenia e/o una leucocitosi caratterizzano infatti alcuni difetti immunologici. Gli indici di flogosi risultano di solito estremamente elevati in presenza di patologie iperinfiammatorie come la XIAP. Una valutazione dell’immunità umorale deve essere realizzata mediante dosaggio delle classi (IgG, IgA, IgM, IgE) e sottoclassi delle immunoglobuline delle immunoglobuline e dei titoli anticorpali vaccinali (nel caso il bambino sia stato immunizzato) per testare la funzionalità delle cellule della memoria ed escludere diagnosi come l’immunodeficienza comune variabile (CVID), l’iper IgM, l’iper IgE e l’agammaglobulinemia.

Andranno effettuati test di ossidazione della diidrorodamina (DHR) o del nitroblu tetrazolio (NBT) che misurano la produzione di superossido da parte del complesso NADPH-ossidasi dei neutrofili, che risulterà assente o fortemente ridotta in presenza di una malattia granulomatosa cronica. Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie andrà interpretato da un immunologo per eventualmente rilevare difetti delle cellule T, della maturazione delle cellule B o loro sottoclassi (immunodeficienza combinata grave [SCID], agammaglobulinemia) . Test funzionali più specifici (ad esempio quelli della funzionalità dell’IL-10R) e i sopracitati test genetici devono essere sempre eseguiti e realizzati in centri di comprovata esperienza.L’identificazione di un difetto immunologico specifico consentirà di indirizzare l’analisi genetica che si focalizzerà pertanto su un solo gene candidato alla ricerca della mutazione responsabile del quadro. Diversamente la ricerca verrà condotta mediante i già citati Panel NGS, WES, WGS8,1.

TERAPIA DELLE VEOIBD

L’armamentario terapeutico disponibile per il trattamento delle VEOIBD nelle quali non venga identificato un difetto genetico responsabile delle manifestazione cliniche ed eventualmente suscettibile di trattamenti specifici, è analogo a quello raccomandato per le IBD in generale. In non pochi casi ad attività più lieve, la malattia può essere ben controllata dalla mesalazina. In presenza di manifestazioni più severe sarà necessario ricorrere ad immunosoppressori e/o farmaci biologici. La terapia nutrizionale mediante nutrizione enterale esclusiva o parziale con formula polimerica o elementare (utilizzata soprattutto per escludere forme allergiche di colite) è di grande aiuto anche nella terapia delle forme più aggressive associate a malnutrizione. Le forme gravi con diarree intrattabili devono essere gestite mediante riposo intestinale e nutrizione parenterale totale. L’identificazione del difetto genetico e immunologico è in grado di guidare la terapia. Ad esempio l’abatacept, un’agonista del CTLA4, e la rapamicina (sirolimus) sono stati usati per trattare difetti genetici con disfunzione dei linfociti come i difetti dei geni CTLA4 e LRBBA e come ponte al trapianto di cellule staminali emopoietiche nei difetti del gene FOXP3 e PIK3CD (responsabili di difetti delle cellule T regolatorie). Gli anti IL1 (anakinra o canakinumab) e IL18 sono stati utilizzati nei casi di iperattività dell’inflammasoma con aumentata produzione di IL-


IBD HIGHLIGHTS Valutazione e management delle VEO IBD

18 (XIAP). La profilassi antibiotica è necessaria nei pazienti con CGD in attesa di trapianto insieme, in alcuni casi, agli inibitori dell’IL1. Le VEOIBD appaiono dunque la popolazione ideale per ricevere terapie target, rappresentando in quest’ottica un interessantissimo modello per quell’auspicato futuro cambio di paradigma nella gestione di tutte le IBD verso l’approccio personalizzato della medicina di precisione8.

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KEY POINTS► Con il termine di very early onset inflammatory bowel disease (VEOIBD) si fa riferimento alle IBD ad esordio prima

dei 6 anni. Esse rappresentano il 6-15% di tutte le IBD pediatriche.

► Tra il 15 e il 20% dei pazienti con VEOIBD presenta un difetto monogenetico alla base della patologia, tanto più pro-babile quanto più precoce e aggressivo è l’esordio.

► La gestione iniziale di questi pazienti deve essere multispecialistica (gastroenterologo e immunologo pediatra).

► La diagnosi di VEOIBD si basa sull’endoscopia e l’istologia con lo studio del piccolo intestino. Anamnesi personale e familiare, esame obiettivo ed esami di laboratorio mirati devono servire ad escludere o confermare i più comuni difetti immunologici e guidare l’analisi genetica.

► Lo studio di geni candidati, di pannelli di geni, dell’intero esoma o del genoma, è necessario per completare il pro-cesso diagnostico e predisporre eventuali trattamenti mirati.

A CURA DI Valeria Dipasquale


NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY

Steroidi e osso: management nei bambini con malattia gastrointestinaleSteroids and bone: management in children with gastrointestinal disease

Dr.ssa Maria Teresa Fioretti (foto), Erasmo MieleDipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di PediatriaUniversità di Napoli “Federico II”

ABSTRACTThe glucocorticoid-induced osteoporosis is the most common form of secondary osteoporosis. The clinical relevance of uncomplicated low bone density in childhood and its long-term consequences remain difficult to evaluate. The scope of this review is limited to presenting effects of steroid therapy on bone metabolism and how to manage pediatric gastrointestinal patients who receive it.

KEY WORDSBone density; Corticosteroids; Osteoporosis; Pediatrics

Indirizzo per la corrispondenza:Erasmo Miele Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di PediatriaUniversità di Napoli “Federico II”Via Sergio Pansini, 580131 Naples, ItalyTel & Fax (0)81.7464565E-mail: [email protected]

INTRODUZIONE

L’esposizione cronica ai glucocorticoidi, sia per aumentata sintesi endogena (sindrome di Cushing), che per assunzione esogena (trattamento di patologie infiammatorie o autoimmuni) rappresenta un’importante causa di osteoporosi e fratture¹. L’osteoporosi indotta da glucocorticoidi è la forma più comune di osteoporosi secondaria e si manifesta, indipendentemente dal sesso e dall’età, nel 30-50% di pazienti trattati anche con dosi minime di steroidi e per periodi non prolungati².

PATOGENESI

I glucocorticoidi aumentano il riassorbimento del tessuto osseo e ne riducono la formazione attraverso diversi meccanismi:– effetto inibitorio sulla secrezione dell’ormone

della crescita (growth hormone, GH), del fattore di crescita insulino-simile (insulin-like growth factor 1, IGF-1), del fattore di crescita trasformante (transforming growth factor alpha, TGF-α), delle proteine morfogenetiche ossee (bone morphogenetic protein-2, BMP-2), con aumentata espressione della collagenasi 3, che degrada il collagene di tipo 1 e 2 con effetto negativo sulla neoformazione ossea e sulla formazione della matrice;

– inibizione diretta ed indiretta degli ormoni steroidei gonadici, responsabili di un’aumentata apoptosi degli osteoblasti e di una ridotta apoptosi degli osteoclasti, con conseguente riduzione della massa ossea;

– riduzione della sintesi della osteocalcina, principale proteina della matrice ossea sintetizzata dagli osteoblasti che promuove la mineralizzazione ossea;

– riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio e fosforo ed iperparatiroidismo secondario;


NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGYSteroidi e metabolismo osseo: quali pazienti attenzionare e come

– aumentata escrezione urinaria di calcio con conseguente ipercalciuria.

La perdita di massa ossea avviene in due fasi: una precoce e una tardiva.Nella fase precoce il riassorbimento osseo avviene grazie all’attivazione del sistema RANK/RANKL/OPG. RANK (receptor activator of nuclear factor kappa-B) è una proteina espressa dagli osteoclasti che, dopo aver legato RANK-L (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand), suo ligando naturale e proteina transmembrana presente sugli osteoblasti, induce l’attivazione degli osteoclasti maturi e la differenziazione dei precursori degli osteoclasti. Gli osteoblasti producono anche un fattore di inibizione dell’osteoclastogenesi chiamato osteoprotegerina (osteoprotegerin, OPG), recettore solubile appartenente alla famiglia dei recettori per il fattore di necrosi tumorale alpha (tumor necrosis factor alpha, TNF-α) che, legando con alta affinità RANK-L, previene l’interazione con RANK ed inibisce l’attività osteoclastica.In questo pathway, l’azione dei glucocorticoidi si esplica attraverso l’aumento dell’espressione del RANK-L e l’inibizione della produzione di OPG da parte degli osteoblasti, determinando così un’aumentata differenziazione ed attivazione degli osteoclasti e una riduzione dell’apoptosi (Figura 1).La fase tardiva si realizza per inadeguata neoformazione ossea dovuta ad una ridotta osteoblastogenesi, all’attività osteoblastica e all’aumentata apoptosi sia degli osteoblasti che degli osteociti, con conseguente rapido incremento del rischio di frattura.² L’effetto negativo dei corticosteroidi si manifesta prevalentemente a livello del compartimento osseo metabolicamente

più attivo (l’osso trabecolare) e agisce sin dalle prime settimane di trattamento, mentre la massa ossea corticale si riduce in misura inferiore e più lentamente.Come conseguenza di questo effetto, saranno più precoci e frequenti le fratture in corrispondenza delle vertebre e delle coste, dove è maggiormente rappresentato l’osso trabecolare. L’effetto sulla riduzione della massa ossea è dose e durata-dipendente, e dunque il rischio di frattura è maggiore nei primi mesi di trattamento e minore dopo la sospensione della terapia¹.

DIAGNOSI

La massa ossea in termini di densità scheletrica può essere valutata con varie tecniche genericamente definibili come densitometria ossea (o mineralometria ossea computerizzata). La assorbimetria raggi x a doppia energia (dual-energy x-ray absorptiometry, DXA) è, attualmente, la tecnica di elezione per la valutazione della massa ossea, consentendo la diagnosi di osteoporosi, la predizione del rischio di frattura ed il monitoraggio. Tale tecnica assorbimetrica consente di valutare, virtualmente per ogni segmento scheletrico, il contenuto minerale osseo [bone mineral content, BMC (g/cm di segmento osseo)] proiettato su di una superficie ottenendo un parametro denominato densità minerale ossea [bone mineral density, BMD (g/cm² di segmento osseo)].¹ La refertazione densitometrica di osteoporosi si basa sul confronto fra il valore di BMD del soggetto esaminato, espresso in deviazioni standard (DS), ed il valore medio di BMD di soggetti standard di 20-29 anni, corrispondente al picco di massa ossea (T-score).3-4 Il valore di BMD può anche

Figura 1I glucocorticoidi ed il pathway RANK/RANK-L/OPG

Legenda. OPG: osteoprotegerina; RANK: receptor activator of nuclear factor kappa-B; RANKL: receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand.


M.T. FIORETTI, E. MIELE

essere espresso in raffronto al valore medio di soggetti di pari età e sesso (Z-score). Va ricordato che per l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) la soglia per diagnosticare la presenza di osteoporosi (T-score <-2.5 DS) è applicabile, oggi, soltanto ai valori densitometrici ottenuti con tecnica DXA (Tabella 1).¹Per la diagnosi di osteoporosi in età pediatrica il solo parametro della classificazione dell’OMS da prendere in considerazione è lo Z-score. Termini come “bassa densità ossea per età cronologica” o “densità ossea inferiore all’età cronologica” possono essere usati se lo Z-score è inferiore a 2.0.5

La DXA, tuttavia, non prende in considerazione lo spessore dell’osso: i valori di BMD vengono, infatti, espressi come densità di area (gr/cm²), mentre la densità ossea andrebbe misurata in modo tridimensionale (gr/cm³). Questo aspetto risulta particolarmente rilevante nei bambini con deficit di crescita, spesso associata alle malattie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD), dal momento che porta a sovrastimare la densità ossea nei soggetti più grandi e a sottostimarla in quelli più piccoli.6

La reale densità tridimensionale è fornita, invece, dalla tomografia quantitativa dell’osso (quantitative computed tomography, QTC), metodica che comporta l’esposizione del paziente ad un’alta dose di radiazioni ionizzanti e, pertanto, non indicata in età pediatrica. Nel corso degli ultimi anni, tuttavia, è cresciuto l’interesse verso un’altra tecnica, l’ultrasonografia quantitativa (quantitative ultrasonography, QUS) che, oltre a non richiedere l’impiego di radiazioni, ha un costo contenuto, può essere eseguita ovunque (strumento trasportabile) e fornisce informazioni anche sulla struttura dell’osso. Attualmente però non ci sono sufficienti evidenze per ritenerla alternativa alla DXA .

MANAGEMENT NELLA MALATTIA GASTROINTESTINALE

1. Terapia steroidea e malattie infiammatorie croniche intestinaliLa prevalenza di osteopenia e di osteoporosi nelle IBD pediatriche è del 22-77% e 12-41%, rispettivamente.7-8 L’esatta patogenesi non è ancora del tutto chiara, ma sembra si tratti di una complicanza di natura multifattoriale. Potenziali fattori di rischio sono rappresentati, oltre che dalla terapia corticosteroidea, da deficit di calcio e vitamina D, ipogonadismo, malnutrizione, fumo (in età adolescenziale), consumo di alcol e ridotta attività fisica. Le manifestazioni cliniche nel bambino possono essere silenti e/o assenti. È fondamentale attenzionare i pazienti soprattutto durante la tarda infanzia e l’adolescenza, epoche in cui si ha la massima formazione ossea che successivamente permetterà di raggiungere il picco di massa ossea, il più importante fattore predittivo di rischio di osteoporosi, e quindi di fratture patologiche, in età adulta.7

Il follow-up si basa sull’esecuzione della DXA. In caso di BMD basale normale, un successivo controllo dovrebbe essere ripetuto dopo 2-3 anni; in caso di valore basale patologico, dopo 1,5-2 anni e comunque mai prima di un anno.¹ Un controllo ad 1 anno è stato invece suggerito per i pazienti che iniziano una terapia steroidea a dosi elevate. Inoltre, al momento della diagnosi, dovrebbero essere valutati calcemia, fosforemia, fosfatasi alcalina totale, protidemia frazionata e calciuria 24 h.¹ Qualora siano presenti fratture patologiche è indispensabile ricercare altre possibili cause mediante esami di laboratorio di secondo livello, mentre l’uso dei markers del turnover osseo non è indicato nelle valutazioni cliniche di routine.¹Non esistono ad oggi linee guida pediatriche sulla gestione dell’osteoporosi associata alle IBD.7 Il

Tabella 1Diagnosi densitometriche (Organizzazione Mondiale della Sanità 1994)

T-Score Definizione

> - 1 Normale

-1 ↔ -2.5 Osteopenia

< -2.5 Osteoporosi

< -2.5 e fratture patologiche Osteoporosi grave


NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGYSteroidi e osso: management nei bambini con malattia gastrointestinale

trattamento ha l’obiettivo di ottenere uno stato nutrizionale e una crescita staturo-ponderale adeguati al bersaglio genetico, agendo su diversi fronti: utilizzando la terapia “nutrizionale” con formula polimerica, perseguendo la deep remission (intesa come remissione anche mucosale) con utilizzo precoce di farmaci biologici, supplementando calcio e vitamina D se necessario, ed incoraggiando la pratica di attività sportiva.È fondamentale, infine, limitare l’uso degli steroidi ed evitare la cortico-dipendenza, più elevata nei bambini rispetto agli adulti (45% vs 8%, rispettivamente), attraverso l’utilizzo di formulazioni topiche (clisteri) e di steroidi di seconda generazione come il beclometasone diproprionato e la budesonide-Multi Matrix, che hanno mostrato un profilo di sicurezza più favorevole e un minor numero di effetti collaterali sistemici.9

2. Terapia steroidea ed esofagite eosinofilaL’esofagite eosinofila (eosinophilic esophagitis, EoE) è una malattia cronica di presumibile eziopatogenesi immuno-allergica, associata ad un’infiltrazione eosinofila limitata all’epitelio esofageo che, se non trattata, si traduce in fibrosi e disfunzione esofagea. Le principali strategie di trattamento sono rappresentate da diete di eliminazione e terapia steroidea. Gli steroidi topici usati per via orale (deglutiti invece che inalati come nell’asma), come il fluticasone o la budesonide, presentano una bassa biodisponibilità, minore possibilità di effetti collaterali sistemici, e hanno mostrato miglioramento clinico (relativamente alla disfagia) e risposta istologica nel 15–62% e nel 52-86% dei casi, rispettivamente. Il principale effetto collaterale degli steroidi topici per via orale è rappresentato dallo sviluppo di candidosi orale (1%) e/o esofagea (5-30%). Terapie prolungate (3-6 mesi) possono causare insufficienza surrenale (43% la budesonide, 10% il fluticasone).10

Ad oggi non ci sono tuttavia studi sugli effetti collaterali dell’uso a lungo termine di steroidi topici nell’EoE, specialmente per quanto riguarda la crescita e la densità ossea. Dall’esperienza derivata dall’uso di steroidi topici nell’asma, è noto che dosi moderate o elevate (come quelle usate per trattare l’EoE) sono associate ad un significativo rallentamento della crescita nei bambini e ad una riduzione della densità ossea. Protocolli per la riduzione progressiva della dose fino a trovare la dose minima efficace non sono ancora stati standardizzati, ma è ragionevole ritenere che, una volta raggiunto il controllo della malattia per 1-2 anni, si possa tentare una progressiva riduzione della dose con successivo controllo endoscopico.

3. Terapia steroidea ed epatite autoimmuneL’epatite autoimmune (autoimmune hepatitis, AIH) rappresenta la prima malattia epatica in cui il trattamento farmacologico ha mostrato beneficio in termini di sopravvivenza.¹¹ Lo schema di trattamento, basato sulla combinazione di terapia steroidea (prednisone o metilprednisolone) e terapia immunosoppressiva (azatioprina), è previsto per una durata di almeno 3 anni, e per almeno 24 mesi dopo il raggiungimento di una remissione biochimica, prima di intraprendere un tentativo di sospensione dello terapia steroidea. È opportuno, pertanto, attenzionare tali pazienti con controlli biochimici seriati e DXA al fine di prevenire alterazioni ossee indotte dagli steroidi. In tal senso, è stata osservata anche una riduzione dei livelli sierici vitamina D in associazione alla gravità della malattia e alla fibrosi epatica, ed un effetto positivo di una sua supplementazione di massa ossea.¹²

4. Terapia steroidea ed altri utilizzi Altre patologie che coinvolgono il tratto gastrointestinale possono necessitare di ricorso a terapia steroidea, come l’enteropatia autoimmune e la gastroenterite eosinofilica, ma, trattandosi di disordini rari, mancano, ad oggi, studi sugli effetti collaterali legati ai regimi terapeutici impiegati. Infine, è importante sottolineare che la terapia steroidea rappresenta una componente importante dei regimi di trattamento anche di patologie extra-gastrointestinali, quali patologie reumatiche, sindrome nefrosica, patologia asmatica, che possono coesistere con condizioni di pertinenza gastroenterologica.

PREVENZIONE E TRATTAMENTO

Ad oggi, in età pediatrica, non esistono linee guida sulla corretta gestione dell’osteoporosi. Risulta pertanto fondamentale:- identificare i pazienti da sottoporre ad accurata

valutazione;- promuovere ed incoraggiare le misure generali di

prevenzione (attività fisica, riduzione del fumo e del consumo di alcol negli adolescenti);

- ridurre la dose e la durata della terapia steroidea, compatibilmente con le esigenze di controllo della patologia di base;

- assicurare una corretta assunzione di calcio e vitamina D, ed avviare, se necessaria, una terapia supplementare. L’assunzione di calcio con la dieta raccomandata nella popolazione pediatrica dall’Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (European Food Safety Authority, EFSA) varia in


M.T. FIORETTI, E. MIELE

base all’età: 450 mg/die tra 1 e 3 anni, 800 mg/die tra i 4 e gli 8 anni, e 1150 mg/die tra i 9 e i 18 anni;¹³

- dosare la concentrazione sierica della vitamina D, considerando sufficiente una concentrazione di > 50 nmol/L o 20 ng/mL, e insufficiente (deficit severo) una concentrazione di < 25 nmol/L o 10 ng/mL. Nell’ultimo caso, è raccomandata una supplementazione pari a 2000 UI/die oppure 50.000 UI/settimana;

- considerare i bisfosfonati (agenti anti-riassorbitivi, che causano inibizione ed apoptosi degli osteoclasti), il cui ruolo farmacologico in età pediatrica non è ancora stato definito, ed attualmente indicati solo in caso di importante riduzione della densità ossea, associata a fratture patologiche e a compressione vertebrale.¹⁴

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KEY POINTS ► L’esposizione cronica ai glucocorticoidi induce un’importante alterazione del metabolismo osseo e rappresenta la

causa più frequente di osteoporosi secondaria.

► L’osteoporosi nella malattia gastrointestinale, in età pediatrica, riconosce un’eziopatogenesi multifattoriale.

► Una corretta valutazione della densità minerale ossea, alla diagnosi e durante il follow-up, si ritiene necessaria al fine di attuare strategie preventive e un idoneo approccio terapeutico.

A CURA DI Antonio Di Mauro

CLINICAL QUIZ


Nausea e calo ponderale nell’adolescente:una diagnosi “acuta”

Nausea and weight loss in teenagers: an “acute” diagnosis

Alessandro Raffaele1, Maria Ruffoli1, Emanuele Cereda2, Luca Lungarotti3, Maria Sole Prevedoni Gorone3, Marco Brunero1, Gian Battista Parigi1, Luigi Avolio1

1UOC Chirurgia Pediatrica, IRCCS Policlinico San Matteo - Pavia2UOC Dietetica e Nutrizione clinica, IRCCS Policlinico San Matteo - Pavia3UOC Radiologia, IRCCS Policlinico San Matteo - Pavia

ABSTRACTA 14 years old girl was admitted for weight loss and recur-rent nausea, worsened after appendectomy. Clinical and instrumental examinations revealed a rare syndrome, suc-cessfully treated conservatively. This report focus atten-tion about not underrate non-specific symptoms that could underlie rare condition, role of conservative treatment and multidisciplinary approach.

KEY WORDSNausea; weight loss; Wilkie Syndrome (WS); Duodenal compression; Aortomesenteric angle (AMA); hypercaloric nutrition

Indirizzo per la corrispondenza:Dott. Alessandro RaffaeleU.O.C. Chirurgia PediatricaDipartimento Salute della Donna e del BambinoIRCCS Policlinico San Matteo – PaviaViale Golgi, 1 – 27100 Pavia (PV)Dipartimento di Scienze Clinico Chirurgiche, Diagnostiche e PediatricheUniversità degli Studi di PaviaE-mail: [email protected]: 0382 502037

CLINICAL QUIZ (parte 1)Una ragazza di 14 anni presenta da alcune setti-mane dolore addominale diffuso post-prandiale associato a nausea ad autorisoluzione. Un gior-no viene condotta in pronto soccorso presso un ospedale di primo livello per persistenza del dolo-re. Il chirurgo di guardia pone diagnosi di appen-dicite acuta e sottopone la ragazza ad intervento di appendicectomia. Il decorso post-operatorio è caratterizzato da iniziale inappetenza e difficoltà alla rialimentazione per via orale, con episodi di vomito, anche a distanza dal pasto. Tale condi-zione comporta nei successivi 10 giorni un im-portante calo ponderale (-5kg dal peso iniziale di 46,5 kg; altezza 167 cm). La ragazza viene quindi trasferita presso il nostro Centro.

Quali le possibili ipotesi diagnostiche?

• Sub-occlusione su briglia aderenziale• Anoressia nervosa (AN)• Raccolta ascessuale

Quale approfondimento strumentale consiglieresti?

• Ecografia addome• Rx addome• TC addome

Quale tra i seguenti è il trattamento più corretto?

• Nutrizione enterale• Intervento chirurgico• Digiuno

La soluzione del clinical quiz è a pagina 48

A CURA DI Mariella Baldassarre


GUIDELINES IN PEDIATRICGASTROENTEROLOGY, HEPATOLOGY

AND NUTRITION

La pH-impedenzometria esofagea in età pediatrica: position paper SIGENPEsophageal pH-impedance monitoring in children: position paper on indications, methodology and interpretation by the SIGENP working group

Paolo Quitadamo1, Renato Tambucci2-3, Valentina Mancini4, Fernanda Cristofori5, Mariella Baldassarre6, Licia Pensabene7, Ruggiero Francavilla5, Giovanni Di Nardo8, Tamara Caldaro2, Paolo Rossi9, Saverio Mallardo9, Elena Maggiora10, Annamaria Staiano11, Francesco Cresi10, Silvia Salvatore12 and Osvaldo Borrelli13 (foto)1Department of Pediatrics, A.O.R.N. Santobono-Pausilipon, Naples, Italy2Digestive Endoscopy and Surgery Unit, Bambino Gesù Children’s Hospital, IRCCS, Rome, Italy3Department of Biotechnological and Applied Clinical Sciences, University of L’Aquila, L’Aquila, Italy4Department of Pediatrics and Neonatology, Saronno Hospital, Saronno, Itlay5Department of Pediatrics, Giovanni XXIII Hospital, Aldo Moro University of Bari, Bari, Italy6Department of biomedical science and human oncology- neonatology and Nicu section, University “Aldo Moro”, Bari, Italy

7Department of Medical and Surgical Sciences, Pediatric Unit, University “Magna Graecia” of Catanzaro, Catanzaro, Italy8NESMOS Department, School of Medicine and Psychology, Sapienza University of Rome, Sant’Andrea University Hospital, Rome, Italy9Department of Pediatrics, Pediatric Gastroenterology and Liver Unit, Sapienza University of Rome, Rome, Italy10Neonatology and Neonatal Intensive Care Unit, Department of Public Health and Pediatrics, University of Turin, Turin, Italy 11Department of Translational Medical Science,“Federico II” University of Naples, Italy12Pediatric Department, Ospedale “F. Del Ponte”, University of Insubria, Varese, Italy 13Division of Neurogastroenterology and Motility, Department of Paediatric Gastroenterology, UCL Institute of Child Health and Great Ormond Street

Hospital, London, UK

ABSTRACTThrough an up-to-date review of the available scientific evidence, our aim was to produce a position paper on behalf of the working group on neurogastroenterology and acid-related disorders of the Italian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (SIGENP) on pH-impedance monitoring technique, indications and interpretation in pediatric age, in order to standardise its use and to help clinicians in the diagnostic approach to children with gastro-esophageal reflux symptoms.

KEY WORDSgastro-esophageal reflux, esophageal pH-impedance monitoring, recording device, children, infants

Indirizzo per la corrispondenza:Dr. Paolo QuitadamoDipartimento di Pediatria - A.O.R.N. Santobono-PausiliponVia Mario Fiore, 6, 80100 Napoli, ItaliaTel: +39.081.220.5878 - Fax: +39.081.746.3116Email: [email protected]

PRESENTAZIONE DELLE LINEE GUIDA SIGENP

La pH-impedenzometria esofagea rappresenta attualmente la tecnica diagnostica di riferimento per la malattia da reflusso gastro-esofageo. L’obiettivo del monitoraggio pH-impedenzometrico è la quantificazione e caratterizzazione degli episodi di reflusso sia acido che non acido e la valutazione della loro associazione con i sintomi riportati dal paziente. Le indicazioni cliniche ritenute appopriate sono elencate in tabella 1. Digiuno e tempistica di sopensione dei farmaci sono riportati in tabella 2.Il metodo più usato per definire il corretto posizionamento della sonda, soprattutto per neonati e lattanti, è l’utilizzo della formula di Strobel (5+0.252 x lunghezza del bambino).1 Tuttavia in bambini di altezza superiore al metro la formula potrebbe non essere accurata poiché tende a sovrastimare la lunghezza dell’esofago con l’aumentare della lunghezza per cui il posizionamento della sonda potrebbe risultare troppo vicino alla giunzione. Fluoroscopia e radiografia del torace sono comunemente usati e raccomandati dal working group dell’ESPGHAN per controllare la posizione dell’elettrodo del pH.2 Tradizionalmente, la registrazione ambulatoriale della pH-impedenziometria è effettuata per un periodo di 24 ore, nel corso delle quali devono essere replicate per quanto possibile le normali attività quotidiane del paziente. È consigliato di evitare bevande molto calde o molto fredde, succhi di frutta acidi e bevande gassate perché possono interferire con la sensibilità del catetere e con la registrazione. Nel caso di pazienti adolescenti devono essere evitati il fumo e la masticazione di chewing gums. Nei neonati e nei lattanti l’uso del ciuccio deve essere limitato. L’esame deve essere eseguito rispettando adeguati standard di qualità. In particolare, l’educazione del paziente, dei caregivers e dello staff sanitario è un fattore critico per il successo dell’esame. È necessario che vengano annotati


GUIDELINES IN PEDIATRIC GEATROENTEROLOGY, HEPATOLOGY ANC NUTRITIONLa pH-impedenzometria esofagea in età pediatrica: position paper SIGENP

l’orario e la durata del pasto, la posizione del corpo (eretta o distesa) e i sintomi che il bambino lamenta durante la procedura. Il caregiver deve essere

istruito a premere il tasto dei sintomi, il tasto start e stop relativi al pasto, e il tasto per la posizione supina ed eretta presenti sull’apparecchio nella maniera più tempestiva possibile. Il periodo di digiuno e la corretta tempistica della sospensione degli eventuali farmaci assunti dal paziente devono essere rispettati e per quanto possibile nel corso della registrazione devono essere replicate le normali attività quotidiane del paziente.Dopo aver scaricato i dati della registrazione sul software dedicato, il tracciato deve essere ispezionato visivamente per garantire la validità tecnica dello studio ed eventualmente escludere tutti gli artefatti, come ad esempio problematiche a carico del segnale di pH o di impedenza. I sintomi duplicati entro pochi minuti devono essere eliminati. Dopo questa prima fase preliminare, si passa all’analisi dei dati che generalmente viene avviata attraverso il software che in maniera automatica individuerà i parametri pH-impedenzometrici. Tutto il tracciato deve poi obbligatoriamente essere rianalizzato manualmente in modo accurato (finestra temporale di 3-5 minuti) al fine di confermare/modificare, aggiungere e/o eliminare gli eventi di reflusso individuati dal software.5 I periodi del pasto sono generalmente esclusi dall’analisi. Tuttavia, in base all’anamnesi del paziente e al tipo di dieta (ad es. alimentazione enterale continua), se opportuno i pasti devono essere inclusi nell’analisi.2

Per la determinazione e l’importanza relativa dei singoli parametri rimandiamo alla lettura completa del documento SIGENP. La forza dell’associazione tra sintomi e reflusso può essere espressa mediante diversi indici: il symptom index (SI), il symptom sensitivity index (SSI) e il symptom association probability index (SAP). In particolare, un indice SAP> 95% indica un’associazione significativa tra reflusso e sintomi.3

Il referto della pH-impedenzometria esofagea dovrebbe contenere una terminologia medica di uso comune per essere facilmente leggibile e interpretabile anche da medici non specialisti. Inoltre, deve includere informazioni standardizzate, al fine di garantire un’interpretazione omogenea dei risultati dello studio e facilitare la lettura sia a scopi clinici che scientifici. Sulla base delle evidenze disponibili, delle attuali linee guida internazionali e degli studi recenti, noi suggeriamo di includere nel referto i seguenti dati: caratteristiche del paziente, parametri pH-metrici, parametri impedenzometrici, indici di associazione dei sintomi e interpretazione dei risultati.

Tabella 1. Indicazioni appropriate per l’esecuzione di una pH-impedenzometria esofageaCrisi simil-convulsive non epilettiche del lattanteSospetta sindrome di Sandifer3

Rifiuto dell’alimentazione nel lattante con scarsa crescita, in assenza di diagnosi alternativePianto inconsolabile del lattante senza causa apparente, nonostante la terapia anti-reflusso conservativa e prima di considerare la terapia acido-soppressiva Sintomi respiratori senza causa dopo work-up pneumologico-ORL:- apnee o desaturazioni ricorrenti del lattante4, 5

- BRUE ricorrenti o ALTE idiopatici- tosse cronica o ricorrente6-8

- presunte polmoniti da aspirazione ricorrenti- disturbi laringei cronici9

Disordini alimentari nei bambini con neurodisabilità10Erosioni dentali nei bambini con neurodisabilitàValutazione e follow-up delle condizioni chirurgiche esofagee11-13

Valutazione dell'efficacia della terapia anti-reflusso in pazienti con sintomi persistentiValutazione di bambini piccoli (<8-12 anni) con quadro clinico sospetto per malattia da RGE15

Conferma della diagnosi di ruminazione e aerofagia (in combinazione con la manometria)Bruciore di stomaco persistente o dolore epigastrico resistente alla terapia acido-soppressivaOtite media ricorrente16

Bradicardia o aritmie cardiache senza cause apparenti17

Tabella 2. Digiuno e sospensione dei farmaci prima dell’esame

Digiuno necessarioLattanti Almeno 3 oreBambini e adolescenti Almeno 6 ore

Farmaci (periodo di sospensione consigliato)Alginati e antiacidi Almeno 4 oreProcinetici Almeno 72 oreAntagonisti del recettore H2

Almeno 72 ore

Inibitori della pompa pro-tonica

Almeno 2 settimane


P.QUITADAMO, R.TAMBUCCI, V. MANCINI, F. CRISTOFORI, M. BALDASSARRE, L. PENSABENE, R. FRANCAVILLA, G. DI NARDO, T. CALDARO, PAOLO ROSSI, S. MALLARDO, E. MAGGIORA, A. STAIANO, F. CRESI, S. SALVATORE, O. BORRELLI

Figure 1.

Figura 1. Variazioni dell’impedenza in 2 canali: la figura mostra un episodio di reflusso, seguito dal ritorno dell’impedenza allo stato basale

Figura 2. Episodio di reflusso seguito da una deglutizione

Figure 2.



Il commento dell’esperto

Indirizzo per la corrispondenza:Dr. Paolo QuitadamoDipartimento di PediatriaA.O.R.N. Santobono-PausiliponVia Mario Fiore, 6, 80100 Napoli, ItaliaTel: +39.081.220.5878 Fax: +39.081.746.3116Email: [email protected]

Paolo QuitadamoDepartment of Pediatrics, A.O.R.N. Santobono-Pausilipon, Naples, Italy

La pH-impedenzometria esofagea è attualmente l’esame di scelta per la diagnosi della malattia da reflusso gastro-esofageo in lattanti, bambini e adolescenti, poiché consente di quantificare e caratterizzare gli episodi di reflusso e di determinare la loro eventuale relazione temporale con i sintomi riportati dal paziente. Quest’ultima analisi è di cruciale importanza per la valutazione di sintomi discontinui, come tosse, apnea, desaturazione di ossigeno, bradicardia o aritmie cardiache, dolore o pianto, che possono essere associati a reflusso gastro-esofageo acido, debolmente acido o non acido. Come gruppo di lavoro SIGENP abbiamo voluto sottolineare che la pH-impedenzometria esofagea fornisce informazioni importanti sia a fini diagnostici che terapeutici, qualora siano rispettate corrette indicazioni cliniche, siano garantite adeguate condizioni di monitoraggio e che l’analisi dei dati venga eseguita da personale esperto.4

Per quanto riguarda le indicazioni cliniche, il Position Paper SIGENP afferma che l’esame deve essere svolto solo in presenza di un quadro clinico per il quale esista il sospetto di una correlazione con episodi di reflusso gastro-esofageo e in tutte quelle condizioni in cui l’esatta definizione della loro severità, frequenza e composizione chimica possano essere utili ai fini terapeutici. Il gruppo di lavoro ha voluto precisare tutte le possibili indicazioni, ritenendo inappropriato l’utilizzo dell’esame in condizioni cliniche diverse e non comprese tra quelle elencate. Negli ultimi dieci anni, grazie anche alla pubblicazione di numerosi studi clinici, l’utilizzo della pH-impedenzometria esofagea in tutto il mondo è gradualmente aumentato, in particolare nei neonati e nei bambini. Nonostante la rilevanza clinica e le possibili potenzialità della pH-impedenzometria esofagea, si riconoscono ancora alcune limitazioni al suo utilizzo nella pratica clinica. Innanzitutto, la attuale scarsità di valori di riferimento pediatrici costituisce un indubbio limite nell’interpretazione dei risultati. Negli ultimi anni, tuttavia, si è assistito ad un aumento dei lavori pediatrici pubblicati e i range di riferimento attualmente utilizzati sono stati riassunti dal gruppo di lavoro SIGENP nella tabella 3. Tali intervalli normali o di riferimento dovrebbero essere usati come linee-guida per l’interpretazione dei dati pH-impedenzometrici piuttosto che come valori assoluti di “cut-off”.6 Di conseguenza, essa dovrebbe basarsi principalmente sull’analisi dell’associazione tra i sintomi segnalati e gli episodi di reflusso gastroesofageo registrati piuttosto che

sulla valutazione quantitativa del reflusso.In secondo luogo, l’attuale carenza di opzioni terapeutiche, in particolare per gli episodi di reflusso non acido, riduce inevitabilmente l’impatto clinico del monitoraggio pH-impedenzometrico. Per entrambe le lacune si attendono ulteriori futuri progressi. Infine, l’accordo sull’interpretazione dei dati è recentemente diventato oggetto di dibattito, essendo non ottimale soprattutto per i tracciati più complessi. Pertanto, il gruppo di lavoro SIGENP ha ribadito che l’analisi automatica del software deve essere controllata e perfezionata dalla lettura manuale, eseguita da un investigatore con una buona esperienza, in


P.QUITADAMO, R.TAMBUCCI, V. MANCINI, F. CRISTOFORI, M. BALDASSARRE, L. PENSABENE, R. FRANCAVILLA, G. DI NARDO, T. CALDARO, PAOLO ROSSI, S. MALLARDO, E. MAGGIORA, A. STAIANO, F. CRESI, S. SALVATORE, O. BORRELLI

Tabella 3. Valori di riferimento per l’interpretazione dei risultati della pH-impedenzometria in età pediatrica

Parametri pH-

impedenzometrici

Definizione Interpretazione Note Referenze

Indice di reflusso

Percentuale di tempo rispetto all’intera durata dello studio in cui il pH esofageo è < 4

• >7% alterato• <3% normale• 3-7% indeterminato

Applicabile per sensore di pH a base di antimonio V a n d e n p l a s

JPGN 2009

Episodi di RGE

Numero totale di episodi di RGE in cui il bolo raggiunge almeno i due canali di impedenza più distali

• Alterato se >100/24 ore

• Alterato se >70/24 ore

In lattanti (0-12 mesi)

In bambini (>12 mesi)

Lopez-AlonsoPilic 2011Mousa 2014

Episodi di RGE prossimali

Numero di episodi di RGE che raggiungono i due canali di impedenza più prossimali

• 44 RGE acidi, 57 RGE non acidi

• 43 RGE acidi, 20 RGE non acidi (95° percentile)

In lattanti

In bambini Mousa 2014

BEI

Percentuale del tempo totale in cui l’esofago è esposto al bolo

• 2.4 – 2.9%

• 1.8 – 2.4% (90°-95° percentile)

In lattanti

In bambiniMousa 2014

BCT

Tempo (secondi) medio necessario a ottenere la clearance del bolo retrogrado dall’esofago

• 18-20 secondi

• 25- 32 secondi (90°-95° percentile)

In lattanti

In bambiniMousa 2014

IB

Valore di impedenza medio dell’esofago vuoto

1000-1500 ohm per canali distali e prossimali(3° percentile)

<o>6 mesi

Salvatore 2013

SI

% dei sintomi associati al reflusso divisa per il numero totale di sintomi

Positivo se ≥ 50% Finestra temporale tra reflusso e sintomi (generalmente considerata di 2 minuti)

Wenzl 2012Omari 2011Rosen 2018

SAP

Probabilità che i sintomi del paziente siano correlati al RGE, calcolata analizzando segmenti consecutivi di 2 minuti attraverso il test di Fisher a due code

Positivo se ≥ 95%

BEI: indice di esposizione al bolo; BCT: tempo di clearance dal bolo; BI: impedenza basale; SI: indice sintomatico; SAP: probabilità dell’associazione sintomo/reflusso.



base a impostazioni condivise e con la possibile collaborazione fra centri di riferimento più esperti per i pazienti difficili. Infine, gli autori hanno sottolineato che l’analisi dei dati pH-impedenzometrici richiede tempo oltrechè una formazione specifica. L’impellente necessità di standardizzare l’analisi e la refertazione dei dati è stata affrontata dal documento SIGENP ma ulteriori studi sull’utilità clinica dei diversi parametri pH-impedenzometrici sono auspicabili.

BIBLIOGRAFIA

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KEY POINTS► LapH-impedenzometriaesofageaèattualmentel’esamedisceltaperladiagnosidellamalattiadareflussogastro-e-

sofageoinlattanti,bambinieadolescenti.

► Ladeterminazionedell’eventualerelazionetemporaletragliepisodidirigurgitoregistratieisintomiriportatidalpa-zienteèdicrucialeimportanzaperlavalutazionedisintomidiscontinui,cometosse,apnea,desaturazionediossige-no,bradicardiaetcetc

► Inpresenzacorretteindicazionicliniche,adeguatecondizionidimonitoraggioeconun’analisideidatieseguitadapersonaleesperto,lapH-impedenzometriaforniscedatiutilisiaascopodiagnosticocheterapeutico.

► NonostantelarilevanzaclinicaelepossibilipotenzialitàdellapH-impedenzometriaesofagea,siriconosconoancoraalcunelimitazionialsuoutilizzonellapraticaclinica,qualilascarsitàdivaloridiriferimentoperl’etàpediatricaelacarenzadiopzioniterapeutiche,inparticolarepergliepisodidireflussononacido.

A CURA DI Giulia D’Arcangelo


RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCE

Medicina di precisione e scienze “-omiche”Precision medicine and “-omics” techniques

Salvatore Cucchiara (foto)UOC di Gastroenterologia ed EpatologiaPediatrica, Sapienza Università di Roma

ABSTRACTModern health care is being revolutionized by the transition from symptom-based disease diagnosis and treatment to precision medicine in which treatments are tailored to each single patient on the basis of his/her individual clinical and biological characteristics. This is made possible by the ra-pid evolution of system biology which uses high-throughput technologies and computational frameworks for the exa-mination of biological systems (genomes, transcriptomes, proteomes, metabolomes, and other omics) in unpreceden-ted detail. This expanding knowledge has led to develop-ment of new therapies which are increasingly moving away from the “one-size-fits-all” rationale towards the precision medicine one, based on delivering the most appropriate the-rapy to a patient on the basis of the clinical and molecular features of their disease. An innovation in clinical-trial stra-tegies is needed to follow the development of therapeutic agents that target molecular mechanisms.

KEY WORDSprecision medicine; system biology; machine learning; “-omics” techniques; big data

Indirizzo per la corrispondenza:Salvatore Cucchiara, MD, PhDUOC di Gastroenterologia ed Epatologia PediatricaDipartimento Materno Infantile e Scienze UrologicheSapienza Università di RomaV.le Regina Elena 324, 00161 [email protected]

INTRODUZIONE

In ambito sanitario si sta affermando un concet-to di medicina basato sulle differenze individuali, che tiene conto della variabilità genetica, dell’am-biente, delle caratteristiche del microbiota e del-lo stile di vita delle singole persone. Il minuzioso processo di individuazione di terapie e cure in modo così soggettivo prende il nome di medicina di precisione.Gli ultimi decenni in medicina sono stati con-trassegnati dall’affermazione della cosiddetta Medicina Basata sulle Evidenze (evidence based medicine, EBM), fondata sulla produzione di un enorme mole di dati derivati da trial clinici rando-mizzati e studi di coorte, dal valore tanto maggio-re quanto più ampio il campione preso in esame, e dalla produzione di linee guida, emblema di rac-comandazioni generalizzate. In questo contesto il paziente non viene trattato come un individuo bensì come membro di un gruppo. Si tratta di una medicina di popolazione nella quale le differenze individuali che perturbano il campione vengono annullate dall’analisi di grandi gruppi di pazienti, rendendo l’osservazione statisticamente stabile nella media1. Sebbene coronato da enormi successi, resi tangi-bili dall’allungamento dell’aspettativa di vita della popolazione, questo approccio, che potremmo definire riduzionistico, non ha tardato a mostrare i propri limiti. Basti pensare a concetti statisti-ci intrinseci ai disegni classici di studio, come il number needed to treat (NNT) che misura il nu-mero di soggetti da trattare con un determinato farmaco per ottenere un successo terapeutico: anche le migliori terapie, quelle utilizzate da anni in larga scala nella popolazione, presentano un NNT di 3-5 ovvero devono essere somministrate a 3-5 pazienti per curarne 12. Appare evidente quindi che il vecchio sistema “a taglia unica”, dove i risultati derivanti da singoli studi su ampi gruppi selezionati di soggetti ven-gono generalizzati e resi validi per l’intera popo-lazione, sia da rivedere e che sia necessaria una


RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCEMedicina di precisione e scienze “-omiche”

nuova tassonomia delle patologie che vada oltre il classico approccio “segno e sintomo”.La medicina di precisione si focalizza proprio su questa stratificazione dei pazienti, integrando dati provenienti da genomica, proteomica, metabolomi-ca, epigenomica, farmacogenomica e da altre di-scipline “-omiche” con l’obiettivo ultimo di offrire una medicina personalizzata (“tailored medicine”) e migliorare la salute dell’individuo. Alla biologia dei sistemi il compito di integrare questa enorme mole di dati disponibili allo scopo di comprende-re i meccanismi complessi alla base della biologia umana3.

LE TECNOLOGIE “-OMICHE” NELLO STUDIO DELLE PATOLOGIE COMPLESSE3

La biologia dei sistemi ha come oggetto di studio i “sistemi” biologici considerati nella loro interezza, attraverso la caratterizzazione di tutti i componenti del sistema e delle loro interazioni, con lo scopo di arrivare a simulare, attraverso modelli computazio-nali, le proprietà di una cellula ed in ultima analisi di tutto l’organismo.Nell’ultimo ventennio, questa disciplina è stata completamente rivoluzionata dallo sviluppo delle scienze “-omiche”. Genomica, trascrittomica, pro-teomica, metabolomica, epigenomica e loro sot-tobranche (farmacogenomica, nutrigenomica, in-terattomica, lipidomica) sono in grado, attraverso tecnologie di analisi “hight-throughput”, di genera-re enormi quantitativi di dati relativi ai diversi livelli gerarchici di complessità biologica (DNA, mRNA, proteine, metaboliti ecc.), contribuendo a rivoluzio-nare l’approccio allo studio dei sistemi complessi (biologia dei sistemi). A beneficiare principalmente di questo approccio sono senza dubbio le patologie complesse, ormai la grande maggioranza delle malattie diffuse in maniera epidemica nel mondo occidentale (malat-tie cardiovascolari, tumori, patologie infiammatorie croniche ed autoimmunitarie). Si tratta delle cosid-dette malattie multifattoriali: fattori genetici (geni di suscettibilità), immunologici ed ambientali (stili di vita, microbiota, etc) interagiscono in maniera variabile nella determinazione di un fenotipo ma-lattia che risulta estremamente variabile non solo tra paziente e paziente ma anche nello stesso pa-ziente in diverse fasi di malattia. L’approccio riduzionistico, organicista e meccani-cista della medicina tradizionale risulta del tutto inadeguato alla comprensione dei meccanismi fi-siopatologici di queste condizioni, che derivano da una complessa rete di interazioni che la biologia dei sistemi e le scienze “-omiche”, si propongono

di individuare attraverso il loro approccio olistico. Esse analizzano, nel loro insieme: • i geni del DNA (genomica) e le loro funzioni (ge-

nomica funzionale); • i trascritti del DNA, cioè l’RNA (trascrittomica e

analisi del miRNoma); • le proteine (proteomica); • i metaboliti all’interno di un organismo (meta-

bolomica); • le reversibili modificazioni del DNA o delle pro-

teine associate al DNA (epigenomica).Diversi esempi di applicazioni pratiche di questo processo sono già disponibili.Ad esempio, in ambito oncologico, la caratterizza-zione genotipica di alcuni tumori consente il ricor-so a terapie “target”. Ne è un esempio l’Imatinib per i pazienti con leucemia mieloide cronica portatori della anormalità cromosomica Cromosoma Phila-delphia4.L’individuazione e la caratterizzazione di alcuni polimorfismi di geni implicati nel metabolismo di alcuni farmaci (farmacogenomica) trova già appli-cazione in molti ambiti e consente di adeguare le dosi di farmaco all’attività metabolica di ogni pa-ziente fino all’eventualità di controindicarne l’uso in presenza di specifici polimorfismi. Un esempio è rappresentato dall’analisi genetica del gene TPMT (tiopurina metiltransferasi) prima dell’inizio della terapia con tiopurine, controindicata nei pazienti omozigoti per il gene mutato e quindi con un’attivi-tà enzimatica pressoché assente5. Per quanto riguarda la trascrittomica (ovvero lo stu-dio del prodotto della trascrizione del DNA, l’RNA) un campo estremamente promettente è rappresen-tato dallo studio dei microRNA (miRNA). Si tratta di piccole molecole di RNA (circa 21-25 nucleotidi) non codificanti che regolano l’espressione genica legandosi a specifici mRNA bersaglio promuoven-done la degradazione e/o inibendone la traduzio-ne. In pratica i miRNA regolano negativamente l’espressione genica a livello post-trascrizionale. L’espressione aberrante dei miRNA è implicata nell’insorgenza di numerose patologie e per questo possono essere utilizzati a scopi diagnostici e te-rapeutici. Il primo esempio di applicazione pratica di questa branca è rappresentato dal Patisiran, pri-mo farmaco sviluppato grazie alla tecnologia RNA Interference ed approvato per il trattamento dell’a-miloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina6.Si definisce proteoma l’intero compartimento delle proteine prodotte a partire dal genoma ed ogget-to di studio della proteomica. Quest’ultima non si limita a descrivere, quantificare e catalogare le proteine ma ne analizza anche forma, modificazio-


S. CUCCHIARA

ni strutturali e reciproche interazioni. Data l’estrema complessità di questo sistema, è stata proposta una compartimentalizzazione cellulare (secretoma, inte-rattoma, proteomica delle cellule di superficie etc.).Complementare alla trascrittomica o alla proteomica, l’analisi del metaboloma descrive sia in modo qua-litativo che quantitativo i prodotti finali dei processi metabolici. Pertanto, il metaboloma riflette la risposta finale di un sistema biologico a variazioni genetiche e/o ambientali fornendo un’istantanea dello stato fisiologico di quella stessa cellula al momento del campionamento. Si tratta di una branca estremamen-te promettente della biologia dei sistemi, particolar-mente utile per l’individuazione di biomarcatori che, idealmente, dovrebbero essere misurabili in maniera semplice e non invasiva3. L’enorme quantità di dati derivati da queste scienze non è tuttavia da sola in grado di comprendere la fi-siopatologia alla base delle malattie complesse che non può essere spiegata dall’analisi separata delle singole componenti del sistema. La sfida è quella di integrare queste conoscenze per restituire una medi-cina personalizzata fondata su cure adeguate a quel singolo paziente in quel momento.L’immensa mole di dati prodotta dalle tecnologie “-omiche” (big data), se non analizzata ed integrata correttamente (analisi computazionali e “machine learning”), rischia di trasformarsi in un handicap nel momento in cui si desideri trarre conclusioni rilevanti. Alla luce di quanto detto si comprende come la me-dicina di precisione non possa che configurarsi come un processo in continua evoluzione in grado di ca-ratterizzare il paziente a livelli sempre più profondi (scienze “-omiche”), integrare i risultati ottenuti (“big data”), processarli, restituire dei modelli diagnostici e prognostici che devono essere validati e quindi disse-minati e restituiti alla pratica clinica in forma di algo-ritmi accessibili. Ne consegue anche la necessità di rivedere i disegni di studio tradizionali (dal momento che la stratifica-zione dei pazienti e quindi delle terapie adatte a cia-scun sottogruppo riduce notevolmente la popolazio-ne disponibile arruolabile per ogni singolo farmaco).Due nuovi disegni sono già stati concepiti ed applicati in ambito oncologico: lo studio a ombrello (“umbrella trial”) e lo studio a canestro (“basket trial”). Nel primo, i pazienti con un tipo di tumore (cioè con lo stesso organo d’origine) sono esaminati per la presenza di una serie di biomarcatori e su questa base allocati ai bracci di trattamento corrispondenti. Nel secondo, i pazienti sono reclutati solo sulla base delle caratte-ristiche molecolari, e quindi anche tumori che hanno origine in organi diversi possono essere allocati negli stessi bracci di trattamento7.

Portato all’estremo questo processo condurrà allo sviluppo dei cosiddetti “one person trial” dove ogni studio sarà focalizzato su singoli pazienti2.

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RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCEMedicina di precisione e scienze “-omiche”

KEY POINTS► Permedicinadiprecisionesiintendequelminuziosoprocessodiindividuazionediterapieecurechesibasasulle

differenzeindividuali,chetienecontodellavariabilitàgenetica,dell’ambiente,dellecaratteristichedelmicrobiotaedellostiledivitadellesingolepersone.

► Labiologiadeisistemistudiai“sistemi”biologiciconsideratinellalorointerezza,attraversolacaratterizzazionedituttiicomponentidelsistemaedellelorointerazioni,conloscopodiarrivareasimulareleproprietàdiunacellulaedinultimaanalisidituttol’organismo.

► Genomica, trascrittomica, proteomica,metabolomica, epigenomica e loro sottobranche (farmacogenomica, nutri-genomica, interattomica, lipidomica)sonoingrado,attraversotecnologiedianalisi“hight-throughput”,digenerareenormiquantitativididatirelativiaidiversilivelligerarchicidicomplessitàbiologica(DNA,mRNA,proteine,metabolitiecc.),delsistema.

► Lastratificazionedeipazientièbasatasull’integrazionedeidatiprovenientidaquestedisciplineconl’obiettivoultimodioffrireunamedicinapersonalizzata(“tailored medicine”)emigliorarelasalutedell’individuo.

A CURA DI Valitutti


CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW

Morbo di Wilson: certezze e ancora tanti dubbi!Wilson’s disease: certainties and still doubts

Fabiola Di Dato (foto), Raffaele Iorio Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università degli Studi di Napoli Federico II

ABSTRACTWilson’s Disease (WD) is a rare genetic disorder of copper metabolism. Although WD has been known for more than 100 years, due to its rarity, it still has many controversial points from a diagnostic and therapeutic point of view, even more in children than in adults. Here, through a systematic review, we try to answer the main critical issues.

KEY WORDScopper; ceruloplasmin; cupruria; zinc; penicillamin

Indirizzo per la corrispondenza:Dr. Fabiola Di DatoU.O.S. Epatologia PediatricaDipartimento Materno-InfantileAOU Federico II – Università degli Studi di Napoli Federico IIVia Sergio Pansini 5, 80131, NapoliTel. 0817464337Mail: [email protected]

INTRODUZIONE

La Malattia di Wilson (MW) è un disordine genetico raro, trasmesso con modalità autosomica recessiva, caratterizzato dall’eccessivo accumulo di rame in vari organi. Il gene responsabile codifica per la proteina ATP7B, espressa primariamente nel fegato, che regola il trasporto del rame. Sue mutazioni causano deficit di escrezione di rame nella bile e mancata incorporazione del rame nell’apoceruloplasmina con ridotta emivita di quest’ultima e conseguente riduzione dei livelli sierici di ceruloplasmina. La presentazione clinica della malattia è molto varia, con manifestazioni a livello epatico, neurologico, psichiatrico, ematologico, oculare, osteoarticolare e renale. La precocità della diagnosi è fondamentale al fine di iniziare tempestivamente il trattamento. Una MW non riconosciuta e trattata ha un esito inevitabilmente sfavorevole, mentre se adeguatamente e tempestivamente trattata ha una sopravvivenza sostanzialmente sovrapponibile a quella della popolazione generale. Per ciò che concerne le strategie terapeutiche disponibili, chelanti del rame (penicillamina e trientina) e sali di zinco (acetato di zinco) sono i farmaci utilizzabili in Italia.

OBIETTIVO

Nonostante la patologia sia stata descritta per la prima volta nel 1912, ancora molti sono gli aspetti patogenetici, diagnostici e terapeutici non definiti in conseguenza della sua rarità. Negli ultimi 12 anni si sono rese disponibili le Guidelines su diagnosi e gestione della MW dell’American Association For the Study of Liver Diseases (AASLD) e della European Association for the Study of Liver (EASL) e nel 2018 è stato pubblicato il primo position paper pediatrico da parte dell’European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). Sulla base delle principali novità da esso introdotte e delle


CLINICAL SYSTEMATIC REVIEWMorbo di Wilson: certezze e ancora tanti dubbi!

ultime evidenze disponibili proveremo a definire le certezze riguardo la MW e a rispondere ai dubbi diagnostici e terapeutici che la pratica clinica propone.

METODOLOGIA

L’analisi della letteratura scientifica è stata effettuata utilizzando le parole chiave “Wilson’s Disease”, “copper”, “hepatolenticular degeneration”, “penicillamine”, “zinc”, “trientine” nei database PubMed e Cochrane Library. L’analisi è stata limitata ai lavori riguardanti la MW pubblicati negli ultimi 5 anni (Gennaio 2015- Marzo 2020), scritti in lingua inglese, coinvolgenti esseri umani, in cui la parola chiave era inclusa nel titolo dell’articolo e per cui era disponibile il full-text. Sulla base di tali criteri sono stati considerati per l’analisi 566 articoli. Sulla base della disponibilità di full-text, 343 sono stati esaminati e tra questi identificati quelli utili per focalizzare gli aspetti diagnostici e terapeutici della MW.

RISULTATI

Il dato di maggiore impatto, emerso dalla presente revisione, è che la gestione diagnostica e terapeutica dei pazienti pediatrici con MW continua ad essere estremamente eterogenea a livello mondiale1.

NOVITÀ DIAGNOSTICHE

Certezza 1: importanza della diagnosi precoce e dosaggio della ceruloplasmina sierica

Sebbene sia noto che la MW esordisca clinicamente tra i 3 ed i 75 anni di età, il Position Paper pediatrico raccomanda di ricercare la malattia già a partire dall’anno di vita in pazienti con segni di epatopatia più o meno severa (dall’ipertransaminasemia isolata, all’epatopatia cirrotica, all’insufficienza epatica acuta)2. Ciò alla luce del fatto che diversi case report hanno segnalato che l’esordio della MW può avvenire intorno all’anno di vita. In merito invece alla possibilità che la patologia esordisca con sintomi neuropsichiatrici, cognitivi o disturbi del movimento sine causa, la MW andrebbe sempre esclusa nel caso in cui tali manifestazioni si presentino in pazienti in età adolescenziale/adulta2; non ci sono chiare raccomandazioni sulla indicazione a ricercarla nelle età inferiori. Il primo test di screening per la diagnosi di MW è il dosaggio della ceruloplasmina sierica, i cui valori

sono considerati normali se superiori a 20 mg/dl. Neonati e soggetti eterozigoti per mutazioni del gene ATP7B possono presentare valori inferiori a 20 mg/dl in assenza di malattia. Allo stesso tempo, taluni pazienti affetti da MW hanno invece una ceruloplasmina normale. Valori ridotti di ceruloplasmina impongono, oltre l’esecuzione di ulteriori test per la MW, anche l’esclusione di altre cause di ipoceruloplasminemia come malnutrizione, difetti congeniti della glicosilazione delle proteine, malattia di Menkes, deficit acquisito di rame, sindrome nefrosica, enteropatia protido-disperdente, aceruloplasminemia ereditaria. La ceruloplasmina può essere ridotta, in assenza di MW, in corso di insufficienza epatica acuta. Negli anni diverse ed eterogenee casistiche hanno considerato come diagnostici per MW valori di ceruloplasmina variabili tra 10 e 20 mg/dl con soglia ottimale variabile tra 14 e 20 mg/dl in base a metodo di laboratorio utilizzato, fenotipo clinico ed età del paziente.3 Nel 2015 Kim et al hanno rivalutato sensibilità, specificità ed accuratezza del dosaggio della ceruloplasmina sierica in uno studio retrospettivo su 2834 bambini con ipertransaminasemia, di cui 181 affetti da MW. In tale lavoro si proponeva di ridurre il cut-off per la diagnosi di MW da 20 a 16.6 mg/dl, ottenendo in tal modo una migliore sensibilità (93.4% vs 91.2%), specificità (84.2% vs 94.9%) e accuratezza (84.8% vs 94.7%) del test.4 Alcuni studi citati dal position paper ESPGHAN indicano il valore di 14 mg/dl come la miglior soglia diagnostica (sensibilità 93%, specificità 100%) per pazienti adulti e pediatrici con epatopatia e/o deficit neurologici e il valore di 20 mg/dl (sensibilità 95% e specificità 84.5%) per pazienti pediatrici asintomatici con ipertransaminasemia. Ad oggi, valori <10 mg/dl devono essere considerati come fortemente sospetti di MW e valori compresi tra 20 e 40 mg/dl come normali.2 Tuttavia, la consapevolezza che fino al 20% dei pazienti WD può avere valori normali di ceruloplasmina, pone il problema di quando continuare a ricercare la MW in caso di normalità della stessa. Bisognerebbe proseguire l’iter con la determinazione della cupruria, in ogni caso sospetto anche in caso di normalità della ceruloplasmina.2 La Cochrane del 2019 sulla diagnosi della MW dichiara infatti che un singolo test non è sufficiente per la diagnosi né per l’esclusione della patologia. Questo anche perché variabilità nei risultati può verificarsi sulla base della metodica di laboratorio utilizzata per l’analisi.3


F. DI DATO, R. IORIO

Certezza 2: valore diagnostico della cupruria e dello score di Ferenci

Con grado di evidenza 1A, l’ESPGHAN raccomanda la determinazione della cupruria delle 24 ore in tutti i pazienti con sospetta MW.2 La cupruria basale delle 24 ore riflette la quota del rame libero (non legato alla ceruloplasmina) circolante nel plasma. In pazienti Wilson adulti sintomatici la cupruria delle 24 ore è descritta essere sistematicamente superiore a 100 μg/die, valore in precedenza considerato come limite diagnostico per la MW. Tuttavia, diverse casistiche hanno dimostrato che l’escrezione urinaria basale giornaliera di rame può essere più bassa in bambini e pazienti asintomatici. Ad oggi dunque, il cut-off pediatrico è fissato al valore di 40 μg/24 ore, che ha mostrato avere una sensibilità del 78.9% ed una specificità del 87.9%. Il solo dato di cupruria elevata non è diagnostico; infatti, valori superiori a 100 μg/die possono essere riscontrati, oltre che nella MW, anche in epatopatie croniche severe, in particolare l’epatite autoimmune. È inoltre importante che la raccolta delle 24 ore venga effettuata in maniera accurata, in un contenitore di plastica acidificato, per evitare contaminazioni. Ullah et al nel 2019 hanno proposto la determinazione del rame sul primo campione di urine del mattino mediante tecnica di assorbimento atomico, dimostrando una affidabilità del test simile alla cupruria delle 24 ore.5 Tale indagine comunque non è praticata routinariamente. Nel 2001, una Consensus di esperti ha introdotto lo score di Ferenci per facilitare la diagnosi di MW. Lo score si basa sulla valutazione integrata di: presenza dell’anello di Kayser-Fleischer, presenza di sintomatologia neurologica/psichiatrica suggestiva di MW, anemia emolitica Coombs negativa, cupruria, contenuto epatico di rame, positività degli epatociti alla colorazione con Rodanina, ceruloplasmina sierica e riscontro di mutazioni causali di patologia. Tale score ha mostrato in età pediatrica sensibilità variabile tra il 90 ed il 98% e specificità tra il 91 ed il 96%. L’approccio diagnostico alla MW non presuppone la valutazione sistematica di tutti i parametri, ma il calcolo dello score ad ogni step diagnostico così come indicato dal Position Paper ESPGHAN: 1) valutazione clinica, funzionalità epatica, ceruloplasmina e cupruria; 2) analisi molecolare; 3) eventuale biopsia epatica.2

Dubbio 1: la cupremia è utile per la diagnosi?

Spesso come indagini di primo livello nel sospetto di MW vengono prescritte ceruloplasmina sierica e cupremia. Quest’ultima nella MW, ma non solo,

risulta solitamente ridotta consensualmente alla riduzione dei livelli di ceruloplasmina. Per tale motivo, la cupremia non viene raccomandata tra le indagini diagnostiche per la MW. Essa può invece risultare utile in corso di trattamento farmacologico per monitorare il rischio di un paradossale deficit di rame nel paziente in trattamento. Approssimativamente, circa il 95% del rame sierico in soggetti sani è legato alla ceruloplasmina mentre il rimanente 5% è legato all’albumina. Il rame sierico libero non legato alla ceruloplasmina (NCC) è elevato nella MW e rappresenta la quota tossica. In merito al suo dosaggio ad oggi non sono disponibili in commercio test diretti affidabili e standardizzati. La stima del rame sierico libero indiretta, effettuata mediante la formula: (total serum copper concentration in μg/dl)−(serum ceruloplasmin in mg/dl×3)=(free serum copper concentration in μg/dl) (EASL, 2012), non sembra affidabile, spesso risultando in valori negativi. I valori di rame libero, attesi nel paziente Wilson non trattato, sono >25 μg/dl.

Dubbio 2: la biopsia epatica va sempre praticata?

L’avvento dell’analisi molecolare ha avuto un impatto significativo sull’iter diagnostico per la MW. La biopsia epatica, infatti, precedentemente sempre effettuata per la quantizzazione del rame intraepatico e la conferma diagnostica definitiva, ad oggi è sempre meno praticata in particolare nei pazienti pediatrici. In concordanza con le indicazioni fornite dal Position Paper dell’ESPGHAN, si suggerisce di procedere alla determinazione del rame intraepatico nei casi di diagnosi incerta sulla base delle altre indagini disponibili (grado di raccomandazione 1C), compresa l’analisi molecolare. Un valore di rame intraepatico >250 μg/g di tessuto secco è considerato diagnostico di MW, sebbene valori inferiori siano stati riportati in pazienti con MW confermata molecolarmente. In uno studio prospettico del 2015, pubblicato su Hepatology da Yang et al, un cut-off di 209 μg/g di tessuto secco epatico è stato indicato come il valore con maggiore sensibilità e specificità (99.4% e 96.1% rispettivamente) per la diagnosi di MW. Tuttavia, sinora valori di rame intraepatico < 50 μg/g di tessuto secco sono considerati normali, mentre valori > 250 μg/g sono diagnostici per MW. Resta non perfettamente definito il significato di valori di rame epatico compresi tra 50 e 250 μg/g di tessuto secco. In ogni caso nell’interpretazione del risultato, va sempre tenuta in considerazione l’inomogenea distribuzione del rame nel parenchima epatico, la possibilità di un errore di campionamento, la possibilità di un risultato



elevato per la presenza di colestasi da altre cause.3

NOVITÀ TERAPEUTICHE

Certezza 3: zinco, penicillamina e trientine

Attualmente, i farmaci disponibili per il trattamento della MW sono chelanti (D-penicillamina e trientina) e sali di zinco. I chelanti agiscono promuovendo l’escrezione urinaria del rame, mentre i sali di zinco, attraverso l’induzione di metallotioneine leganti il rame, ne riducono l’assorbimento a livello intestinale e ne promuovono il legame non tossico a livello epatico.Le raccomandazioni AASLD del 2008 indicano come terapia di prima linea in pazienti sintomatici un chelante, mentre in presintomatici e pazienti in fase di mantenimento possono essere utilizzati i chelanti o i sali di zinco. Le linee guida 2012 dell’EASL riprendono le stesse indicazioni con una differenza: la possibilità di utilizzare lo zinco come terapia di prima scelta in pazienti con esordio neurologico. Il Position Paper ESPGHAN consente l’utilizzo dello zinco nei pazienti pediatrici presintomatici o come terapia di mantenimento. I pazienti con esordio cirrotico o anomalie dell’INR dovrebbero essere preferibilmente trattati con chelanti. Il trattamento con chelante o la terapia di combinazione sono consigliati per i pazienti con cirrosi scompensata o insufficienza epatica acuta al fine di tentare di ridurre il ricorso all’epatotrapianto.2

Per quanto riguarda in particolare la scelta del chelante da utilizzare tra D-Penicillamina e Trientina, sebbene sia riportata una pari efficacia con minori effetti collaterali determinati dalla trientina,6,7 ad oggi in Italia la Trientina è considerata come alternativa terapeutica alla D-Penicillamina in pazienti ad essa intolleranti.

Dubbio 3: applicabilità delle raccomandazioni alle singole categorie di pazienti

La scelta di quale terapia effettuare nelle singole categorie di pazienti con MW non è ben chiarita dalle linee guida internazionali. Ciò è supportato dalla survey internazionale già citata, che ha evidenziato l’estrema eterogeneità del trattamento in bambini affetti da MW.1 In particolare, poco chiara è la distinzione tra paziente pre-sintomatico, asintomatico o con lieve epatopatia. Nel Position Paper viene chiaramente affermato che i presintomatici, intesi come pazienti identificati mediante screening familiare, possono essere trattati con zinco. I pazienti epatopatici andrebbero preferibilmente trattati con chelante. In

pazienti asintomatici o con lievi sintomi da epatopatia, tutti i trattamenti disponibili sono risultati efficaci.2

Ma qual è la differenza tra paziente asintomatico e pre-sintomatico? Come va considerato il paziente con ipertransaminasemia identificato mediante screening familiare? Come vanno inquadrati i bambini con ipertransaminasemia o epatomegalia isolata? Questi ultimi costituiscono in Italia una buona percentuale dei casi di MW considerata la diffusa attitudine a testare le transaminasi in assenza di un chiaro sospetto di malattia di fegato. Tali pazienti possono, in realtà, essere considerati sia come affetti da esordio epatico e pertanto candidati al trattamento con chelante sia come asintomatici o affetti da lieve epatopatia e quindi candidati al trattamento con zinco. Altro punto controverso è rappresentato dal momento in cui un paziente dovrebbe passare alla terapia di mantenimento dopo la fase di induzione. Nella realtà clinica, spesso il paziente continua la sua terapia chelante iniziale in modo indefinito. Secondo le raccomandazioni ufficiali, il passaggio alla terapia di mantenimento dovrebbe avvenire quando il paziente è ben “decopperizzato”, ma ad oggi non è definito il timing esatto né criteri specifici per ritenere il paziente “decopperizzato”.2,7

Paradossalmente, la letteratura finora disponibile non offre una definizione standardizzata dei parametri di efficacia per il trattamento della MW. In altre parole, non sono disponibili criteri clinici, laboratoristici e strumentali univoci per considerare un paziente responder alla terapia. Il principale parametro considerato è la cupruria, mentre non sempre si fa riferimento alla normalizzazione degli enzimi epatici. Il Position Paper ESPGHAN raccomanda una modifica del trattamento per pazienti in terapia con zinco quando persistono valori di ALT>3ULN o INR>1.5, mentre nei pazienti in trattamento con chelanti non è contemplata la modifica terapeutica per inefficacia, definita in base agli enzimi epatici. In altre parole, si dà per scontato che una persistenza dell’ipertransaminasemia sia possibile nei pazienti inizialmente trattati con zinco, ma sembra che tale evenienza non si possa verificare in quelli inizialmente trattati con chelante. Tale dato appare chiaramente in contrasto con una metanalisi recente del 2019 in cui sembra emergere una maggiore sicurezza dello zinco rispetto alla penicillamina a discapito di una pari efficacia.6 In merito alla terapia di combinazione, dati contrastanti riguardo la sua efficacia sono presenti in letteratura. Una review sistematica recente del 2015 ne riportava un tasso di efficacia complessivo di circa


F. DI DATO, R. IORIO

il 47% ed un più alto tasso di mortalità complessivo rispetto agli altri possibili trattamenti.8 Nell’ambito del trattamento dei pazienti affetti da MW, viene solitamente consigliata una dieta a ridotto contenuto di rame. Russell et al. hanno evidenziato come appaia consigliabile la sola esclusione di frutti di mare e fegato senza ulteriori restrizioni in pazienti stabili e complianti al trattamento.9 Il Position Paper ESPGHAN ha mitigato le precedenti raccomandazioni, limitando l’indicazione alla dieta ai soli bambini in trattamento con chelanti e fino a normalizzazione degli indici di citolisi epatica. Tale raccomandazione, seppur teoricamente valida, ad oggi non è supportata da rigorose evidenze scientifiche.

Dubbio 4: come effettuare il monitoraggio terapeutico?

La misurazione della cupruria delle 24 ore è da sempre considerata come il punto cardine del monitoraggio terapeutico nei pazienti affetti da MW. Valori indicativi di adeguato trattamento sono cupruria < 75 µg/24 ore per i pazienti in terapia con zinco e valori compresi tra 200 e 500 µg/24 ore dopo il primo anno di trattamento per pazienti in terapia con chelante. Per la prima volta nel 2012, le linee guida europee per la MW hanno inserito la valutazione della cupruria dopo 48 ore di sospensione del trattamento per i pazienti in terapia chelante, indicando adeguata la terapia in presenza di valori inferiori a 50 µg/24 ore. Tale raccomandazione di livello C non è fondata su risultati di grossi studi e non è stata ripresa dal Position Paper pediatrico del 2018. È opinione comunque degli esperti, in particolare nelle fasi iniziali di malattia, preferire la valutazione della cupruria sotto regolare trattamento chelante senza sospensione per 48 ore.7

Numerosi dubbi sussistono sul monitoraggio dei pazienti in terapia chelante. Difatti molti pazienti complianti presentano anche dopo numerosi anni di trattamento valori di cupruria superiori a 500 mcg/24ore in assenza di chiara evidenza clinica e biochimica di progressione della malattia.10 Inoltre, il range 200-500 mcg/24ore non è stato validato da studi condotti su grossi campioni di pazienti wilsoniani. Anche la cupremia totale e la determinazione del rame libero sono stati proposti come test utili per il monitoraggio terapeutico dei pazienti affetti da MW, tuttavia nel 2019 è stato dimostrato che la loro determinazione non offre alcun beneficio rispetto alla valutazione della sola cupruria delle 24 ore.11

In teoria, il rame libero sarebbe da considerarsi un parametro utile per il monitoraggio terapeutico dei pazienti con MW: livelli compresi tra 5-15 µg/dl si ritrovano in pazienti con adeguato controllo della

malattia; valori <5 µg/dl sono indicativi di eccessiva deplezione di rame.7 Verosimilmente in futuro con l’utilizzo di test diretti per tale determinazione, il suo utilizzo potrebbe divenire routinario.

Certezza 4: Rischio deficit di rame

Sempre più negli ultimi anni, è emerso il rischio di una deplezione paradossa di rame in circolo da over treatment in pazienti con MW. La difficoltà nel diagnosticare il deficit di rame risiede principalmente nella mancata affidabilità della determinazione del rame sierico libero. Attualmente bisognerebbe basarsi sulla determinazione del rame nelle urine e su test laboratoristici indiretti di carenza di rame per fare diagnosi di over treatment. Per quanto riguarda il trattamento con chelante, vengono considerati a rischio di sovradosaggio valori di cupruria delle 24 ore < 200 µg. Bisogna tener presente, però, che gli stessi valori possono in realtà riscontrarsi anche per scarsa aderenza al trattamento. Per quanto concerne il trattamento con zinco, soltanto recentemente il Position Paper dell’ESPGHAN ha stabilito un limite inferiore di cupruria per il range desiderato al fine da evitare il deficit di rame (30 µg/24h). In ogni caso, resta per lo zinco non definita la modalità di riduzione del dosaggio in caso di over treatment.

CONCLUSIONI E PROSPETTIVE

Nonostante la Malattia di Wilson sia ad oggi una patologia trattabile, i pazienti sono obbligati ad una terapia da effettuarsi per tutta la vita che espone ad un alto rischio di periodi di scarsa aderenza. Anche il trapianto epatico, seppur corregga il difetto patogenetico, costringe il paziente ad un trattamento immunosoppressivo a vita. Per tali motivi, sempre più attenzione si sta rivolgendo a strategie alternative basate, ad esempio, sui correttori molecolari o sulla terapia genica nella prospettiva di migliorare la qualità di vita dei pazienti oltre che l’outcome per i non responders ai farmaci attuali. Murillo et al nel 2016 hanno dimostrato come la “gene therapy” effettuata con vettore adenovirale in modello murino di MW sia in grado di ristabilire livelli normali di ceruloplasmina sierica ed escrezione urinaria di rame per circa 6 mesi dopo il trattamento, candidando tale terapia per il trattamento dei pazienti con MW in fase di mantenimento. Assisteremo verosimilmente nei prossimi anni alla conduzione di ulteriori studi che chiariranno la reale fattibilità di tali terapie.È auspicabile nel frattempo che vengano condotti trials multicentrici in grado di chiarire i dubbi ancora



presenti sugli aspetti diagnostici e terapeutici, sul dosaggio ottimale dei farmaci disponibili e su una più rigorsa definizione di efficacia delle terapie.

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KEY POINTS► La gestione della Malattia di Wilson (MW), in particolare in età pediatrica, è ancora estremamente eterogenea.

► La diagnosi precoce di MW è fondamentale per l’outcome e si basa su: ceruloplasmina sierica, cupruria delle 24 ore, analisi molecolare del gene ATP7B, eventuale biopsia epatica.

► La determinazione del rame libero si è mostrata poco affidabile sia a fini diagnostici che per il monitoraggio tera-peutico.

► L’analisi molecolare è preferibile alla biopsia epatica come test diagnostico di conferma.

► Sussistono indicazioni poco chiare sul trattamento di prima linea per i pazienti asintomatici/presintomatici.

A CURA DI Anna Dilillo, Tommaso Alterio


LA GASTROENTEROLOGIAIN TASCA

Falsi Positivi(Cause di CF elevata diverse da IBD)

Età •

Inferiore a 5 anni

Infezioni•

Giardia Lam

blia•

Gastroenteriti Virali/Batteriche

• G

astrite da Helicobacter Pylori

Malignità

• Linfom

a intestinale

Farmaci

• FAN

S•

IPP

Altro•

MRG

E•

Fibrosi Cistica•

Malattia Celiaca non trattata

• Allergie alim

entari non trattate•

Polipi Intestinali •

Enteropatia autoimm

une•

Colite microscopica

• Cirrosi Epatica

• Enteropatia proteinodisperdente

• Stipsi

Calprotectina fecale (CF)

• La

CF è

una proteina

legante il

calcio e lo zinco appartenente alla fam

iglia delle proteine S100. Viene sintetizzata dai granulociti neutrofili e dai m

onociti. Il suo aumento nelle feci

è il risultato della morte e distruzione

cellulare secondario

alla flogosi

tissutale e quindi alla migrazione dei

neutrofili nel tratto gastrointestinale. U

tilizzata nella diagnosi delle malattie

infiamm

atorie croniche

intestinali (IBD

).

Valore di riferimento per infiam

mazione

mucosale > 100 ug/g

Sensibilità: ~ 92-99%Specificità: ~ 59-80%

Caratteristiche dell’esame

• N

on invasivo•

Economico

• Sem

plice da raccogliere•

Stabile a temperatura am

biente > 7 giorni

• Affidabile

su piccoli

campioni

(< 5 gr di feci)

Falsi Negativi

(IBD in presenza di CF normale)

• M

alattia di Crohn Ileale

• Errore di cam

pionamento

• Errore di analisi del cam

pione

Bibliografia

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LA GASTROEN

TEROLO

GIA IN TASCA: FALSI PO

SITIVI E FALSI NEGATIVI

LA CALPROTECTIN

A FECALE


A CURA DI Paolo Gandullia, Chiara Maria Trovato

IMMAGINE DEL MESE

Quando l’alimentazione selettiva non è solo una “questione di gusto”

Crohn disease disguised as ARFID

Gastroenterologia Pediatrica, Chirurgia Gastroenterologica Pediatrica & Servizio di Endoscopia DigestivaOspedale dei Bambini V. Buzzi, ASST-FBF-SACCO, Università degli Studi di Milano, Milano

Dipartimento di Pediatria (dir. Prof. GV Zuccotti): Dott. D. Dilillo, Dott.ssa F. Penagini, Dott.ssa E. Pozzi, Dott.ssa C. Mantegazza, Dott.ssa, L. Cococcioni

Dipartimento di Chirurgia Pediatrica (dir. Prof.ssa G Pelizzo): Dott. L. Maestri, Dott.ssa M. Meroni, Dott.ssa F. Destro, Dott. E. La Pergola

Marco (nome di fantasia), 13 aa, giunge alla nostra attenzione per un quadro di ali-mentazione selettiva con perdita di peso (ARFID; -26% di calo ponderale; peso ba-silare 48 kg) dall’età di 11 anni, associata, negli ultimi due mesi, a dolore epigastrico, nausea e vomito alimentare. Ecco gli accertamenti eseguiti:- Aumento degli indici di flogosi (PCR

11.7 mg/L vn<10, VES 109 mm/h), Hb 12.2 g/dL, MCV 70 fL, ferritina 15, side-remia 19, transferrina 2,36, saturazio-ne transferrina 6%, piastrine 717000/mm3, calprotectina 722 microg/g;

- Ecografia: ispessimento del piloro edelle pareti duodenali ed ileali, queste ultimeconperditadellastratificazione

- Rx tubo digerente: mancata progres-sione del mezzo di contrasto nel duo-deno per verosimile presenza di steno-si pilorica–duodenale (Immagine)

Sono state pertanto eseguite EGDS ed ile-ocolonscopia: - macroscopicamente: numerosi ingesti

gastrici, piloro distorto ed irregolare, duodeno stenotico a livello del piloro e bulbo con presenza ulcere nel bulbo e nella seconda porzione e ulcere serpi-ginose in corrispondenza dell’ileo ter-minale e della valvola ileo-ciecale (VIC)

- Istologicamente: malattia di Crohn (tessuto di granulazione con linfociti, plasmacellule, mastociti, neutrofili edeosinofili).


DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA, DIPARTIMENTO CHIRURGICA PEDIATRICA

Alla luce della diagnosi di m. di Crohn, (A1bL-1L4aB2 sec. Parigi), è stata intrapresa terapia con Infliximab (a dosaggio e cadenza come da LG), inibitore di pompa protonica e, in considerazione delledifficoltàdialimentazione,nutrizioneenteraleesclusiva per os con formula polimerica. Dopo 2 mesi: regressione della sintomatologia “alta”, miglioramento dei parametri laboratoristici (VES 41 mm/h, PCR 0.7 mg/L, Hb 11.9 g/dL, MCV 71.5 fL piastrine 348000/mm3) e graduale ripresa dell’alimentazioneperosfinoal50%del fabbiso-gno calorico.Dopo circa 12 mesi dall’inizio della terapia con IFX, Marco ha presentato una fastidiosa artropatia (tu-mefazione e dolore con difficoltà alla deambula-zione) a carico del I dito del piede bilateralmente, artralgia al gomito destro e riacutizzazione della sintomatologia d’esordio con rialzo degli indici di flogosi (GB 8030/mmc; VES 113 mm/h; PCR 28,2 mg/L; piastrine 527000/mmc, Hb 12,4 g/dl; MCV 7,3 fL). Data la riacutizzazione di malattia, è stata eseguita rivalutazione strumentale che ha dimostrato lo stes-so quadro radiologico ed endoscopico all’esordio.In considerazione della perdita di risposta ad In-fliximab, è stato effettuato switch terapeutico ad Adalimumab (a dosaggio e cadenza come da linee guida), sempre associato a nutrizione enterale par-ziale (1000 kcal per os, peso 63 Kg) con rapido mi-glioramento del quadro clinico anche articolare e ripresa dell’alimentazione. Dopo 6 mesi dall’inizio di Adalimumab, è stata necessaria una ottimizza-zioneperpersistenzadisegniecograficiebiochi-

mici di malattia in fase attiva. Il controllo endoscopico a 12 mesi dall’inizio dell’A-dalimumab e 28 mesi dopo il primo accesso in PS ha mostrato la presenza di una singola ulcera duo-denale con istologia suggestiva per duodenite cro-nica. Attualmente Marco è in terapia con Adalimumab 40 mg 1 volta/settimana con buona risposta clinica, alimentazione normovariata e ottimo appetito.

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Immagine Radiografia del tubo digerente eseguita in occasione della prima valutazione strumentale. Si noti lo stomaco disteso dal mezzo di contrasto (asterisco giallo in A) che si è accumulato al suo interno ma che non progredisce agevolmente nel duodeno per presenza di stenosi pilorica (freccia verde in A). In un radiogram-ma successivo (B) il mezzo di contrasto opacizza parzialmente il duodeno, fornendo un’immagine filiforme, indicativa di stenosi duodenale (freccia verde in B).


IMMAGINE DEL MESEQuando l’alimentazione selettiva non è solo una “questione di gusto”

TAKE HOME MESSAGEConsiderazioni conclusive

1. La malattia di Crohn può interessare qualsiasi tratto dell’apparato digerente; la localizzazione ileo-colica è la più comune; il coinvolgimento del tratto gastro-duodenale è raro (0.4-5%), maggiormente quello stenosante all’esordio della malattia.

2. Pensare alla possibilità di una m. di Crohn con interessamento non classico in caso di vomiti alimentari associati a calo ponderale ed aumento degli indici di flogosi.

3. Quando si effettua una colonscopia per sospetta MICI, associare sempre la EGDscopia in quanto l’incidenza di una localizzazione alta è del 10-15% soprattutto nella m. di Crohn (linee guida ECCO/ESPGHAN, 2014)

4. Il trattamento della m. di Crohn è in prima istanza medico; 5. Nei casi refrattari alla terapia o recidivanti, è necessaria la disponibilità di una struttura di 3 livello6. Il trattamento endoscopico con dilatazioni e quello chirurgico devono essere disponibili nei casi di stenosi refratta-

ria a terapia medica.

A CURA DI Antonio Di Mauro


CLINICAL QUIZ

Figura 2.TC addome in sezione sagittale che documenta arteria me-senterica superiore verticalizzata con angolo di emergenza appena inferiore ai 20 gradi.

Figura 1. RX digerente superiore che documenta rallentato svuota-mento gastrico, C duodenale aperta e tratto orizzontale del duodeno con minus di opacizzazione.

SOLUZIONE DI CLINICAL QUIZ (parte 2)IPOTESI DIAGNOSTICHE

Per escludere complicanze post-chirurgiche come sub-occlusione o raccolta ascessuale, vengono ese-guiti esami ematochimici, RX addome ed ecografia addominale, risultati negativi. Considerando la sinto-matologia iniziale, l’età e la deflessione del tono dell’u-more, la ragazza viene sottoposta a valutazione Neu-ropsichiatrica Infantile (NPI) nel sospetto di anoressia nervosa (AN). Il consulente conferma un quadro di depressione minore, escludendo un disturbo del com-portamento alimentare (DCA).

SVILUPPO DEL CASO E IMAGING

Viene quindi programmato uno studio radiologico con mezzo di contrasto del transito esofago-gastro-duo-denale, che mostra uno stomaco ipocinetico con livel-lo idroaereo e piloro pervio con ritardata opacizzazione del bulbo duodenale. Nel tratto orizzontale del duode-no compaiono onde peristaltiche retrograde, non sono presenti dilatazioni, ma si osserva un breve tratto che difficilmente risulta opacizzato (Fig.1). Viene quindi sottoposta a TC addome: la terza porzione duodenale, assottigliata, decorre fisiologicamente nello spazio tra aorta ed arteria mesenterica, quest’ultima con angolo di emergenza acuto (<20 gradi) e decorso verticalizza-to (Fig.2).

MANAGEMENT E TERAPIA

Viene posta diagnosi di Sindrome del Compasso Aor-to-Mesenterico o Wilkie Syndrome (WS), patologia rara dovuta alla compressione della terza porzione duodenale da parte dell’arteria mesenterica superiore che emerge dall’aorta con angolo aorto-mesenterico (AMA) minore di 20-25°. In soggetti predisposti, spes-so adolescenti longilinei, può manifestarsi con nausea, vomito, sazietà precoce, dolore addominale. In alcuni casi può essere confuso con AN1. Le principali cause che favoriscono l’insorgenza dei sintomi sono distur-bi alimentari, deperimento (a seguito di trauma o in-tervento chirurgico o gastroenteriti severe), patologie ingravescenti della colonna vertebrale2: in queste con-dizioni si assiste alla perdita di grasso intraddominale che normalmente allontana la mesenterica dall’aorta3. Le ragazze e i giovani adulti sono le categorie più af-fette, e la distribuzione per età e sesso riflette le cause predisponenti, in particolare i DCA4.La diagnosi è spesso tardiva. Lo studio con contrasto del tratto gastrointestinale superiore può orientare la diagnosi in presenza di duodeno prossimale dilatato

associato a movimenti antiperistaltici e rallentato svuotamento gastrico. Può osservarsi improvvisa in-terruzione della colonna di bario nella terza porzio-ne, non sempre presente. L’angioTC è stata proposta come “gold standard” per la valutazione dell’AMA (6-25°) e della distanza tra i vasi (2-8 mm). Bisogna tut-


CLINICAL QUIZNausea e calo ponderale nell’adolescente: una diagnosi “acuta”

KEY POINTS► laSindromediWilkie,comunementechiamataSindromedelCompassoAorto-Mesenterico,èunasindromerara,

subdola,spessoignorata,chesisviluppainsoggettipredispostiedèpeggioratadacaloponderale

► sintomiaspecificicomenauseaedoloreaddominalerichiedonoattentavalutazione,soprattuttosesiassocianoacaloponderale,anchenelpost-operatorio

► RXdigerentesuperioreeTCaddomesonoimportantinelladiagnosiinassociazioneadunaclinicasuggestiva

► laterapiaconservativaèindicatacomeprimoapproccioeprevedeunanutrizioneipercalorica,considerandoquellaorale(semiliquidaassociataancheall’usodisupplementioraliipercalorici)edenteralecomeprimascelta

► il ritardonelladiagnosi,associatoallaconvinzionedeigiovanipazientiaffettidinonesserecreduti,condiziona lacompliancealtrattamento,perquestoèfondamentaleunsupportopsicologico

tavia essere cauti nel formulare la diagnosi sui soli dati radiologici, in quanto esistono diversi valori di AMA considerati normali nella popolazione pediatrica5.L’endoscopia del tratto GI superiore può essere utile per rilevare la compressione e la dilatazione duodenale.Non esiste consenso sul trattamento, tuttavia le espe-rienze riportate in letteratura concordano con l’iniziale terapia conservativa. La nutrizione enterale ipercalori-ca attraverso sonda naso-digiunale (SND) può essere efficace: accanto ad un rapido incremento ponderale (entro circa 3 mesi) è possibile mantenere a riposo stomaco e duodeno prossimale dilatati, ridurre la sin-tomatologia e consentire una rieducazione ad alimen-tazione orale con pasti piccoli e frequenti6. Il tratta-mento chirurgico è indicato solo qualora il trattamento conservativo dovesse fallire, e le procedure più comu-nemente utilizzate sono la duodeno-digiunostomia e la gastro-digiunostomia.Nel nostro caso, dopo il posizionamento di SND, abbia-mo assistito ad incremento ponderale costante, con progressivo miglioramento clinico fino a scomparsa della sintomatologia. Dopo la rimozione del sondino la ragazza ha ripreso ad alimentarsi con pasti asso-ciati a supplementi nutrizionali ipercalorici orali, fino a completo recupero ponderale. Il follow-up a 3 anni è risultato negativo. Non va infine sottovalutata l’importanza di un suppor-to multidisciplinare che comprenda il NPI e lo psico-logo: la WS colpisce giovani adolescenti con sintomi persistenti da tempo, e il ritardo nella diagnosi, asso-ciato alla convinzione di non essere creduti, può con-dizionare una deflessione del tono dell’umore e una scarsa compliance al trattamento. Nel nostro caso è stata fondamentale la terapia antidepressiva associa-ta a counselling psicologico.

TAKE HOME MESSAGE

Questo caso sottolinea l’importanza di non sottova-lutare sintomatologia aspecifica negli adolescenti come nausea ricorrente, soprattutto se in associazio-ne a calo ponderale. La correlazione dei sintomi con appropriati approfondimenti diagnostici permette di giungere anche a diagnosi di condizioni rare come la sindrome di Wilkie, che necessitano di trattamento multidisciplinare.

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ARTICOLO A CURA DI Monica Paci

La gestione delle IBD pediatriche:focus sugli aspetti psicologiciThe management of pediatric IBD:focus on psychological aspects

Simona Gatti (foto), Martina Vallorani,Alessandra Palpacelli1SOD di Clinica Pediatrica,Università Politecnica delleMarche, Ospedale pediatricoG. Salesi, Ancona

INTRODUZIONE

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD, daInflammatory Bowel Disease) si caratterizzano per la pre-senza di sintomatologia clinica spesso invalidante, per unandamento alternante (fasi di miglioramento alternate ariacutizzazioni), per un’incertezza sulla prognosi e per lanecessità continuativa di trattamenti (medici e/o chirur-gici) a fronte di un’impossibilità di guarigione definitivadella malattia. Per questi ed altri aspetti sono patologieche possono colpire ed interessare molte aree del funzio-namento psicosociale. Vi sono poi alcune peculiaritàdelle IBD che possono maggiormente interessare l’etàpediatrica, come l’impatto che queste malattie hannosulla crescita e sullo sviluppo puberale, nonché la neces-sità di ricorrere per alcuni periodi nella Malattia di Crohn(CD, da Crohn’s Disease) ad alimentazione esclusiva connutrizione enterale (EEN, da Exclusive Enteral Nutrition),che possono essere ulteriore fonte di disagio psicoso-ciale. Alcuni disturbi psicologici (quali l’ansia e ladepressione) risultano essere più frequenti nei pazientipediatrici ed adulti con IBD1-2 rispetto a soggetti nonaffetti da tali malattie. La prevalenza di altre condizioni,ad esempio i disturbi della condotta alimentare, è statameno studiata in ambito di IBD, e non risulta chiaro se isoggetti con IBD siano o meno a rischio. La relazione traIBD e disturbi psicosociali è stata descritta come bidire-zionale, intendendo con ciò un duplice concetto:1. la presenza dell’infiammazione intestinale può indurre

o aggravare un disturbo di tipo psicosociale;2. i disturbi psicosociali possono interferire con l’esordio

o il decorso delle IBD. Emergono inoltre da una letturadella letteratura recente, i benefici che una presa incarico psicologica precoce può portare nel decorso enel controllo dei disturbi associati alle IBD.

Oggi in ambito di IBD, così come in altre patologie croni-che, risulta fondamentale che tra gli obiettivi terapeuticisi prenda in considerazione anche la qualità di vita delpaziente e la risoluzione dei problemi psicosociali che lamalattia comporta.

ABSTRACTChildren with Inflammatory bowel disease (IBD) are at increasedrisk of developing a psychosocial disturbance. Furthermore thepresence of a psychological disorder can negatively influencedisease activity, which stresses the importance of monitoringpsychosocial functioning as part of clinical care. Standardisedpsychological therapies seems promising for addressingpsychosocial difficulties in pediatric IBD, however strongrecommendations in this area are still lacking.

Indirizzo per la corrispondenza

Simona GattiSOD di Clinica Pediatrica, Università Politecnica delleMarche, Ospedale pediatrico G. Salesi Via Corridoni 11, 60123 [email protected]

KEY WORDSInflammatory Bowel Disease; Psychological disturbances; Anxiety;Depressio; Stress; Gut-brain axis

SESSIONE EXTRA


SESSIONE EXTRALa gestione delle IBD pediatriche:focus sugli aspetti psicologici

I disturbi psicologici e le IBD: razionale fisiopatologico

Molteplici studi hanno evidenziato una relazione trale IBD ed alcuni disturbi psicologici, in particolare l’an-sia e la depressione. Possibili spiegazionifisiopatologiche alla base di questa relazione inclu-dono: 1. effetto diretto dell’infiammazione (mediato da

citokine proinfiammatorie) su sistemi biochimicicerebrali, la cui alterazione determina comparsa dicomportamenti psicopatologici, in particolare diansia;

2. effetto dell’infiammazione sui sistemi antiossi-danti con conseguente danno al sistema nervosoautonomo e predisposizione all’ansia. A supportodi ciò va sottolineato come la stimolazione vagalein pazienti con CD ha dimostrato benefici in ter-mini di infiammazione mucosale3;

3. l’iperalgesia viscerale indotta dall’infiammazioneo da rimaneggiamenti chirurgici (in seguito adalterazione del sistema nervoso enterico) puòassociarsi a sviluppo di disturbi internalizzanti(ansia e depressione);

4. nei soggetti con IBD (rispetto a soggetti sani) siosserva un’aumentata risposta allo stress chedetermina un incremento dell’infiammazione econseguente danno mucosale4-5;

5. alcuni farmaci utilizzati nelle IBD, ad esempio glisteroidi, possono indurre disturbi del sonno edepressione;

6. fattori determinati dalla sintomatologia dovuta alleIBD quali l’isolamento sociale, la relazione difficilecon l’alimentazione possono contribuire allo svi-luppo di un disturbo psicopatologico.

La bidirezionalità della relazione tra IBD e disturbi psi-copatologici è stata recentemente descritta da unlavoro longitudinale su 405 soggetti adulti con IBDcondotto nel Regno Unito6. Gli autori hanno dimo-strato come una maggiore attività di malattia albaseline si associasse ad un rischio aumentato (di 6volte) di sviluppo di disturbi d’ansia a 2 anni e paral-lelamente come, la presenza di score patologici perdisturbo d’ansia al baseline (indipendentemente dal-l’attività di malattia e dai livelli di calprotectina fecale),si associasse a un rischio doppio di ricaduta di IBD odi necessità di incrementare la terapia a 2 anni6. Questa relazione bidirezionale può essere schematiz-zata nel modello del brain-gut axis7, applicabile anchead altre patologie gastro-intestinali croniche, comemostrato nella Figura 1.

Prevalenza e impatto dei principali disturbi psicologicinei soggetti con IBD

La prevalenza di sintomi quali ansia e/o depressione(non inquadrabili in un disturbo strutturato secondo icriteri DSM) nella popolazione pediatrica-adolescen-ziale con IBD è riportata in letteratura con tassi chevanno dal 2% al 50% per l’ansia e dallo 0% al 33% perla depressione2. Se invece consideriamo la prevalenzadei disturbi di ansia e depressione codificati secondoi criteri del DSM, questi risultano essere intorno al 3%-7% e l’1%-17% rispettivamente2. Una recentemeta-analisi che ha incluso 28 studi pediatrici (8107pazienti con IBD, età media 14.3 anni) ha indagato laprevalenza complessiva di sintomi e disordini di ansiae depressione e valutato l’influenza di alcuni fattori,quali il tipo e l’attività di malattia e il genere, sulla pre-valenza di tali problematiche. La prevalenza di sintomie disturbi di ansia è risultata essere del 16,4% e del4,2%, mentre non è stato possibile effettuare l’analisidi regressione per l’attività di malattia a seguito dellamancanza di tale dato nei diversi studi in oggetto. Peri sintomi e disordini depressivi la prevalenza è risul-tata essere del 15% e del 3.4%, rispettivamente. L’analisi di regressione ha evidenziato come la preva-lenza dei sintomi depressivi sia influenzata dall’attività di malattia (più alta attività di malattia più ele-vato tasso di prevalenza di sintomi depressivi) manon dal tipo di malattia né dal genere. Tali dati eviden-ziano come la prevalenza dei sintomi di ansia edepressione nei pazienti pediatrici con IBD sia infe-riore rispetto ad altre patologie croniche quali diabeteed asma (27%-33%) e a quella riportata in soggettiadulti con IBD (35,1% per sintomi di ansia; 20,7% perdisordini di ansia; 21,6% per sintomi depressivi e15,2% per disordini depressivi)8. Diversi possibili fat-tori sono alla base della differente prevalenzariportata in epoca adulta e pediatrica: la durata dellamalattia, le complicanze soprattutto quelle di tipo chi-rurgico, l’aumento della responsabilità in età adultaassieme all’ impatto che la malattia presenta nellavita di tutti i giorni, in ambito lavorativo e nei rapportiinterpersonali. Il sottogruppo di malattia noninfluenza la prevalenza dei disturbi psicologici in etàpediatrica in contrasto con quanto riportato nell’adulto, dove la prevalenza di sintomi depressivi è piùalta in pazienti con CD. In un recente studio caso-controllo, condotto estrapolando i dati dai registrisanitari svedesi su 6.464 IBD a esordio pediatrico conun follow-up di 9 anni, confrontati con 323.000 sog-getti sani (di pari età e genere) e 6.999 fratelli deisoggetti con IBD, il rischio di sviluppo di un qualsiasi


S. GATTI, M. VALLORANI, A. PALPACELLI

Figura 1Il brain gut-axis nelle IBD. Lo stress determina una risposta psico-neurologica, endocrina ed immunologica che determi-nano l’infiammazione intestinale e la disbiosi, meccanismi implicati nelle IBD. In particolare lo stress determina attivazionesia del sistema nervoso autonomo che enterico; questi determinano l’infiammazione intestinale mediante la degranulazionedelle mast-cells, il rilascio di istamina e di citochine pro-infiammatorie, l’attivazione dei linfociti T e la traslocazione battericadalla mucosa al circolo sanguigno e ad organi periferici

Figura 2Similitudini e differenze tra la presentazione clinica delle IBD e i DCA e possibili meccanismi alla base del disturbo delcomportamento alimentare nelle IBD. In giallo le caratteristiche più tipiche delle IBD, in azzurro quelle dei DCA, in verde lecaratteristiche comuni alle due condizioni.


SESSIONE EXTRALa gestione delle IBD pediatriche:focus sugli aspetti psicologici

disordine psichiatrico risulta triplicato durante il primoanno dalla diagnosi di IBD e rimane statisticamentesignificativo a distanza di più di 5 anni di follow-up.Inoltre i dati di questo lavoro evidenziano come i sog-getti pediatrici con IBD hanno un rischio aumentato diproblematiche psicologiche e psichiatriche (tra cuitentativi di suicidio, disturbi dell’umore, ansia, disor-dini della condotta alimentare, disturbo dellapersonalità, etc) sia rispetto alla popolazione generaleche ai propri fratelli, con i quali condividono il back-ground socio-familiare9. Per quanto riguarda il disordine della condotta ali-mentare (DCA), nonostante il potenziale overlap nellasintomatologia tra i DCA e le IBD, come evidenziatonella Figura 2, in letteratura vi sono pochi dati circa laprevalenza e la correlazione tra le due condizioni. Inaccordo con la pubblicazione del DSM-5 è possibileidentificare tre principali disordini della condotta ali-mentare quali anoressia nervosa (AN), bulimianervosa (BN) e disturbo della nutrizione o dell’alimen-tazione non specificato (EDNOS). La prevalenza di talidisturbi nella popolazione generale più giovane e digenere femminile risulta variabile tra lo 0-9%, il 0,9-1,5% e 2,4% per AN, BN e EDNOS rispettivamente. Unarevisione sistematica della letteratura sull’argomento,comprendente dati riguardanti sia la popolazionepediatrica che adulta con IBD, ha evidenziato che CDe AN sono la combinazione di disturbi più frequente-mente riportata in letteratura e il genere femminilerisulta maggiormente interessato dalla co-morbiditàtra DCA e IBD10. La letteratura scientifica riporta unamaggiore prevalenza dei DCA in soggetti con disordinigastrointestinali rispetto alla popolazione sana, mamancano studi ad hoc volti ad indagare la reale pre-valenza e incidenza di questi nella sottopopolazionedi pazienti con IBD. Nello studio caso-controllo sve-dese i pazienti con IBD ad esordio in età pediatrica(<18 anni) mostrano un più alto tasso di incidenzaanche di DCA se confrontati con la popolazione gene-rale di pari età (HR: 1.6, 95%CI: 1.3-2.2) e i fratelli sani(HR: 2.1, 95%CI: 1.5-3)9. Ad oggi la correlazione traDCA e IBD e la direzionalità della loro relazione rimanenon completamente chiarita. Fattori biochimici e sin-tomi clinici sono stati chiamati in causa per spiegarela predisposizione al DCA in tali soggetti (TNF-alpha,IL-6, alimenti trigger del dolore addominale, necessitàdella nutrizione enterale esclusiva, anoressia, nausea,ripienezza precoce, terapia con cortisonici, etc) ed èstato sviluppato un modello concettuale di correla-zione tra pattern di DCA e tipo di disordinegastrointestinale che prevede due possibili pathways,a seconda dell’adattamento alla diagnosi di malattia

gastrointestinale11. Il pathway 1 descrive soggetti chesi adattano bene alla condizione diagnosticata e pos-sono sviluppare nei confronti del cibo la paura chepossa accentuare i propri sintomi, aderendo stretta-mente ad alcuni regimi dietetici. Il pathway 2identifica soggetti che hanno scarso adattamento allamalattia, in particolare sperimentano paura nel recu-pero ponderale, tendendo ad evitare cibi che facilitanoil recupero ponderale e perpetuando pertanto i sin-tomi gastrointestinali. In entrambi i casi si possonocreare le basi per un DCA11.

Effetti dei trattamenti psicoterapici nelle IBD

Vari sono gli approcci psicologici analizzati neipazienti con IBD, questi includono interventi digestione dello stress, psicoterapia psicodinamica,esercizi di rilassamento, terapia cognitivo-comporta-mentale, psico-educativa individuale e di gruppo.La terapia cognitivo-comportamentale è tra questi iltrattamento più studiato e con più efficacia dimo-strata nella gestione della depressione e dell’ansia inetà pediatrica. È basata sull’idea che i pensieri, i sen-timenti e i comportamenti individuali siano in strettacorrelazione, pertanto è possibile modulare ciò chel’individuo percepisce a livello emotivo agendo sullasfera cognitivo-comportamentale. La terapia cogni-tivo-comportamentale rappresenta l’approcciopsicoterapico più studiato negli adolescenti con sin-tomi ansioso-depressivi. Nel 2007 l’autore Szigethy ei suoi colleghi hanno valutato l’efficacia di un tratta-mento cognitivo-comportamentale adattato aipazienti con IBD (PASCET-PI) rispetto a un tratta-mento cognitivo comportamentale standard: risultatipositivi sui sintomi depressivi sono stati registrati neisuccessivi 12 mesi12. Negli adolescenti con IBD que-sto approccio, focalizzato sulla percezione di malattia,ha mostrato efficacia sui sintomi ansioso-depressiviper 12 mesi, anche rispetto ad un gruppo di controllosottoposto a terapia medica standard per le IBD.Pochi studi hanno invece valutato l’effetto dell’ap-proccio psicoterapico cognitivo-comportamentalesull’andamento della patologia di base. Nello studioINSPIRE del 2010 la psicoterapia cognitivo compor-tamentale si è dimostrata efficace nel migliorare laqualità di vita, specie nei pazienti con RCU, ma non nelmodificare l’andamento della malattia o il rischio diriacutizzazione13. Un recente trial del 2019 di ungruppo olandese ha sottolineato infine, come la tera-pia cognitivo comportamentale mostri tra i suoiprincipali vantaggi una riduzione dei sintomi ansioso-depressivi e un miglioramento nella qualità di vita,nelle skills adattative e nella percezione di malattia dei


S. GATTI, M. VALLORANI, A. PALPACELLI

soggetti esaminati14. Anche le tecniche di ipnosi possono essere conside-rate, benché il loro impiego su larga scala e basato sustudi randomizzati controllati sia ancora di efficaciada dimostrare. L’ipnosi con focus sul tratto intestinaleè stata recentemente studiata per il trattamento deldolore addominale funzionale e per la sindrome delcolon irritabile. Pochi sono gli studi sull’ipnosi indiriz-zati a pazienti con IBD che hanno preso in esamel’efficacia sul controllo della malattia (markers diinfiammazione mucosale: IL 6 IL 13, sostanza P, ista-mina) e sul rischio di riacutizzazioni15. Il trattamentodovrebbe essere individualizzato per ciascun pazienteed è generalmente ben tollerato. Per quanto concerne infine, l’utilizzo di farmaci psico-tropi in pazienti con IBD, questo è supportato solo dacase report e non da studi randomizzati controllati. Gliinibitori del reuptake della serotonina, in ogni casosono licenziati dalla FDA per il trattamento dell’ansiae della depressione in età pediatrica e in particolare lafluoxetina e la sertralina sono i principi attivi più stu-diati e utilizzati nella pratica clinica. Molte altre classidi farmaci sono disponibili in commercio per lagestione dei sintomi psicogeni, ma è necessarioattenderne validazione all’utilizzo dopo la pubblica-zione di trial rivolti alla popolazione IBD.

CONCLUSIONI

I pazienti pediatrici con IBD sono a rischio di disturbipsicologici la cui insorgenza ed il decorso successivipossono interferire con la gestione della malattia. Pertale motivo è importante riconoscere precocemente(mediante strumenti di screening e personale di sup-porto dedicato) le possibili alterazioni della sferapsicologica ed indirizzare il paziente, ed eventual-mente i familiari, ad un programma di sostegnoadeguato. Il primo approccio terapeutico nellagestione degli aspetti piscologici nelle IBD dovrebbeessere sempre di tipo psicoeducativo, con secondariocoinvolgimento dello specialista psichiatra qualorasia necessario considerare un trattamento farmaco-logico. La letteratura attuale in materia è carente sualcuni aspetti specifici, ad esempio sul reale rischio diDCA nei pazienti pediatrici con IBD. Oggetto di talequesito è uno studio multicentrico SIGENP attual-mente in corso. Per quanto riguarda le strategie disupporto viene presentato in questo numero un pro-tocollo elaborato in ambito SIGENP da parte dipsicologi dedicati alle IBD pediatriche. E’ inoltre infase di stesura una Consensus Conference italianasull’argomento promossa da AMICI onlus (Associa-zione Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali), i

cui esiti costituiranno uno strumento solido per lapresa in carico dei bisogni psicologici del pazientepediatrico e adulto con IBD.

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Attività e risultati del gruppo di studio dell'atresiadelle vie biliari della SIGENP

The Italian Society for Paediatric GAstroenterology, Hepatology and Nutrition (SIGENP) Biliary Atresia Working

Group activities and achievementsAVB. Gli obiettivi del network sono: identificare ifattori di rischio che impattano sulla prognosi deipazienti, promuovere migliori standard di cura,facilitare l’applicazione delle evidenze scientifiche esostenere i programmi nazionali di politica sanitariaper migliorare la prognosi dei pazienti affetti. Questarete nazionale ha anche l’obiettivo di semplificare lapianificazione delle sperimentazioni cliniche edincentivare l'istituzione di metodiche di screening diroutine per aumentare la consapevolezza deigenitori e dei medici sulla malattia. Al fine difacilitare l’attività di censimento dei pazienti affettida AVB, il network con il supporto di Biomedia hacreato una piattaforma informatizzata (accessibiledal link www.avb-sigenp.org) che consente diottenere statistiche rapide e report a partire dai datiimmessi. I dati sono anonimizzati e fruibili a tutti gliutenti. La raccolta dei dati nella piattaforma delNetwork è di natura prospettica (tutti i nuovi casi) eretrospettiva (includendo i casi diagnosticati negliultimi 3 anni dalla registrazione del centro allapiattaforma). Al progetto hanno aderito 15 centriitaliani (Figura 2). L'obiettivo finale di questa risorsa

L’Area Fegato, Vie Biliari e Pancreas della SocietàItaliana di Gastroenterologia Epatologia e NutrizionePediatrica (SIGENP), nel corso del triennio 2016-2019,ha promosso la realizzazione di un Network Italianoper lo Studio dell’Atresia delle Vie Biliari. L’atresia dellevie biliari (AVB) è una malattia rara (con un’incidenzastimata di 1:5000 - 1:18000 nati vivi), ad eziologiaignota ed espressione neonatale. In assenza ditrattamento, l’AVB conduce invariabilmente erapidamente alla cirrosi biliare ed all’insufficienzaepatica terminale entro i due anni di vita, pertanto,rappresenta la prima indicazione al trapianto di fegatoin età pediatrica. Per la AVB non è disponibileattualmente alcuna terapia medica, tuttavia ladiagnosi tempestiva e quindi l'intervento chirurgicoprecoce (portoenteroanastomosi secondo Kasai) puòcambiare radicalmente la storia naturale dellamalattia. In particolare il timing dell'intervento è diimportanza fondamentale: la portoenteroanastomosidi Kasai offre la possibilità di ripristinare, parzialmenteo completamente il flusso biliare e di rallentare ildanno epatico per cui quanto più è precoce tanto piùmigliora la prognosi della malattia permettendo diposticipare di molti anni, occasionalmente anchediverse decadi, l'indicazione al trapianto di fegato. Iltiming dell’intervento di Kasai è di importanzafondamentale: quanto più è precoce, tanto superiore èla percentuale di riuscita. Peraltro la diagnosi di AVBspesso è tardiva in quanto è complessa e si basa suuna moltitudine di elementi nessuno dei quali, da solo,è in grado di offrire una accettabile accuratezzadiagnostica. Il ritardo nella gestione specialistica diquesti pazienti resta un problema significativo, emancano studi di popolazione sui bambini con atresiadelle vie biliari. Sul territorio nazionale la gestione deipazienti con atresia delle vie biliari non è centralizzatae spesso appare poco uniforme nei diversi centri. A talscopo, a Marzo del 2018 è stato istituito in ambitoSIGENP un network italiano medico-chirurgico (figura1) di tutti i centri di III livello coinvolti nella cura della

Giusy Ranucci1, Pietro Vairo2, Giuseppe Maggiore3,Federica Ferrari4, Raffaele Iorio5

1Dipartimento di Pediatria Sistematica e Specialistica,Ospedale Pediatrico Santobono-Pausilipon di Napoli, Italia -Coordinatore Area Fegato, Vie biliari e Pancreas (2016-2019)2Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università di Salerno,Fisciano (Salerno)3UOC Gatroenterologia, Epatologia e Nutrizione, OspedalePediatrico Bambino Gesù, Roma4UOC di Patologua Metabolica, Ospedale Pediatrico BambinoGesù, Roma - Segretario Area Fegato, VIe biliari e Pancreas(2016-2019)5Dipartimento di Medicina Traslazionale , Sezione di Pediatria,Università di Napoli, Federico II

Indirizzo per la corrispondenzaGiusy RanucciE-mail: [email protected]


ARTICOLO A CURA DI Antonella Diamanti SESSIONE EXTRA


G. RANUCCI, P. VAIRO, G. MAGGIORE, F. FERRARI, R. IORIO

sarà migliorare la cura dei piccoli pazienti affetti daquesta malattia rara. Sebbene le grandi retifunzionino più lentamente degli studi di un singoloinvestigatore, il network italiano per lo studio dell’AVBavrà diversi vantaggi: usufruire dell’esperienza dicentri e figure autorevoli nel trattamento dellapatologia, monitorare in modo continuo l'attività,garantire una frequente interazione tra esperti ecentri. Parallelamente alla costituzione del NetworkAVB, all’inizio del 2019, la SIGENP ha avviatol’elaborazione di Protocolli Diagnostico-Terapeutici,in linea con le richieste dell’Istituto Superiore diSanità. Infatti, nella legge dell’8 marzo 2017 in temadi disposizioni in materia di sicurezza delle cure edella persona assistita, nonché in materia di

responsabilità professionale degli esercenti leprofessioni sanitarie, è stato stabilito all’articolo 5,che gli esercenti le professioni sanitarienell’esecuzione delle prestazioni sanitarie debbanoattenersi, salvo le specificità del caso concreto, alleraccomandazioni previste dalle linee guida (LG)elaborate da enti e istituzioni pubbliche e private, dasocietà scientifiche e associazioni tecnico-scientifiche delle professioni sanitarie, iscritte inapposito elenco istituito e regolamentato con DM 2agosto 2017, pubblicate dall’Istituto Superiore diSanità (ISS) nel Sistema Nazionale Linee Guida(SNLG), previa verifica di conformità dellametodologia. Proprio alla luce di queste nuovedisposizioni l’Area Fegato, Vie Biliari e Pancreas dellaSIGENP ha deciso di stilare un documento sullecolestasi neonatali e dell’infanzia. È stato quindidefinito un gruppo di lavoro, che comprende pediatriepatologi, neonatologi, chirurghi, radiologi,metabolisti, anatomopatologi e genetisti (Figura 3-4).Per la preparazione del documento sono statirielaborati secondo la check-list AGREE II gli aspettigià trattati in linee guida internazionali pre-esistenti,mentre per la formulazione di raccomandazioni allostato attuale in altri documenti internazionali, è statautilizzata la metodologia standard secondo il metodoGRADE. Attualmente il documento è in fase direvisione da parte del working group ed è prossimoalla pubblicazione. La versione definitiva dopoapprovazione del SNLG, sarà poi tradotta in un

Figura 1Meeting di lancio del Network SIGENP per lo Studio dell’Atresia delle Vie Biliari, Brescia Marzo 2018

Figura 2Piattaforma del Network SIGENP per lo studio dell’Atresiadelle Vie Biliari (https://www.avb-sigenp.org/site/home)


SESSIONE EXTRAAttività dell’Area Fegato, Vie Biliari e Pancreas della SIGENP

in tema di colestasi neonatale ed infantile

Protocollo Diagnostico e Terapeutico nazionale sullagestione delle colestasi neonatali e dell’infanzia,

esportabile ed adattabile a tutte le diverse realtàaziendali sanitarie.

Figura 3Working Group SIGENP per lo studio della Colestasi

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Figura 4Meeting del Network SIGENP-AVB & del Working Group SIGENP per lo Studio delle Colestasi, Milano Maggio 2019


Formulazioni probiotiche multiceppo: non solo una questione di quantità!Uno studio di caratterizzazione pre-clinica di efficaciaProbiotic multistrain formulations: not just a question of quantity!A pre-clinical characterization’s study of effectiveness

Marina Elli1, Chong-Yoon Lim2, Lorenzo Morelli3

1AAT-Advanced Analytical Technologies Srl,Piacenza2Coree Srl, Milano3Dipartimento di Scienze e Tecnologie Alimentariper una Filiera Agro-Alimentare Sostenibile(DiSTAS), Università Cattolica del Sacro Cuore,Piacenza

INTRODUZIONE

Un ceppo microbico, per essere utilizzato come probio-tico, deve presentare le seguenti caratteristiche: elevatavitalità cellulare, resistenza al pH acido dello stomaco,capacità di sopravvivere ai sali di bile, produzione disostanze ad azione antimicrobica, capacità adeguata diadesione all’epitelio intestinale e di resistenza all’attivitàperistaltica. Parallelamente, i probiotici non devono pre-sentare caratteri di patogenicità e devono resistere allefasi tecnologiche di produzione industriale. L’assunzioneconsigliata dalle Linee Guida nazionali di probiotici e pre-biotici (revisione di Marzo 2018)1, per ottenere gli effettibenefici, è di almeno 1,0 x 109 UFC/giorno. La duratadell’assunzione non è espressa chiaramente per cuinecessita di una valutazione clinica. La ricerca si è sem-pre concentrata sul problema della trasposizione in-vivodelle caratteristiche probiotiche valutate in-vitro mentrepochi autori2 si sono focalizzati sui criteri per la valuta-zione di sinergia o di antagonismo tra ceppi diversiall’interno di una miscela. Si registra, peraltro, negli ultimianni una crescente tendenza del mercato a proporre pro-dotti multiceppo e multispecie (soprattutto prodotti checontengono un elevato numero di ceppi appartenenti ageneri diversi) basata sulla semplice ipotesi che lamiscelazione di ceppi diversi conduca ad una maggioreefficacia clinica ma in realtà gli effetti sinergici e/o anta-gonistici nelle preparazioni probiotiche più complessesono spesso ignoti. Sarebbe invece necessario verificarela compatibilità e possibilmente anche la sinergia traceppi/generi che compongono le miscele in quanto lacombinazione dei probiotici non necessariamentesomma i benefici dei singoli ceppi così come la disponi-bilità di una elevata quantità di cellule vive di per séstessa non rappresenta una certezza di maggiore effica-cia clinica3. In diverse situazioni e per diverse condizionipseudo-patologiche, i prodotti probiotici multispecie si

ABSTRACTThe probiotic market offers increasingly mixtures of strainsbelonging to different species and genera (consisting of 2-3different strains or 10 or more). The potential advantage ofcomplex products is mainly associated with the greater quantityof live cells, administered through a single intake. However, mostof the publications focus on the comparison of clinical efficacy ofmulti-strain products with respect to mono-strain products, butmade up of different probiotic strains, thus effectively comparingcompletely different formulations, dosages and methods of intake.In this paper presented a simple and useful pre-clinical probioticassessment tools can be used to compare pure probiotic strainswith different preparations in mixture, in order to guide the choiceof multi-strain formulations, exploiting the potential synergismbetween different strains, minimizing antagonisms andestablishing the most effective quantitative ratio between thecomponents of the mixture.

Indirizzo per la corrispondenza

Marina ElliAAT-Advanced Analytical Technologies SrlVia Paolo Majavacca, 1229017 Fiorenzuola d’Arda (Piacenza)E-mail: [email protected]

KEY WORDSProbiotics, Monostrain, Multistrain, Multispecies, Mixture, Blend,Synergism, Antagonism, synergistic interaction, bacterialconsortium/consortia, Microbial interaction; Symbiosis.

SESSIONE EXTRA


SESSIONE EXTRAFormulazioni probiotiche multiceppo: non solo una questione di quantità!

Uno studio di caratterizzazione pre-clinica di efficacia

sono rivelati superiori ai monoceppo ma i meccanismiche sottendono a tale maggiore efficacia non sonomai stati chiariti. Inoltre, la variabilità nell’efficacia e nella qualità delleformulazioni probiotiche dipende da molti fattori,compreso il processo di produzione mentre il dosag-gio e la formulazione del probiotico devono esseredeterminati in base alla modalità di somministrazionee alla forma farmaceutica utilizzata. Un limite degli studi di confronto dell’efficacia clinicatra le preparazioni multiceppo e quelle monoceppo èche la maggior parte di essi paragona prodotti a com-posizione diversa mentre sarebbe più corretto ilconfronto di un multiceppo versus i ceppi singoli checompongono la stessa miscela4. Inoltre bisognerebberealizzare i confronti di efficacia in condizioni di equi-potenza, cioè di uguali quantità di biomassasomministrata. Ci sono circa 16 studi nella letteraturache utilizzano la corretta metodologia di confronto5,6

e nel 75% di questi studi le miscele dimostrano diavere una maggiore efficacia clinica rispetto ai loroceppi componenti. Partendo da queste limitazioni nei dati, la letteraturanon esprime un chiaro giudizio di positività verso leformulazioni multiceppo e conclude circa l’assenza dievidenze convincenti sui vantaggi offerti dalle prepa-razioni multiceppo ma sottolinea anche la mancanzadi chiare evidenze su possibili attività antagonisticheche limitino i benefici dei singoli ceppi in preparazionicomplesse. Sarebbero, pertanto, utili studi preclinici(su modello animale) di compatibilità tra ceppi diversiche forniscano indicazioni preliminari e supportino lacomprensione del meccanismo di azione della siner-gia/antagonismo dei ceppi presenti nelle formulazioniprobiotiche complesse. Naturalmente questi studidevono essere condotti in laboratori certificati (sotto-posti a controlli da parte delle rispettive agenzieregolatorie) e con metodi validati e standardizzati7. L’obiettivo di questa pubblicazione è appunto quelladi descrivere la modalità di valutazione pre-clinicadelle preparazioni probiotiche multiceppo utilizzatac/o il nostro laboratorio.

MATERIALI E METODI

Il laboratorio AAT Srl, accreditato secondo la normaSO 17025 al numero 1357 dell’elenco nazionale deilaboratori di prova accreditati (https://www.accredia.it/banche-dati/statistiche/), ha effettuato per conto diCoree Srl, negli anni 2018 e 2019, la caratterizzazionedi probioticità in-vitro di 2 lattobacilli e 1 bifidobatteriodi proprietà dell’azienda, valutandone le prestazioni

sia in forma pura sia in miscela (Lactobacillus gasseriLMG P-30998, Lactobacillus rhamnosus LMG P-31000 e Bifidobacterium breve LMG P-30999). Leprove di laboratorio hanno riguardato parallelamenteanche altri 4 ceppi di lattobacilli e 3 di bifidobatteri diproprietà di AAT, nonché alcuni noti ceppi commer-ciali, che sono stati usati come controlli. L’inclusionedei controlli ha consentito di valutare il comporta-mento dei ceppi in studio rispetto a ceppi probioticimolto noti e con lunga storia di applicazione clinica. Irisultati delle prove hanno consentito il deposito diuna domanda di brevetto europeo in Novembre 2019.Un estratto dei dati ottenuti è presentato nella ses-sione Risultati e si riferisce a 3 ceppi, Lactobacillusgasseri LMG P-30998, Lactobacillus rhamnosus LMGP-31000 e Bifidobacterium breve LMG P-30999, chesono stati preparati con 2 diverse modalità, in modoequipotente. Proceduralmente i prodotti combinati sono stati rea-lizzati con 2 modalità: il modella a (miscelazione)consisteva nel far crescere i ceppi separatamente epoi miscelare le colture appena prima dell’uso mentreil modello b (co-fermentazione batterica) si basavasull’uso di una coltura mista ottenuta facendo cre-scere insieme i diversi ceppi e verificando alla fine lacorretta concentrazione ottenuta per ciascuno di essi.Per ognuna delle preparazioni descritte sopra sonostati misurati con metodiche validate i seguenti 4parametri:- Capacità adesiva in-vitro a linea cellulare immor-

talizzata HT29-MTX, intesa come la percentuale %di cellule batteriche adese alla linea dopo il periododi incubazione rispetto al totale della popolazioneiniziale. Il metodo di riferimento è stato elaborato,validato ed accreditato dal laboratorio AAT sullabase di quanto pubblicato da alcuni autori8-12.

- Capacità di resistenza al transito gastrico simu-lato, intesa come % di cellule batterichesopravvissute al transito statico simulato a pH 3,4(stomaco pieno) rispetto alla popolazione iniziale.Il metodo di riferimento è stato elaborato, validatoed accreditato dal laboratorio AAT sulla base dialcune specifiche pubblicazioni13-15.

- Capacità di resistenza al transito intestinale simu-lato, intesa come % di cellule batterichesopravvissute al transito intestinale simulatorispetto alla popolazione iniziale. Il metodo di rife-rimento è stato elaborato e validato dal laboratorioAAT sulla base di quanto precedentemente pubbli-cato14-16.

- Capacità di spostamento (displacement) di Sal-monella (Salmonella enterica serotype Poona)


M. ELLI, C.Y. LIM, L. MORELLI

intesa come % di riduzione dell’adesione del pato-geno rispetto alla popolazione iniziale a seguito ditrattamento della linea infettata con il probiotico.Il metodo di riferimento è stato elaborato e vali-dato dal laboratorio AAT sulla base di quantopubblicato da Coman et al.18.

RISULTATI

In figura 1 abbiamo riassunto i dati relativi alla com-parazione della capacità adesiva (espressa inpercentuale) di ceppi puri, di miscele degli stessiceppi (modello a) e di prodotti di co-fermentazione(modello b). Per comprendere se le caratteristiche probiotiche deiceppi L.gasseri LMG P-30998, L.rhamnosus LMG P-31000 e B.breve LMG P-30999 potessero esserepotenziate mediante l’utilizzazione in miscela, è statavalutata la capacità adesiva di questi ceppi ad unalinea cellulare intestinale immortalizzata, in confrontocon altri lattobacilli e bifidi disponibili commercial-mente. L’obiettivo era quello di confrontare l’adesivitàdei ceppi in forma pura rispetto alla combinazione,ottenuta sia per miscelazione diretta delle colturepure (simulando la formulazione probiotica conven-zionale), sia per co-fermentazione in-vitro (simulandoun processo fermentativo avviato con starter multi-ceppo e quindi una modalità produttiva abitualmentenon utilizzata per i probiotici, bensì per gli alimenti fer-mentati).

Nella Figura 1 vediamo come l’intervallo percentualedi adesività vada da un minimo del 40% (da conside-rarsi sulla base dell’esperienza del laboratorio AATcome requisito minimo per ceppi con moderata ade-sività) a un massimo del 100% (atteso in via ideale).Tutti i ceppi in coltura pura mostrano percentuali diadesione nell’intervallo 61-74%. La co-fermentazionegenere-specifica, cioè la fermentazione congiunta delsubstrato di coltura con soli lattobacilli o con soli bifi-dobatteri, non forniva miglioramenti significativi nellacapacità adesiva. La co-fermentazione di generi bat-terici diversi ha determinato un incremento lieve della% di adesione in-vitro. L’approccio di miscelazione deiceppi, quindi di preparazione di colture pure poimescolate prima dell’esecuzione delle prove in modoequipotente, ha consentito di raggiungere un incre-mento, statisticamente significativo (p<0,05), dellacapacità adesiva, in modo particolare quando i latto-bacilli erano presenti nelle miscele. Queste provehanno ulteriormente confermato quanto già osser-vato da alcuni autori relativamente alla sensibilità deibifidobatteri all’inclusione nei prodotti multiceppo.Trush et al.14 hanno infatti riportato che le miscelecostituite da lattobacilli e bifidobatteri presentavanouna generale minore efficacia rispetto ai blends di solilattobacilli, sottolineando che i bifidobatteri sembra-vano soffrire dalla presenza di altri generi battericiall’interno della miscela.

Figura 1Comparazione della capacità adesiva, espressa in %, di ceppi puri, di miscele degli stessi ceppi (modello a) e di prodotti dico-fermentazione (modello b). Tutte le prove presentate sotto sono state eseguite con 2 replicati tecnici.




Tabella 1Dati grezzi di probioticità dei ceppi probiotici considerati nel corso dello studio (espressi in %).

Ceppi probioticiAttività

antipatogenicaCapacitàadesiva

Transito gastrico(*)

Transitointestinale

L.rhamnosuus LMG P31000 12,2 ± 1,4 69,4 ± 1,4 99,5 ± 0,8 98,4 ± 0,4

L.gasseri LMG P30998 100 ± 065,6 ± 2,1

100 ± 0 97,5 ± 0,6

Bif.breve LMG P30999 12,2 ± 0,5 63,9 ± 3,2 95,8 ± 2,0 86,2 ± 2,4

L.rhamnosus HN001 8,6 ± 1,3 62,4 ± 3,5 99,4 ± 0,3 98,8 ± 1,3

B.lactis HN019 8,5 ± 1,7 72,9 ± 2,8 94,6 ± 1,5 94,5 ± 2,0

B.breve M16V 5,8 ± 0,8 65,2 ± 3,7 94,6 ± 0,8 92,2 ± 2,1

Miscela A 10,8 ± 2,272,7 ± 2,5

99,2 ± 0,2 94,6 ± 1,6

Miscela B 21,7 ± 2,9 84,2 ± 1,6 99,3 ± 0,3 93,7 ± 1,5

(*) simulazione transito a stomaco pieno, pH 3,4. Tutte le prove presentate sotto sono state eseguite con 2 replicatitecnici.

Figura 2Profilo multifattoriale di probioticità di ceppi puri (L.gasseri LMG P-30998, L.rhamnosus LMG P-31000 e B.breve LMG P-30999) rispetto alla preparazione multiceppo ottenuta per miscelazione delle colture pure. I parametri di valutazione hannoriguardato la capacità anti-patogenica (settore bianco), la capacità adesiva intestinale simulata (settore grigio chiaro), lacapacità di resistenza al transito gastrico e a quello intestinale (settori di colore grigio più scuro). La percentuale di efficaciain-vitro mancante per arrivare a 100 è mostrata con la trama a righe, indipendentemente dal parametro pre-clinico consi-derato..


M. ELLI, C.Y. LIM, L. MORELLI

Nella figura 2 viene rappresentato graficamente il pro-filo multifattoriale completo di probioticità (capacitàanti-patogenica, capacità adesiva intestinale simu-lata, capacità di resistenza al transito gastrico e aquello intestinale) di ceppi puri (L.gasseri LMG P-30998, L.rhamnosus LMG P-31000 e B.breve LMGP-30999) rispetto alla preparazione multiceppo otte-nuta per miscelazione delle colture pure. Il profiloideale corrisponde alla condizione ideale, in cui tutti iparametri considerati concorrrono per il 100% allarealizzazione dell’attività benefica in quanto espressialla massima potenza.Dalla analisi grafica risulta immediatamente evidentecome ciascun ceppo presenti il proprio precipuo pro-filo di efficacia probiotica (definita dai 4 parametriindicati) pre-clinica. Mentre la capacità di resistere altransito gastro-intestinale simulato appare in gene-rale molto elevata, margini di maggiore variabilitàsono stati evidenziati nel caso della capacità adesivain-vitro alla mucosa intestinale e alla capacità di con-trastare l’adesione di Salmonella alla linea cellulareHT29-MTX (produttrice di muco). Questi dati confer-mano ancora una volta che le caratteristicheprobiotiche sono ceppo-specifiche. La ceppo-speci-ficità dei probiotici è un concetto ben assodato eriportato da molteplici autori: ceppi diversi differi-scono nella sopravvivenza al transito e nella capacitàdi persistenza intestinale18 come anche nel compor-tamento simbiotico19,20. La miscelazione dei ceppi, mantenendo la compara-bilità in termini di quantità di cellule vive utilizzate perle prove, ha consentito nel modello utilizzato, diaumentare in modo significativo l’adesività in-vitroalla mucosa intestinale e, seppur in misura inferiore,la capacità di displacement del patogeno. La misce-lazione in proporzioni diverse dal semplice 1:1:1potrebbe ovviamente produrre risultati differenti, matale indagine non è stata condotta in questa sede.L’efficacia delle preparazioni multiceppo di lattobacillie bifidobatteri rispetto al contenimento dell’infezioneda Salmonella typhimurium era già stata riportata daChapman et al.4 che avevano attribuito l’effetto osser-vato alla maggiore quantità di biomassa visto cheall’aumentare della biomassa probiotica corrispon-deva un aumento dell’effetto inibente verso ilpatogeno. Nel nostro studio abbiamo però utilizzatouna biomassa equilvalente ottenendone lo stessorisultato finale. La rappresentazione grafica utilizzata, infine, si pro-pone certamente come uno strumento visivosemplice e rapido per sintetizzare le informazioni for-

nite in-vitro (pre-cliniche) sui diversi indicatori di pro-bioticità (capacità anti-patogenica, capacità adesivaintestinale simulata, capacità di resistenza al transitogastrico e intestinale) e potrebbe rappresentare unutile studio preliminare alla preparazione di miscele diprobiotici e alla loro valutazione clinica.

CONCLUSIONI

Le preparazioni multiceppo/multispecie devono con-tenere singoli componenti compatibili e sinergici tradi loro. La compatibilità e la sinergia dei singoli ceppicomponenti una miscela non sono scontate e vannoopportunamente studiate già a livello pre-clinicoanche in condizioni che mimino gli insulti alla vitalitàe alla sopravvivenza dei probiotici indotti dal processoproduttivo (fermentazione, disidratazione, miscela-zione delle materie prime, formulazione nella matricealimentare, scelta degli eccipienti). Nel corso dellavoro di ricerca applicata, riportato in questo articolo,è stato dimostrato come sia possibile adottare in fasepre-clinica dei semplici criteri di caratterizzazione deiceppi probiotici per valutarne il profilo di efficacia ipo-tetica, disegnandone un profilo multifattoriale di facilerappresentazione. Tale profilo può costituire un sem-plice ed utile strumento valutativo sia in fase diselezione dei ceppi sia nelle successive fasi di produ-zione e di valutazione clinica del prodotto finito.

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KEY POINTS►Da più parti è stato sottolineato che mancano evidenze circa il sinergismo nelle preparazioni multiceppo

rispetto alle singole componenti, a parità di dosaggio

► I ceppi probiotici utilizzati in miscela in preparazioni multiceppo o multispecie devono essere compatibilitra di loro e preferibilmente agire in sinergia, e comunque non presentare fenomeni di antagonismo

► Il vantaggio delle formulazioni in miscela potrebbe risiedere nella manifestazione di effetti sinergiciconcentrati su una certa condizione patologica e nel potenziale allargamento dello spettro di azionesfruttando l’insieme degli effetti ceppo-specifici dei singoli componenti.

►Al fine di assicurare la vitalità e la sopravvivenza dei probiotici durante le diverse fasi del processoproduttivo, l’interazione tra i ceppi andrebbe studiata durante la fermentazione, l’essiccazione, lamiscelazione delle materie prime, la formulazione nella matrice alimentare o nella scelta degli eccipienti.

►È possibile adottare in fase pre-clinica dei semplici criteri di caratterizzazione dei ceppi probiotici pervalutarne il profilo di efficacia ipotetica, disegnandone un profilo multifattoriale di facile rappresentazione.


SPECIALE COVID-19

20 Maggio 2020

Cari lettori del Giornale SIGENP soci ed amici,

sono lieto di introdurre questa sezione del Giornale per aggiornarvi sulle modalità di come adattare il nostro lavoro di gastroenterologi, epatologi e nutrizionisti pediatri al tempo della pandemia di COVID-19. I documenti quasi tutti già pubblicati sul sito della Società contengono raccomandazioni e linee guida in gran parte tratti dalla letteratura internazionale alla cui stesura molti soci della nostra società hanno contribuito. Alcune raccomandazioni come quelle sulla diagnosi di malattia celiaca rappresentano delle proposte a mio giudizio ragionevoli al fine di evitare quando possibile il ricorso a procedure endoscopiche che sappiamo sono ad alta diffusione del virus in quanto generano aeresol. Per le indicazioni agli esami endoscopici abbiamo imparato a stratificare i pazienti in base al rischio e alle conseguenze sulla prognosi della condizione di base. Cruciale è l’utilizzo dei mezzi di protezione individuale negli ambienti ospedalieri e anche se siamo per fortuna in una fase calante della diffusione dell’infezione, che speriamo continui, è assolutamente necessario che le strutture sanitarie mantengano uno stato di allerta ai fini di evitare la diffusione intra-ospedaliera dell’infezione. Noi pediatri siamo stati in genere marginalmente toccati dall’emergenza per i nostri pazienti. Nel bambino l’infezione da SARS-CoV2 è in genere lieve o pauci-sintomatica e raramente si presenta in forma critica che necessita di terapia intensiva e/o ventilazione meccanica. Nel bambino ma anche nell’adulto il quadro clinico si può presentare con manifestazioni gastro-intestinali con nausea, vomito e diarrea che possono essere abbastanza frequenti ed è stata dimostrata l’eliminazione del virus anche per via fecale. Abbiamo capito che i pazienti in immuno-soppressione non erano a maggiore rischio di contrarre l’infezione. Nel complesso tuttavia il nostro lavoro è in gran parte stato stravolto, abbiamo scoperto che tante delle nostre attività cliniche possono essere svolte in tele-medicina. Nei mesi del lock-down i nostri ospedali si sono svuotati e l’accesso nei pronti soccorsi pediatrici si è sensibilmente ridotto. In parte abbiamo pensato che forse tante patologie che pervenivano ai nostri ambulatori specialistici soprattutto di natura funzionale avrebbero dovuto essere valutate e risolte anche prima del COVID-19 ad un primo livello di intervento sanitario. Ma alcuni di noi si sono trovati anche di fronte a quadri conclamati di condizioni di nostra competenza portati in ritardo in ospedale da parte dei genitori per paura del virus. L’Italia è stato il primo paese europeo ed anche il primo del mondo occidentale ad essere colpito duramente dall’epidemia. Abbiamo fatto da apri-pista e quanto è stato fatto dal nostro paese è stato in gran parte seguito dagli altri paesi anche da quelli che inizialmente pensavano che fosse possibile aspettare che si formasse l’immunità di gregge. Molti aspetti sistemici della malattia sono stati descritti dai nostri colleghi per la prima volta. L’infezione ha poi evidenziato quanto sia importante il nostro Sistema Sanitario Nazionale pubblico e rivalutato l’importanza della medicina del territorio. I pediatri di famiglia e i medici di medicina generale dando una disponibilità continuativa hanno svolto e stanno svolgendo un grande lavoro di filtro che ha consentito di evitare l’afflusso in ospedale di pazienti che non necessitavano di ricovero. Infine alcuni di noi sono andati a dare una mano ai colleghi dell’adulto trovandosi in prima linea a lavorare nei reparti di COVID-19 e a questo proposito riportiamo la toccante testimonianza dei colleghi epatologhi di Bergamo.

Un caro saluto a tutti e buona lettura

Paolo LionettiPresidente SIGENP

Editoriale speciale COVID-19 A cura di Paolo Lionetti1SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, Firenze


SPECIALE COVID-19

INTRODUZIONE

Una malattia infettiva dovuta ad un nuovo agente patogeno virale ha coinvolto l’intero pianeta ed ha raggiunto le dimensioni della pandemia. La malattia da questo nuovo agente virale appartenente alla classe dei Coronavirus è stata denominata COVID-19 (malattia da Coronavirus 2019). L’acronimo del Virus è SARS CoV2 (Sindrome Respiratoria Acuta Severa Coronavirus 2). La malattia è originata in Cina e si è diffusa in più di 150 paesi nel mondo. Un aggiornamento costante sulla situazione si può trovare nel sito dell’OMS:

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/.

IL VIRUS

Il SARS-CoV-2 è un virus ad RNA a singolo filamento che appartiene al genere Betacoronavirus filogeneticamente correlato (con una similarità dell’88-89%) con due Coronavirus dei pipistrelli. I Coronavirus hanno la capacità di presentare rapidamente mutazioni e ricombinazioni. Recentemente due nuove specie di Coronavirus hanno portato rispettivamente nel 2002 ad un’epidemia di Sindrome Acuta Respiratoria da SARS-CoV e nel 2012 alla Sindrome Respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV). L’analisi del genoma virale ha evidenziato che il SARS-CoV-2 è un nuovo Coronavirus di origine animale (probabilmente derivato dai pipistrelli) la cui trasmissione iniziale all’uomo è avvenuta direttamente o attraverso materiale contaminato nel mercato del pesce e degli animali selvatici a Wuhan nella provincia di Hubei della Cina. Il virus entra nelle cellule umane attraverso i recettori dell’enzima che converte l’angiotensina 2: tali recettori sono espressi in vari organi quali cuore, polmoni, intestino tenue, reni ecc. Rispetto al SARS-CoV e al MERS-CoV il SARS-CoV-2 ha una trasmissione interumana molto più efficiente. Attualmente si stima che il R0 cioè il numero di casi infettati per ogni singolo individuo infetto è di 2,7 per il SARS-CoV-2. Il periodo medio di incubazione per

il COVID-19 è di 5-6 giorni con un range che oscilla da 2.1 a 11.1 giorni.

LA PRESENTAZIONE CLINICA E IL SOSPETTO DIAGNOSTICO

Dal punto di vista clinico l’infezione da SAR-CoV-2 si manifesta come una infezione delle vie respiratorie, con febbre, tosse, dispnea associata a ano/iposmia e disgeusia sintomi questi ultimi che possono precedere temporalmente l’insorgere di quelli sistemici e respiratori. La sintomatologia così descritta appare più frequente tra i pazienti adulti, mentre i bambini hanno sintomi molto sfumati, talvolta indistinguibili dalle altre comuni infezioni dell’apparato respiratorio. Viene descritta anche la presenza di una sintomatologia gastrointestinale caratterizzata da vomito e diarrea sia negli adulti che in circa il 10% dei bambini colpiti. Da sottolineare che circa il 3,4% dei pazienti con COVID-19 hanno sintomi gastroenterologici e non presentano sintomatologia respiratoria.Vi è inoltre evidenza che chi è infetto da SAR-CoV-2, anche se asintomatico, può comunque trasmettere il virus.L’impatto di COVID 19 su una popolazione di pazienti minori di 18 anni nel periodo compreso tra il 16 Gennaio e l’8 Febbraio 2020, è stato analizzato e riportata dal Centro Cinese per il Controllo e la Prevenzione della malattia e i risultati di tale studio sono stati pubblicati nel marzo 2020 su Pediatrics. Da questi dati emerge come non vi sia differenza tra i due sessi, il 4% dei bambini erano asintomatici, una larga fetta avevano una sintomatologia lieve moderata (51% e 39% rispettivamente), e solo il 6% presentavano condizioni cliniche severe. Dai dati si evince, inoltre, che i bambini sotto i 12 mesi di età manifestavano un decorso di malattia più severo rispetto ai bambini più grandi. Lo studio presenta il limite di una finestra temporale ridotta. Inoltre occorre notare che un’alta percentuale di bambini con malattia severa non hanno avuto conferma laboratoristica di positività per SARS-CoV-2, lasciando spazio alla ipotesi che i risultati possano essere inficiati dalla compresenza di altri virus

Il COVID-19: una nuova malattiaA cura di Paolo Lionetti1, Sara Renzo1, Carlo Agostoni2

1SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, Firenze2Clinica Pediatrica, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano



respiratori (es. virus influenzali, virus respiratorio sinciziale).Da un punto di vista laboratoristico l’infezione da SARS-CoV-2 è caratterizzata da linfocitopenia e rialzo della Proteina C Reattiva (PCR), mentre caratteristica radiologica saliente è l’aspetto a “vetro smerigliato” del parenchima polmonare alla tomografia computerizzata (TC). I dosaggi di IL-6 e del D-Dimero, effettuati insieme, sembrano essere marcatori precoci della severità del decorso di COVID 19.

IL RISCHIO DI CONTAGIO E LA SEVERITÀ DI MALATTIA

Il rischio di contagio è alto in persone che vivono o hanno soggiornato in aree dove è diffuso il SARS-CoV-2, e ovviamente il rischio è tanto più alto se vi è stato contatto diretto con persone con COVID 19. Allo stesso modo i professionisti sanitari che gestiscono pazienti con COVID 19 sono a alto rischio di contagio del virus. In particolare gli endoscopisti sono da considerare a rischio elevato vista la loro esposizione diretta a materiale biologico proveniente dal paziente durante le procedure. Le piccole gocce (droplets) emesse con il respiro dai pazienti infetti con SARS-CoV-2 possono raggiungere, infatti, distanze anche notevoli (quasi 2 metri di distanza). Inoltre, la presenza di SARS-CoV-2 nei campioni bioptici prelevati a livello del colon e nelle feci fa rientrare tra le procedure ad alto rischio di contagio non solo l’endoscopia del tratto digestivo superiore, ma anche quella del tratto digestivo inferiore. La presenza di virus nelle feci naturalmente conferma anche una possibilità di trasmissione oro-fecale del virus e suggerisce ulteriormente l’importanza del frequente lavaggio delle mani.SARS-CoV-2 presenta una certa stabilità anche una volta emesso e depositato su superfici. Dopo essere stato emesso con starnuti o colpi di tosse da soggetti infetti, il virus può vivere più di 3 ore e sembra più stabile su superfici di plastica e di acciaio inossidabile, piuttosto che su superfici di rame o cartone, dove comunque rimane stabile per ore.Gli studi sulla popolazione Cinese affetta hanno dimostrato che vi sono delle categorie di pazienti che, una volta infettati dal virus, sono più a rischio di sviluppare una forma della malattia severa. Nello specifico questi gruppi a rischio sono: adulti anziani (età > 60 anni) o bambini <12 mesi di età, persone con co-morbidità importanti quali patologia neoplastica, insufficienza renale in stadio avanzato e in dialisi, diabete, ipertensione arteriosa non controllata,

coronaropatia, scompenso cardiaco, o patologia polmonare preesistente. Al contrario pazienti pediatrici o adulti in terapia con immunosoppressori non sembrano a maggior rischio di sviluppare un decorso di malattia più severo.

LA TERAPIA FARMACOLOGICA

Al momento attuale non vi sono per il COVID 19 farmaci antivirali autorizzati dalla Food and Drug Administration (FDA) negli USA o dalla Agenzia Europea del Farmaco (EMA). Negli USA ad opera del National Institute of Health (NIH) e suoi collaboratori nei vari centri universitari, così come in Germania ed in Svizzera, si sta lavorando per lo sviluppo di terapie e vaccini specifici contro il virus.Remdesivir è un antivirale che in vitro ha mostrato attività antivirale contro il SARS-CoV-2. È stato usato in vivo, a scopo compassionevole, con successo. Al momento in Cina e USA sono in corso trial clinici che prevedono l’uso nei pazienti ospedalizzati di Remdesivir, di fatto il primo farmaco ad azione antivirale a essere sperimentato. In USA sono attualmente in corso anche altri trial clinici con altri farmaci antivirali. Per avere informazioni sugli specifici trials clinici per i pazienti COVID 19 è possibile consultare i siti: clinicaltrials.gov e www.chictr.org. Recenti lavori hanno mostrato la possibile efficacia del trattamento con la Clorochina una farmaco antimalarico. In particolare si è visto che la Clorochina inibisce in vitro la replicazione del virus. Report dalla Cina indicherebbero nella combinazione idrossiclorochina e Azitromicina una strategia terapeutica in grado di ridurre la durata dell’infezione, e parallelamente un gruppo in Francia ha condotto uno studio prospettico su 30 pazienti, dimostrando una effettiva maggior efficacia del trattamento combinato rispetto a nessun trattamento o al trattamento con sola idrossiclorochina. Ovviamente sono necessari altri studi multicentrici più ampi per confermare questi dati. Occorre ricordare inoltre che entrambi i farmaci, Clorochina e Azitromicina, possono causare un allungamento del QT, come severo e importante effetto collaterale. Non vi sono attualmente evidenze emerse da trial clinici circa l’efficacia della Vitamina C.

I FARMACI BIOLOGICI

La soppressione del gruppo di Interleuchine (IL)-1 e IL-6, ad azione pro-infiammatoria, presenta efficacia terapeutica in svariate malattie infiammatorie, comprese le infezioni virali. La soppressione di

Speciale COVID-19


IL-1beta nell’ambito dello stato infiammatorio indotto dal coronavirus può essere un target importante per combattere la malattia ed è pertanto meritevole di ulteriori studi. Questo presupposto fisiopatologico può aprire la strada anche ad altre strategie terapeutiche: ad esempio IL-37 e IL-38 sono entrambe citochine che inibiscono l’attività di Il-1 beta e altre interleuchine pro-infiammatorie, incluse quelle scatenate dal SARS-CoV-19 per cui possono rappresentare un nuovo strumento terapeutico.La FDA ha dato impulso a studi su terapie con plasma derivati per i pazienti con COVID 19 compromessi. Tale tipo di terapia prevede il prelievo di plasma, ricco di anticorpi anti virus, da persone che hanno presentato il SARS-CoV-2 e la sua successiva infusione in pazienti con COVID 19. Allo stesso modo si sta valutando l’opportunità e la efficacia della plasmaferesi, che ad oggi viene impiegata con successo in altre condizioni quali ad esempio la sindrome di Guillain Barrè. Al momento i risultati sono allo stato preliminare per poter consigliare l’uso routinario di queste pratiche.

LA VACCINAZIONE

Per potenziali vaccini contro COVID 19 sono in corso di trial clinici (in fase 1) in USA e Cina. In Germania, Regno Unito e sempre in USA sono in corso studi in fase preclinica di altri vaccini.All’8 aprile 2020, vengono censiti 115 candidati vaccinali, di cui 78 attivi/confermati e 37 non confermati. Dei 78 progetti attivi, 55 sono in fase esploratoria, 18 ad uno stadio preclinico, e 5 in fase 1. Le informazioni sull’antigene/i SARS-CoV-2 utilizzato per il vaccino sono limitate, ma la maggior parte ha come scopo quello di indurre anticorpi neutralizzanti contro la proteina S del virus così andando ad agire sul suo legame con il recettore umano ACE. Per quanto riguarda i laboratori che stanno lavorando su questi candidati vaccinali 56 sono privati/industrie ed i rimanenti 22 sono progetti coordinati da accademia, settore pubblico e organizzazioni no profit. Infine da un punto di vista geografico, la maggior parte dei progetti sono sviluppati in Nord America (36), 14 in Cina, 14 in Asia (Cina esclusa) e 14 in Europa.


SPECIALE COVID-19

INTRODUZIONE

SARS-CoV-2, l’agente eziologico della patologica denominata COVID-19, è stato descritto per la pri-ma volta nel Dicembre 2019 in Cina, a Wuhan della provincia di Hubei. L’11 Marzo del 2020 l’Organiz-zazione Mondiale della Sanità (OMS) ha dichiarato la pandemia. Al 10/05/2020 sono segnalati oltre 4.024.737 soggetti infetti e 279.313 decessi in tutto il mondo. Attualmente, l’Italia è al terzo posto per numero di casi (218.000) dopo Stati Unita e Spagna, ed al terzo per numero di decessi (30.395) dopo gli Stati Uniti e il Regno Unito1. Considerando specifi-catamente alla popolazione pediatrica, in Italia sono riferiti finora oltre 4000 casi di infezione, pari al 1,9% del totale, e tre decessi, ma è possibile che questo dato sia sottostimato in quanto l’entità della stati-stica è subordinata al numero dei tamponi eseguiti1. Percentuali simili sono riportati negli Stati Uniti, in Cina ed in altri Paesi europei, che confermano come in genere la popolazione pediatrica rappresenti circa il 2% di tutti i casi diagnosticati2,3. I dati disponibili sembrano essere inoltre concordi nell’indicare che nei bambini siano più frequenti le forme paucisin-tomatiche e lievi rispetto a quanto accada nell’età adulta e la percentuale di forme critiche, che richie-dono ricovero in terapia intensiva e/o ventilazione meccanica si aggirino intorno all’1% del totale2-3. Anche i decessi sono molto rari. Oltre ai tre decessi riportati in Italia ( tutti nella fascia di età 0-9 anni, con una letalità dello 0,2% in questa classe di età), in letteratura al 1 maggio 2020 tre decessi erano de-scritti nella popolazione pediatrica cinese ed altri tre negli Stati Uniti3. Altri decessi riportati includono 4 bambini fra i 10 e i 16 anni di età in Belgio, Inghilter-ra, e Francia4. Tuttavia per la maggioranza di que-sti casi non sono noti i dettagli clinici, la presenza eventualmente di comorbidità e neppure il ruolo di SARS-CoV-2 nella genesi del decesso.La proporzio-

ne di vari sintomi riportati nel bambino varia nelle diverse casistiche e risente anch’essa, come il nu-mero di diagnosi, della definizione di caso riportata. Una recente revisione sistematica, che ha incluso 18 studi e 1065 bambini, ha evidenziato che i sintomi più frequentemente riportati includono tosse, febbre, faringite, rinorrea con percentuali variabili nelle varie casistiche3. Altri sintomi frequenti sono includono cefalea, mialgie, eruzioni cutanee, congiuntivite ed episodi sincopali, oltre a manifestazioni gastrointe-stinali quali vomito, diarrea, dolori addominali e dif-ficoltà nell’alimentazione.

QUADRI GASTROINTESTINALI IN ETÀ PEDIATRICA

Nell’infezione da SARS-CoV2 il sistema respirato-rio sembra essere il principale bersaglio del virus e quello maggiormente coinvolto; tuttavia, numerose evidenze supportano il fatto che, sia in età pediatri-ca che nell’adulto, anche il tratto gastrointestinale e il fegato possano essere coinvolti. Tale coinvolgi-mento si può associare sia a modificazioni isolate di alcuni parametri laboratoristici (ad esempio iper-transaminasemia) sia allo sviluppo di quadri sinto-matologici5. Nell’adulto l’incidenza di diarrea ripor-tata nei vari studi varia dal 2% al 50% dei casi e in una recente analisi la percentuale complessiva di diarrea era pari al 10,4%6. Nel bambino i dati dispo-nibili non sono molto abbondanti, tuttavia i sintomi gastrointestinali, includenti nausea, vomito, diarrea e dolori addominali, sembrano essere abbastanza frequenti e la diarrea è riportata nel 6-15% dei casi a seconda delle casistiche7,8,9. Quindi sebbene il CO-VID-19 nel bambino sembri avere un decorso più lie-ve che nell’adulto e i sintomi respiratori siano meno frequenti, l’incidenza di sintomi gastrointestinali sembrerebbe simile a quanto riportato nell’adulto. Uno studio cinese includente oltre 171 bambini con-dotto da Lu e collaboratori riporta diarrea e vomito

Manifestazioni gastrointestinali dell’infezione da SARS-CoV-2 in età pediatricaElena ChiappiniUniversità di Firenze, SOC Malattie Infettive, AOU Meyer, Firenze

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rispettivamente nell’ 8,8% e 6,4% dei casi pediatri-ci10. La diarrea sembra verificarsi più spesso da 1 a 8 giorni dopo l’inizio della malattia, con una me-diana di 3,3 giorni. è interessante osservare come alcuni bambini abbiano presentato diarrea acquosa come primo sintomo della malattia, ancora prima o in assenza di manifestazioni respiratorie. Ad esem-pio esistono alcuni case report di neonati o lattanti o adolescenti che hanno presentato febbre e diar-rea come unica o principale manifestazione11-12-13. è quindi importante in corso di epidemia, per il medi-co dell’adulto, ma anche per il pediatra considerare l’esecuzione di test diagnostici per SARS-CoV2 an-che in soggetti con diarrea isolata o associata so-lamente a febbre. Inoltre il fatto che, in alcuni casi, i sintomi gastrointestinali possano precedere quelli sistemici e respiratori supportano l’ipotesi che il si-stema gastrointestinale rappresenti una possibile via di invasione e di trasmissione del virus14. In casi-stiche dell’adulto è stato riportato che la presenza di sintomi gastrointestinali potesse essere associata a una malattia più grave. In una revisione sistematica la diarrea è risultata essere più comune nei pazienti con malattia grave rispetto a quelli con forme non gravi (rispettivamente 5,8% vs 3,5%) e i pazienti con diarrea, nausea e vomito avevano maggiori proba-bilità di sviluppare ARDS o di necessitare di ventila-zione meccanica rispetto ai pazienti senza sintomi gastrointestinali (6,76% vs. 2,08%, p = 0,034). Tut-tavia altri studi non confermano questa associazio-ne15,16. I risultati possono essere influenzati da vari fattori quali la proporzione di pazienti con diarrea ri-scontrata nelle varie casistiche e dal fatto che alcuni farmaci antivirali utilizzati verosimilmente nei pa-zienti più gravi possono avere diarrea come evento avverso (ad esempio lopinavir/ritonavir). Inoltre ad oggi una simile possibile correlazione fra presenza di diarrea e gravità della malattia non sembra essere riscontrata in età pediatrica. Sfortunatamente, sia nelle casistiche adulte che pediatriche le caratteri-stiche della diarrea non sono solitamente riportate e quindi i dati relativi al numero totale di evacuazio-ni, consistenza delle feci e durata dei sintomi sono veramente esigui. Dai pochi dati disponibili sembra trattarsi di diarrea acquosa o di consistenza dimi-nuita. è stato descritto un solo caso di un adulto con diarrea ematica probabilmente associata ad una colite da SARS-CoV-2 e rari casi di esofagiti15,

17. Per quanto riguarda il coinvolgimento epatico un modesto aumento delle transaminasi è comune ed è stato ben descritto anche nella popolazione pedia-trica con percentuali variabili a seconda delle casi-stiche5,7. In due studi pediatrici, uno italiano e l’altro cinese, complessivamente includenti oltre 270 bam-

bini, livelli sierici aumentati di aspartato aminotran-sferasi (> 50 U / L) (20,4-50%) erano più frequenti rispetto all’incremento dei livelli di alanina amino-transferasi (> 45 U / L) (13-35% dei casi)7. Questo dato, unitamente al fatto che spesso l’incremento delle transaminasi va di pari passo all’incremento di creatinchinasi e latticodeidrogenasi suggerisce che l’ipertransaminasemia sia in molti casi espressione di miosite più che di danno epatico.Tuttavia anche in età pediatrica un incremento dei valori normali del-le transaminasi sono considerate segno di allarme. Tali raccomandazioni sono però basate soprattutto da dati ricavati da casistiche di adulti che riportano l’ipertrasaminasemia essere più frequente nei casi gravi (40-60%) rispetto ai casi lievi o asintomatici (18-25%). In età pediatrica si ribadisce che la for-ma grave è eccezionale e si raccomanda in qualsiasi bambino con infezione da SARA-CoV-2 e incremen-to importante delle transaminasi di ricercare anche altre possibili eziologie di danno epatico o musco-lare.

CENNI PATOGENETICI

Il coinvolgimento intestinale ha molte ragioni. Il recettore dell’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE-2) e la serino-proteasi transmembrana di tipo 2 (TMPRSS2) sono proteine chiave nel processo di ingresso cellulare del virus. La co-espressione di queste due proteine nella stessa cellula è fondamentale per permettere l’ingresso di SARS-Cov-26. Come le cellule alveolari di tipo II nel polmone, le cellule ghiandolari dell’epitelio gastrico, duodenale e rettale, e gli enterociti dell’ileo e colon sono in grado di esprimere entrambe le proteine ad alto livello. L’epitelio esofageo esprime meno ACE2 in quanto è prettamente costituito da epitelio squamoso. ACE2 è, inoltre, espresso sulla superficie degli epatociti, e in misura maggiore, a livello dei colangiociti. Sebbene i meccanismi specifici coinvolti nella patogenesi della diarrea non siano del tutto noti, è probabile che l’infezione causi un’alterazione della permeabilità intestinale, con malassorbimento da parte degli enterociti. Inoltre, è stato proposto che l’ACE2 sia coinvolto nell’assorbimento di aminoacidi dietetici, regolando l’espressione dei peptidi antimicrobici e promuovendo la omeostasi del microbioma intestinale18. Topi know-out per ACE-2 presentano colite in seguito ad infezione da SARS-CovV-2, suggerendo che l’attività del virus possa causare modificazioni enzimatiche, aumentando la suscettibilità all’infiammazione intestinale e alla diarrea. Ovviamente sono necessari ulteriori studi sono necessari per chiarire i meccanismi alla base


E. CHIAPPINI

della diarrea e definire la correlazione tra sintomi respiratori e gastrointestinali. Il virus sembra anche alterare la flora intestinale anche quando solo la mucosa respiratoria è coinvolta attraverso la comune regolazione del sistema immunitario mucosale (l’”asse intestino-polmone”)18.

È POSSIBILE LA TRASMISSIONE PER VIA FECO-ORALE E CHE RUOLO HA NELLA DIFFUSIONE DELL’INFEZIONE?

Esistono ormai numerose segnalazioni nel bambino così come nell’adulto di eliminazione fecale di SARS-CoV-2 che si può prolungare anche per diverse settimane, il che ha portato a ipotizzare una possibile trasmissione fecale-orale anche se la positività di RT-PCR su tampone rettale o feci non implica tuttavia che il virus sia vitale e quindi infettante14,19. È per questo particolarmente degno di nota lo studio di Wang et al su 205 pazienti con infezione da SARS- CoV-2 (oltre mille campioni da sangue, espettorato, feci, urine, tampone nasale e altri materiali biologici)20. I campioni fecali sono risultati positivi nel 29% dei casi, inoltre 4 di questi in seguito a coltura hanno rivelato la presenza di un virus vitale, e quindi possibilmente infettante. La via di trasmissione oro-fecale è stata inoltre dimostrata anche per altri coronavirus, che utilizzano recettori presenti in vari gruppi di enterociti, come DDP4 per MERS-CoV. Nell’adulto, la positività dei campioni fecali in pazienti diagnosticati con COVID-19 varia tra vari studi tra il 6 e il 53.4%. È interessante il fatto che almeno il 20% dei campioni fecali risultano positivi anche dopo che quelli faringei si negativizzano in seguito a clearance virale del tratto respiratorio, risultando pertanto possibile una trasmissione oro-fecale anche in pazienti asintomatici o convalescenti20. Ciò sembra essere dimostrato anche in età pediatrica. In uno studio cinese 8 su 10 bambini risultavano ancora positivi alla RT-PCR su tampone rettale per alcuni giorni dopo la negativizzazione della PCR per SARS-CoV-2 su tamponi naso-faringei. Alcuni autori suggeriscono quindi di eseguire tamponi rettali seriati nel tempo prima di dichiarare il bambino non infettante. In uno studio italiano vengono riportati due casi pediatrici con positività di RT-PCR su feci e viene revisionata la letteratura pediatrica disponibile includente 13 bambini con infezione da SRAS-Cov-2 e positività di RT-PCR su tampone rettale o campioni fecali. Gli autori suggeriscono quindi che la negatività dei test su campioni respiratori e fecali dovrebbe essere considerata il requisito essenziale per interrompere l’isolamento14.

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SPECIALE COVID-19

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SPECIALE COVID-19

Nella gestione ordinaria dei pazienti gastroenterologici le due principali fonti di esposizione a trasmissione da virus COVID 19 sono rappresentate dalle varie attività assistenziali (visite ambulatoriali, day hospital, accessi ai pronto soccorsi, intramoenia) e dalle procedure in sedazione (endoscopiche e non). Pertanto la Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione (SIGENP) ha voluto fornire delle raccomandazioni per limitare il rischio di esposizione ed ottimizzare la gestione clinica dei nostri pazienti in questo particolare periodo di pandemia. Tali indicazioni sono facilmente accessibili anche sul sito della SIGENP (http://www.sigenp.org/).

In sintesi relativamente alle procedure viene raccomandato di:• Classificare le procedure da effettuare in: a) non urgenti (da posticipare) b) urgenti (da effettuare).

• Le sole procedure che devono essere effettuate sono quelle in cui la vita dei pazienti è a rischio (per esempio la endoscopia interventistica in un significativo sanguinamento acuto) o in cui è a rischio la funzione dell’organo (per esempio la biopsia epatica per una diagnosi di epatite autoimmune) o in cui il ritardo della procedura può significativamente modificare la prognosi a lungo termine (ad esempio qualsiasi procedura in caso di sospetta neoplasia). Per converso bisogna posticipare le procedure in elezione e non urgenti fin quando la pandemia da SARS-CoV2 è localmente regredita (ai fini di limitare una non necessaria esposizione e diffusione dell’infezione). Nel box 1 è riportato qualche esempio relativo alle principali patologie in gastroenterologia.

Box 1. Comportamento relativamente alle procedure nella diagnostica delle principali malattie gastroenterologiche

1) La diagnosi di malattia celiaca può in molti casi, soprattutto nei pazienti asintomatici, essere dilazionata di qualche mese senza un impatto significativo sulla prognosi. Quando non viene effettuata una biopsia per la diagnosi di malattia celiaca se le condizioni cliniche lo consentono si deve consigliare di continuare ad assumere il glutine fin quando è possibile effettuare la diagnosi. Le nuove linee guida ESPGHAN per la diagnosi di malattia celiaca consentono la diagnosi senza l’esecuzione della biopsia in una considerevole proporzione di pazienti.

2) Si deve cercare di rimandare esami endoscopici dovuti a dolori addominali, bruciore retro-sternale, diarrea ed altre manifestazioni gastro-intestinali quando il ritardo non condiziona significativamente la prognosi a lungo termine.

3) Quando invece si sospetta una condizione clinica come ad esempio una malattia infiammatoria cronica intestinale in cui il ritardo della diagnosi rappresenta un rischio per il paziente ed il trattamento dipende dalla valutazione endoscopica si deve garantire l’esecuzione della procedura endoscopica.

Le raccomandazioni SIGENP per i centri di Gastroenterologia Pediatrica

A cura di Paolo Lionetti1, Sara Renzo1, Carlo Agostoni21SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, Firenze

2Clinica Pediatrica, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano


In sintesi relativamente alle attività assistenziali gastroenterologiche, epatologiche e nutrizionali viene raccomandato di:

1) Effettuare per quanto possibile le visite ambulatoriali da remoto tramite via telefonica, email o meglio ancora utilizzando piattaforme di telemedicina in modo da evitare l’affluenza dei giovani pazienti e delle famiglie in ospedale. Questo riduce il rischio di diffusione della infezione e garantisce al contempo un’assistenza adeguata per la condizione da cui è affetto il paziente.

L’utilizzo della tele-medicina in questo scenario di pandemia rappresenta uno strumento fondamentale per il gastroenterologo pediatra sia a livello ospedaliero (pediatra ospedaliero) che a livello territoriale (pediatra di libera scelta).

Negli USA è stato previsto un rimborso ospedaliero per la tele-medicina (tale rimborso era già previsto in precedenza per zone rurali lontano da Ospedali e centri di assistenza sanitaria) e l’American Academy of Pediatrics ha di recente stilato delle linee guida sulla telemedicina per pediatri generalisti e specialisti (per approfondimenti consultare: Telehealth Payer Policy in Response to COVID-19 https://downloads.aap.org/DOPA/Telehealth_2_rev.pdf e https://www.aap.org/en-us/professionalresources /practice-transformation/telehealth/Pages/compendium.aspx). Attraverso la telemedicina i bambini possono stare a casa continuare ad avere le visite programmate in modo virtuale e possono anche fare visite a richiesta. I pediatri gastroenterologi, epatologi e nutrizionisti che si occupano di condizioni delle vie digestive che necessitano spesso di regolari controlli possono fare ricorso alla tele-medicina in quanto essa consente di continuare a seguire regolarmente i pazienti senza aumentare il rischio di infezione per lo staff ospedaliero i pazienti e le loro famiglie.

Per quanto riguarda il sistema sanitario italiano ovunque si è già provveduto ad effettuare da remoto i consulti ambulatoriali utilizzando in gran parte il telefono e l’invio degli esami per posta elettronica (le tele-video conferenze sono in gran parte riservate a riunioni a livello scientifico ed amministrativo). È auspicabile che le strutture ospedaliere e le ASL forniscano ai medici ospedalieri e del territorio la possibilità di collegarsi con la famiglia dei piccoli paziente in modalità tele-video conferenza. Questo consentirebbe anche se in modo virtuale una maggiore interattività visiva con i piccoli pazienti

e le famiglie riducendo il senso di abbandono spesso presente soprattutto nelle famiglie di bambini affetti da patologie croniche che erano abituati ad effettuare visite e controlli in modo regolare. I Sistemi Sanitari Regionali dovrebbero provvedere anche alla gestione amministrativa e al rimborso alle strutture eroganti tali prestazioni in parte equiparando i consulti in tele-video conferenza ai controlli ambulatoriali.

2) Invitare le famiglie dei piccoli pazienti a fare meno possibile ricorso ai Pronto Soccorsi Ospedalieri. Le misure di distanziamento sociale, infatti, sono state prese ai di fini di ridurre la velocità di diffusione dell’infezione da SARS-CoV2, appiattire la curva di incidenza del COVID-19 e consentire alle strutture ospedaliere di far fronte all’afflusso dei pazienti che necessitano di ricovero e di terapia intensiva. C’è da dire che i bambini molto spesso hanno un’infezione molto lieve e possono essere fonte di diffusione del virus. In molte strutture pediatriche è previsto un immediato screening con tampone ed indagine molecolare per la positività del virus per i bambini che vengono portati in ospedale soprattutto se presentano sintomi respiratori.

3) In ogni caso è indicato evitare i luoghi affollati ed in caso non si riesca ad evitarlo usare gli strumenti di protezione individuale (mascherina FFP2), lavare frequentemente le mani e utilizzare il gel disinfettanti. In ogni caso si consiglia di attenersi per tutte le norme comportamentali e di sanità pubblica alle indicazioni del Ministero della Salute e dei Sistemi Sanitari Regionali.

4) I pazienti in terapia immunosoppressiva devono proseguire la terapia in quanto la sospensione della stessa potrebbe risultare in una della terapia in immunsoppressiva potrebbe risultare in una recidiva della malattia con conseguenze più severe rispetto al potenziale rischio di infezione da coronavirus specie nei pazienti più giovani

5) Per le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) si fa riferimento alle linee di orientamento approvate dal gruppo di Porto della European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). Vedi in seguito.

6) In caso di necessità di effettuare procedura endoscopica urgente si sono fornite indicazioni specifiche relative a tutte le fasi dell’accesso alla risorsa (vedi l’endoscopia digestiva nel bambino in corso di pandemia COVID-19)

7) Per i pazienti che accedono alle strutture si deve effettuare uno screening per individuare quanti sono stati esposti all’infezione o

P. LIONETTI, S. RENZO, C. AGOSTONI

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presentano sintomi. Deve essere effettuata una accurata anamnesi di storia di febbre o infezioni respiratorie sia del paziente che dei familiari e per contatti con persone con sintomatologia suggestiva per COVID-19 o positiva ai tamponi

8) Il personale medico in formazione, inclusi gli specializzandi, può essere di aiuto per eseguire lo screening anamnestico, il triage o per eseguire valutazioni tramite via telefonica o e-mail

9) Conviene che i singoli presidi instaurino sempre politiche aziendali che consentono un adeguata tutela del personale.


SPECIALE COVID-19

INTRODUZIONE

I dati disponibili concordano sul fatto che nel bambino con infezione da SARS-CoV2, agente eziologico della malattia denominata COVID-19, prevalgono le forme pauci-sintomatiche e lievi rispetto all’età adulta, mentre sono rare le forme gravi che necessitano di trattamenti intensivi. Anche nel bambino poi, come nell’adulto, l’apparato respiratorio è il principale bersaglio dell’infezione eppure il tratto gastro-intestinale ed il fegato possono essere coinvolti in circa il 10 % dei casi (all’esordio in questo caso il paziente presenta diarrea). Non è nota la prevalenza dell’associazione tra COVID-19 e malattia celiaca (MC) e non è noto se quest’ultima possa indurre un maggior rischio di morbosità/mortalità. A tal proposito si segnala che è in corso, a livello internazionale, la compilazione di un registro di casi pediatrici di MC associata a COVID-19. Questo registro sicuramente ci darà informazioni sulla epidemiologia di questa infezione nei pazienti celiaci. Eventuali casi di celiachia e COVID-19 potranno essere comunicati tramite il seguente link: www.covidceliac.orgIn corso di pandemia la gestione ordinaria (visite ambulatoriali e soprattutto procedure endoscopiche) dei pazienti celiaci può rappresentare un rischio di esposizione e trasmissione del virus. È noto infatti che l’attività endoscopica comporta un aumentato rischio di trasmissione del virus mediante la produzione di “droplets”. È ben documentata, infatti, la contaminazione mediante procedure generanti aereosol ed in particolare la esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS) è considerata una procedura ad alto rischio di trasmissione per gli operatori sanitari. Recentemente, la European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE)1 ha raccomandato, ai fini di limitare una non necessaria esposizione e diffusione dell’infezione, di posticipare le procedure endoscopiche in elezione e non urgenti fino a quando la pandemia da SARS-CoV2 sarà localmente regredita. Le sole procedure endoscopiche che devono essere effettuate sono

quelle in cui la vita dei pazienti è a rischio (per esempio significativo sanguinamento acuto), la funzione dell’organo è a rischio (per esempio biopsia epatica per la diagnosi di epatite autoimmune) o il ritardo della procedura può significativamente modificare la prognosi a lungo termine (ad esempio sospetto di neoplasia). Tali raccomandazioni sono state recepite dalla Federazione Italiana delle Società delle Malattie Digestive (Documento FISMAD/COVID-19, www.fismad.it), dalla European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN)2 e dalla SIGENP (SIGENP e COVID-19, www.sigenp.org).3

L’ultima revisione delle linee guida ESPGHAN4 consente la diagnosi di MC senza l’esecuzione della EGDS per la biopsia intestinale nei bambini con livelli di anticorpi anti-Tranglutaminasi IgA (TGA-IgA) > 10 volte il cut-off di riferimento, con anticorpi anti-endomisio IgA (EmA-IgA) positivi anche in assenza di sintomi. In questi casi la tipizzazione HLA non è più necessaria ai fini della diagnosi. È da evidenziare che nelle recenti linee guida ESPGHAN sopra citate viene riportata una meta-analisi dei lavori condotti sul valore predittivo positivo dei TGA-IgA che dimostra che livelli di cut-off > 7.5 x presentano un valore predittivo positivo variabile, ma comunque superiore al 95%, con 4 su 7 studi che mostrano un valore predittivo positivo > 99%.4 Pertanto in considerazione della pandemia da SARS-CoV2 e della necessaria limitazione delle procedure endoscopiche e degli accessi da parte dei pazienti in ambiente ospedaliero, con ricorso quando possibile alla telemedicina, si propongono le seguenti raccomandazioni pratiche per la diagnosi e il follow-up della MC durante l’emergenza da COVID-19. Si specifica che queste raccomandazioni non devono essere intese come linee guida ma come linee di indirizzo pratiche dovute alla particolare contingenza della pandemia.

SOSPETTA MALATTIA CELIACA

In presenza di soggetti sintomatici o asintomatici con

COVID-19 e la malattia celiaca A cura di Elena Lionetti1, Carlo Catassi1 e Paolo Lionetti21Dipartimento di Pediatria, Università Politecnico, Ancona 2SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, Firenze

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anticorpi TGA-IgA positivi a titolo >10 x ed EmA IgA positivi si raccomanda, in accordo con le linee guida ESPGHAN 2020,4 di evitare la biopsia intestinale per la conferma diagnostica. La diagnosi potrà essere formulata, in caso di limitazioni locali all’accesso in Ospedale, anche tramite video-conferenza collegiale tra pediatra di famiglia, dietista, famiglia e bambino. Il certificato di malattia potrà essere spedito via e-mail e con posta ordinaria. Se il valore di TGA-IgA è positivo ma inferiore a 10x, valutare la clinica: a) Paziente sintomatico per MC con EmA positivi e I. TGA-IgA > 7.5 x e <10x cut off: si può considerare

di evitare la biopsia intestinale per la conferma diagnostica. Si suggerisce di certificare la malattia inserendo la nota: – diagnosi durante pandemia COVID-19. Tale diagnosi potrà essere rivalutata a distanza in caso di non risposta della sintomatologia alla dieta senza glutine.

II. TGA-IgA >1x e < 7.5 x cut off: tali pazienti dovrebbero poter accedere alla biopsia intestinale per la diagnosi anche durante l’emergenza da COVID-19. In tal caso, è necessario effettuare preliminarmente un tampone per PCR per SARS-CoV2. Se il tampone è negativo, è possibile effettuare l’EGDS seguendo le precauzioni con le indicazioni SIGENP.3 In caso di tampone positivo, si suggerisce di evitare la procedura diagnostica tramite biopsia. Se clinicamente non si ritiene strettamente necessario avviare subito la dieta senza glutine, i suddetti pazienti saranno rivalutati a distanza aspettando la negativizzazione dei tamponi per SARS-CoV2 per l’esecuzione della EGDS. Poiché non è nota la possibile interazione del SARS-CoV2 con la produzione dei marcatori sierologici della celiachia, in questi casi una ripetizione degli esami garantirà una maggiore sicurezza nella successiva indicazione all’esecuzione dell’endoscopia. In caso di persistente positività sierologica, si potrà effettuare la diagnosi tramite biopsia una volta eliminato il virus.

b) Paziente asintomatico per celiachia con EmA positivi e TGA <10 x cut off:

rivalutare i pazienti a distanza di 3-6 mesi con i test sierologici mantenendoli a dieta libera ed effettuare la biopsia intestinale per la diagnosi dopo almeno 6 mesi, possibilmente dopo la fine dell’emergenza COVID-19. Raccomandare alla famiglia di avvisare il medico curante ed il centro in caso di comparsa dei sintomi.

FOLLOW-UP DEI PAZIENTI CELIACI

Il follow-up dei pazienti celiaci durante l’emergenza da COVID-19 dovrebbe essere gestito il più possibile da remoto tranne nei casi in cui vi siano situazioni cliniche in cui è necessaria una rivalutazione clinica completa (es. comparsa di sintomi nuovi, etc.). Si suggerisce la tele-medicina come pratica efficace per la gestione del follow-up di tale patologia. Un recente trial multicentrico randomizzato controllato5 ha dimostrato che le consultazioni online per bambini e adolescenti affetti da MC rappresentano un risparmio sui costi, migliorano la health-related quality of life specifica della celiachia e sono considerate soddisfacenti per la maggior parte dei pazienti. In questo particolare momento di emergenza, rappresentano sicuramente una strategia di prevenzione del contagio e saranno accolte favorevolmente dalle famiglie. La valutazione clinica tramite tele-medicina prevede: 1) la misurazione di peso e altezza a domicilio o, se non è possibile, presso il pediatra curante; i suddetti parametri saranno successivamente tracciati sulle curve di crescita; 2) la preliminare compilazione del questionario sull’aderenza alla dieta senza glutine (allegato 1), che sarà inviato via e-mail al medico del Centro specialistico; 3) l’esecuzione di esami ematochimici di controllo della celiachia i cui risultati saranno inviati via e-mail al medico. Lo specialista visionerà prima del collegamento i documenti ricevuti e durante la tele-conferenza discuterà i risultati con i pazienti e i genitori. Il medico potrà, inoltre, approfondire tramite una accurata anamnesi l’eventuale presenza di sintomi e gli eventuali errori dietetici. Il dietista potrà effettuare un collegamento contestualmente al medico o in un momento separato ai fini di una completa valutazione nutrizionale della dieta senza glutine. CRISI CELIACA E CRISI CELIACA E PANDEMIA COVID-19

Infine, vi segnaliamo un possibile problema che è emerso in questi mesi di pandemia di COVID-19, rappresentato dalla possibilità di rivedere quadri di celiachia conclamata con “crisi celiaca”, ormai molto rari nei Paesi occidentali grazie alla tempestività della diagnosi. Tale problematica è probabilmente da imputare alla paura da parte delle famiglie dei piccoli pazienti di effettuare le visite periodiche presso il pediatra di famiglia e/o recarsi in ospedale


E. LIONETTI, C. CATASSI, P. LIONETTI

per effettuare gli accertamenti per la presenza della pandemia. Da parte degli specialisti è fondamentale un riconoscimento precoce di questa condizione potenzialmente letale. A questo proposito è stata descritto recentemente il caso di una bambina giunta a ricovero da pronto soccorso per invaginazione intestinale, edema diffuso e notevole distensione addominale affetta da crisi celiaca conclamata, conseguente al ritardo diagnostico legato al lockdown per la pandemia.6 Vi invitiamo a segnalare altri casi come questo in quanto potrebbero rappresentare una emergenza sanitaria, conseguente alla pandemia ma non direttamente causata dal virus.

REFERENZE

1. Gralnek IM, Hassan C, Beilenhoff U, Antonelli G, Ebigbo A, Pel-lisè M, et al. ESGE and ESGENA Position Statement on ga-strointestinal endoscopy and the COVID-19 pandemic. Endo-scopy 2020 Apr 17.

2. http://www.espghan.org/societal-papers/covid-19-infor-mational-statements

3. http://www.sigenp.org/go/chisiamo/5684. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, Kurppa K, Mearin

ML, Ribes-Koninckx C, et al. European Society Paediatric Ga-stroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Dia-gnosing Coeliac Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020;70:141-56.

5. Vriezinga S, Borghorst A, van den Akker-van Marle E, Ben-ninga M, George E, Hendriks D, et al. E-Healthcare for Celiac Disease-A Multicenter Randomized Controlled Trial. J Pediatr 2018;195:154-60.

6. Catassi G, Vallorani M, Cerion F, Lionetti E, Catassi C. A ne-gative fallout of COVID-19 lockdown in Italy: life-threatening delay in the diagnosis of celiac disease. Dig Liv Dis 2020 (in press).

Tra parentesi i punti assegnati ad ogni risposta che determineranno i seguenti punteggi:0-2: dieta senza glutine rigorosa3-20: dieta senza glutine con errori significativi21-84: dieta senza glutine non seguita

1. Segui una dieta senza glutine? Sì(0)/No(84) Se no, perché? (seleziona le risposte più appropriate)- Perché non ho disturbi legati all’assunzione di glutine- Perché è troppo complicato- Perché è troppo costoso- Altro:…………………………………………………….

Il questionario termina qui se la tua risposta è stata “No”.2. Assumi glutine accidentalmente? Sì/No. Se sì: (seleziona la risposta più appropriata)- Tutti i giorni (2)- Una volta a settimana (1)- Una volta al mese (0)- Una volta all’anno (0)3. Assumi glutine volontariamente? Sì/No Se sì, si tratta di: (seleziona la risposta più appropriata)- Pane/cereali: ogni giorno (5), una volta a settimana (4), una volta al mese (2), una volta all’anno (0)- Pasta: ogni giorno (5), una volta a settimana (4), una volta al mese (2), una volta all’anno (0)- Pizza: ogni giorno (5), una volta a settimana (4), una volta al mese (2), una volta all’anno (0)

Questionario di valutazione dell’aderenza alla dieta priva di glutine

(versione modificata del questionario “Assessment of dietary compliance in celiac children using a standardized dietary interview” Wessels et al. - DOI: 10.1016/j.clnu.2017.04.010)

Speciale COVID-19


- Pasticceria: ogni giorno (5), una volta a settimana (4), una volta al mese (2), una volta all’anno (0)- Frittura: ogni giorno (3), una volta a settimana (2), una volta al mese (1), una volta all’anno (0)- Barrette dolci, caramelle, patatine, noci: ogni giorno (2), una volta a settimana (1), una volta al mese (0), una volta all’anno (0)- Altro:……………………..: ogni giorno (3), una volta a settimana (2), una volta al mese (1), una volta all’anno (0)

Se sì, assumo volontariamente glutine: (seleziona le risposte più appropriate)- A casa- A casa di altri familiari- Durante le serate con gli amici- In occasioni speciali (compleanno, feste…)- Quando mangio fuori- A lavoro- Quando faccio sport- Quando sono in vacanza4. Se c’è una piatto speciale la mangio anche se potrebbe contenere glutine. Sì(2)/No(0).5. Quando mangio fuori casa mi accerto di informare accuratamente chi si occuperà del cibo. Sì/No. Se no, non lo faccio: (seleziona le risposte più appropriate)- Quando sono in vacanza (3)- Quando sono in viaggio per lavoro (3)- Quando trascorro la notte fuori (2)- Quando sono ad una festa (1)6. A casa sono l’unico a seguire una dieta priva di glutine. Sì/No. Se no, chi altro?- Moglie/marito- Fratello/sorella- Padre- Madre7. A casa, oltre ai prodotti privi di glutine, sono presenti anche alimenti contenenti glutine. Sì/No. Se sì:- I prodotti contenenti glutine sono conservati separatamente dai prodotti senza glutine. Sì(0)/No(2).- Altre persone, che non seguono una dieta senza glutine, usano burro e altri condimenti spalmabili non contenenti glutine. Sì/No.o Se sì, vengono usate posate pulite? Sì(0)/No(2).- Se vengono usate farine contenenti glutine e non, quella priva di glutine viene usata per prima. Sì(0)/No(2).8. Il cibo senza glutine viene sempre preparato usando mani, piano di lavoro e strumenti puliti. Sì(0)/No(2).9. Se necessario, il cibo senza glutine viene preparato usando tostapane, friggitrice e teglie personali. Sì(0)/No(2).10. Consumo pane senza glutine. Sì/No. Se sì, si tratta di pane:- Cotto in casa, usando farina con marchio “gluten free”. Sì/No.- Preconfezionato. Sì(0)/No(5).- Comprato in un forno locale che produce pane artigianale. Sì(2)/No(0).Se no, perché:- Non mangio pane. Sì/No.- Mangio pane contenente glutine. Sì(5)/No(0).11. Consumo soltanto pasta con il marchio “gluten free”. Sì(0)/No(3).12. Consumo prodotti di pasticceria e cereali esclusivamente con il marchio “gluten free”. Sì(0)/No(3).13. Consumo farine naturalmente prive di glutine (come mais, riso, grano saraceno, avena, quinoa, teff). Sì/No. Se sì, soltanto con il marchio “gluten free”. Sì(0)/No(3).14. Consumo alimenti contenenti amido di grano. Sì/No. Se sì: (selezionare la risposta più appropriata)- Ogni giorno (2)- Una volta a settimana (1)- Una volta al mese (0)- Una volta all’anno (0)15. Consumo alimenti contenenti amido di grano senza glutine. Sì/No.


E. LIONETTI, C. CATASSI, P. LIONETTI

16. Consumo alimenti che presentano la dicitura “può contenere tracce di glutine”. Sì/No. Se sì: (selezionare la risposta più appropriata)- Ogni giorno (2)- Una volta a settimana (1)- Una volta al mese (0)- Una volta all’anno (0)17. Consumo cibi che presentano la dicitura “prodotto in uno stabilimento in cui vengono lavorati anche glutine e grano”. Sì/No. Se sì: (selezionare la risposta più appropriata)- Ogni giorno (2)- Una volta a settimana (1)- Una volta al mese (0)- Una volta all’anno (0)18. Bevo birra contenente glutine. Sì/No. Se sì: (selezionare la risposta più appropriata)- Ogni giorno (2)- Una volta a settimana (1)- Una volta al mese (0)- Una volta all’anno (0)19. Quando ho bisogno di assumere un farmaco mi assicuro che non contenga glutine. Sì(0)/No(1).20. Se non ho la certezza che un certo alimento sia privo di glutine:- Controllo l’eventuale presenza del marchio “gluten free”. Sì/No.- Leggo l’elenco degli ingredienti. Sì/No.- Faccio un controllo incrociato con la lista dei prodotti senza glutine presenti nel Prontuario AIC. Sì/No.- Chiedo al produttore. Sì/No.- Lo mangio e osservo la comparsa di eventuali malesseri. Sì/No.21. Quando assumo alimenti contenenti glutine avverto dei malesseri. Sì/No. Se sì: (selezionare le risposte più appropriate)- Dolore addominale. Sì/No.- Diarrea. Sì/No.- Vomito. Sì/No.- Spossatezza. Sì/No.- Perdita di appetito. Sì/No.- Altro:…………………………………….22. Credo di avere una conoscenza adeguata della dieta senza glutine. Sì/No.23. Mi preoccupo che la mia dieta sia sufficientemente ricca di nutrienti (come proteine, grassi e vitamine). Sì/No.24. Ritengo importante confrontarmi con un dietista con cadenza regolare. Sì/No. Se sì: (selezionare la risposta più appropriata)- Una volta all’anno- Una volta ogni 2 anni- Una volta ogni 5 anni- Altro:…………………………………………..- Mi piacerebbe discutere di:…………………………….25. Ritengo importante confrontarmi con un medico con cadenza regolare. Sì/No. Se sì, quando: (selezionare la risposta più appropriata)- Una volta all’anno- Una volta ogni 2 anni- Una volta ogni 5 anni- Altro:…………………………………………..- Mi piacerebbe discutere di:…………………………….26. Seguo anche un altro tipo di dieta oltre a quella priva di glutine. Sì/No. Se sì, quale: (selezionare la risposta più appropriata)- Priva di lattosio- Priva di latte di mucca- Altro:………………………………………


SPECIALE COVID-19

COVID 19 E MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI CRONICHE (MICI) PEDIATRICHE

1. Le MICI non sembrano costituire attualmente un fattore di rischio di per se per l’infezione dal SARS-COV-2 e nemmeno per lo sviluppo di una infezione più severa

2. Al fine di ridurre il rischio di contrarre un’infezione da SARS-CoV2 nei bambini con MICI, si raccomandano l’utilizzo delle stesse misure applicate localmente alla popolazione durante la pandemia (es. lavaggio adeguato delle mani, evitare contatti con qualunque individuo con sintomi respiratori, mantenere il distanziamento sociale)

3. Quando possibile in base alla situazione e alle risorse locali, i bambini devono continuare le visite di follow-up al fine di un appropriato monitoraggio della malattia. Tuttavia, il consulto remoto tramite telemedicina, insieme all’utilizzo dei marker surrogati di infiammazione (calprotectina fecale, PCR, condizioni cliniche riferite dai pazienti e/o dai genitori) può rappresentare, durante l’epidemia, un alternativa alle visite ambulatoriali in Ospedale, specialmente per i pazienti in remissione. L’opzione di dilazionare le visite deve essere effettuata individualmente in base alle condizioni del paziente

4. Le MICI in fase attiva devono essere trattate in accordo con i protocolli standard per le MICI pediatriche come prima dell’epidemia dato che, il rischio di complicazioni dovute alle MICI nella malattia attiva supera il rischio di complicazioni da COVID-19, specialmente nei bambini.

5. Non ci sono attualmente concrete evidenze che un qualunque trattamento per le MICI possa aumentare il rischio di acquisire il SARS-COV-2 o favorire un decorso più severo una volta acquisita l’infezione. Pertanto i bambini non infetti devono in generale continuare il trattamento in atto incluso gli immunomodulatori e farmaci biologici dato che il rischio di recidiva della malattia supera il rischi stimato per l’infezione da SARS-CoV2. Questo è in particolare vero nei bambini che presentano in genere una infezione lieve. In seguito sono riportare considerazioni specifiche

6. I corticosteroidi possono essere utilizzati per trattare le recidive di malattia, ma come sempre si raccomanda nei bambini questi farmaci devono essere sospesi appena questo sia possibile. Nella Malattia di Crohn la nutrizione enterale esclusiva deve essere preferita.

7. L’utilizzo degli anti-TNF deve essere continuato ad intervalli e dosaggi regolari. I centri che effettuano le infusioni devono cercare di minimizzare l’affollamento ed applicare procedure di screening per i casi sospetti di COVID-19.

8. Il passaggio dall’infliximab all’adalimumab in un bambino stabile deve essere scoraggiato dato che in trial clinici il rischio di esacerbazioni di malattia dopo tale passaggio è stato documentato a meno che non sia possibile effettuare infusioni endovena.

9. Non vi è chiara indicazione di sospendere il trattamento per le MICI durante l’infezione COVID-19 anche a causa del tipico effetto prolungato dei farmaci che si utilizzano nelle MICI. Tuttavia si raccomanda di sospendere il trattamento immunosoppressivo durante una malattia acuta febbrile fin quando la febbre si attenua e il bambino torna ad un normale stato di salute indipendentemente dai risultati dei test per il SARS-CoV2. In caso di positività per il SARS-CoV2 in un bambino asintomatico decisioni su modifiche terapeutiche devono essere effettuate su base individuale. La mesalazina non deve essere mai sospesa.

10. La chirurgia elettiva e gli esami endoscopici non urgenti devono essere rinviati durante il periodo epidemico

Per approfondimenti: Turner D, Huang Y, Martín-de-Carpi J, et al. On behalf of the Paediatric IBD Porto group of ESPGHAN COVID-19 and Paediatric Inflammatory Bowel Diseases. Global Experience and Provisional Guidance (March 2020) from the Paediatric IBD Porto group of ESPGHAN. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition: March 31, 2020 - Volume Publish Ahead of Print - Issue

Per segnalare casi di pazienti con MICI ed infezione da SARS-CoV2 (su registro ESPGHAN): https://research.szmc.org.il/redcap/surveys/?s=FP38CNWRL

A cura di Paolo Lionetti1SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, Firenze


SPECIALE COVID-19

L’endoscopia digestiva nel bambino in corso di pandemia COVID-19 A cura di Sara Renzo1, Salvatore Oliva2 e Claudio Romano31SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, Firenze2UOC di Gastroenterologia ed Epatologia pediatrica, Università La Sapienza, Roma3Dipartimento di Pediatria, Università di Messina, Messina

INTRODUZIONE

La European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) (www.esge.com) e la European Society of Gastroenterology and Endoscopy Nurses and Associates (www.esgena.org), hanno recentemente pubblicato un Position Statement sull’Endoscopia Digestiva in corso di pandemia COVID-19, per fornire indicazioni sulla gestione in sicurezza delle procedure endoscopiche. (https://www.esge.com/esge-and-esgena-position-statement-on-gastrointestinal-endoscopy-and-the-covid-19-pandemic/). Anche l’European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) e la Federazione Italiana Società Malattie Apparato Digerente (FISMAD) hanno prodotto alcuni documenti su questo argomento.

In questo documento, la Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (SIGENP) vuole fornire alla comunità scientifica ed ai propri soci indicazioni utili per eseguire le procedure endoscopiche dell’apparato gastrointestinale nel bambino in condizioni di massima sicurezza.

INDICAZIONI ALL’ESAME ANAMNESTICO

Considerato l’alto rischio di trasmissione del virus durante le procedure di endoscopia digestiva, viene consigliato:- la sospensione dell’attività ordinaria in elezione,

con un’attenta analisi costo- beneficio tra la necessità di eseguire l’esame e la possibilità di contagio del virus. Gli accessi dovrebbero essere limitati alle urgenze non differibili, e ai pazienti oncologici.

- l’esecuzione di procedure endoscopiche in urgenza, dovrebbe essere riservata ai casi in cui la vita del paziente è a rischio o la funzionalità di un organo può essere compromessa dalla mancata esecuzione della procedura o quando posticipare l’esame può incidere significativamente sulla prognosi a lungo termine.

VALUTAZIONE PRIMA DELLA PROCEDURA

Come da indicazioni ministeriali, l’accurata anamnesi e il triage con appositi questionari in cui si chieda di dichiarare eventuali sintomi respiratori e contatti con persone affette da SARS-CoV-2, è la base per una corretta stratificazione dei pazienti ed una rapida identificazione dei casi sospetti. [Repici A, Maselli R, Colombo M et al. Coronavirus (COVID-19) outbreak: what the department of endoscopy should know. Gastrointest Endosc 2020. https://www.giejournal.org/article/S0016- 5107(20)30245-5/abstract; Sociedad Espanola de Endoscopia Digestiva (SEED). Recomendaciones de la SEED: Proteccion en Unidades de Endoscopia frente al COVID-19. Available at: https://wseed.es/images/site/guia_clinica/2020/RecomendacionesSEED_ProteccionUnidadesEndoscopia_Cor onavirus.pdf; Societe Francaise d’Endoscopie Digestive (SFED); Casetta A, Fournier S. Epidemie de COVID-19 : recommandations en endoscopie digestive. SFED 2020]1. La stratificazione del rischio di infezione da SARS-

CoV-2 deve essere eseguita per ogni paziente che deve essere sottoposto a endoscopia digestiva, il giorno prima della procedura (se possibile eseguirlo preferibilmente telefonicamente) e il giorno stesso dell’endoscopia:

Occorre indagare se presenti: - Storia di febbre, sintomi respiratori, compresi

tosse, dispnea o diarrea - Contatti con persone che presentano i

sintomi sopracitati - Qualsiasi contatto con persona sospetta o

confermata positiva al SARS-CoV-2 - La provenienza da un’area considerata

endemica per SARS-CoV-2 della famiglia o di qualcuno dei genitori

È raccomandato l’uso di mascherina chirurgica durante il colloquio.

2. Non dovrebbero essere presenti nella sala dove viene eseguito l’esame endoscopico i parenti o

Speciale COVID-19


i caregivers del paziente. Se necessaria la loro presenza, devono essere sottoposti allo stesso tipo di valutazione anamnestica di rischio a cui è stato sottoposto il paziente

3. I pazienti considerati a alto rischio per COVID-19 devono essere locati in aree separate da altri pazienti prima e dopo la procedura

4. Prima di entrare nell’area dedicata alla procedura endoscopica è necessario misurare la temperatura corporea del paziente.

Laddove sia possibile tutti pazienti che entrano nei locali dove viene svolto l’esame endoscopico dovrebbero indossare maschere facciali e guanti monouso. PRECAUZIONI STANDARD PER IL PERSONALE SANITARIO

1. assicurare l’igiene delle mani (acqua e sapone o soluzione idroalcolica) durante l’assistenza al paziente rispettando i 5 momenti fondamentali e quando le mani sono visibilmente sporche o contaminate;

2. durante l’assistenza evitare di toccare superfici nelle immediate vicinanze del paziente per prevenire sia la contaminazione delle mani pulite da parte delle superfici ambientali sia la trasmissione dei patogeni dalle mani contaminate alle superfici;

3. igiene respiratoria: tossire coprendosi la bocca con un fazzoletto monouso da gettare il prima possibile (immediatamente dopo: igiene delle mani) o, in sua mancanza, tossire all’interno della piega del gomito. Rendere facilmente reperibile la soluzione idroalcolica per l’igiene delle mani in tutti i setting assistenziali;

4. nel caso di contaminazione di superfici, disinfettarle con prodotto a base di ipoclorito di sodio diluito al 10% (es. Antisapril®).

PRECAUZIONI DA ADOTTARE IN SALA ENDOSCOPICA DURANTE L’ASSISTENZA DEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO D’INFEZIONE DA SARS-COV-2 (VEDI TABELLA I PER DEFINIZIONE DI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO)

- Seguire le precauzioni standard e poi smaltire eventuali dispositivi di protezione individuale (DPI) monouso nel contenitore dei rifiuti speciali a rischio infettivo.

- Utilizzare mascherine con filtro filtering face piece FFP2.

- Indossare un sovra-camice monouso non sterile a maniche lunghe e toglierlo prima di togliere i guanti e di uscire dalla sala endoscopica.

- Indossare le protezioni oculari.- Indossare sovra-scarpe- Tenere i capelli legati e mantenere sempre una

cuffia in testa.- Prima di uscire dalla sala utilizzare sempre il

gel alcolico per la disinfezione delle mani o se possibile lavarsi le mani.

- Il personale che movimenta i pazienti deve indossare un paio di guanti nuovi prima di uscire dalla sala endoscopica e non rimuovere la mascherina.

- Se vengono prelevati campioni bioptici, questi devono essere immediatamente messi in formalina.

PRECAUZIONI AGGIUNTIVE DA ADOTTARE DURANTE L’ASSISTENZA DI PAZIENTI COVID-19 POSITIVI

DPI da utilizzare in aggiunta a quanto indicato sopra: • Tuta o camice chirurgico + sovra camice

idrorepellente • Maschera FFP3 • Due paia di guanti • Occhiali/visiera • Il sovra-camice va sostituito dopo aver prestato

assistenza in una camera. • Seguire le norme di vestizione e svestizione

(https://www.cdc.gov/hai/pdfs/ppe/ppe- sequence.pdf)

(vedi Figura 1 in appendice)

RUOLO DELLA CAMERA A PRESSIONE-NEGATIVA

• utile dotare urgentemente almeno una stanza endoscopica con un sistema a pressione negativa da utilizzare per tutti i pazienti con sintomi respiratori.

• Se ciò non fosse possibile, si consiglia di eseguire le procedure endoscopiche sui pazienti ad alto rischio o positivi a SARS-CoV-2 in altri locali, al di fuori del reparto di endoscopia, attrezzati con tale metodica, garantendo contemporaneamente gli stessi standard.

NORME DI DECONTAMINAZIONE PER GLI STRUMENTI ENDOSCOPICI

• Quando le linee guida per la disinfezione sono seguite rigorosamente, il rischio di trasmissione di qualsiasi microrganismo è estremamente basso se non inesistente.

• È consigliabile utilizzare accessori monouso • Tutti gli strumenti e accessori endoscopici

riutilizzabili devono essere trattati mediante una


S. RENZO, S. OLIVA, C. ROMANO

procedura standardizzata. • I disinfettanti utilizzati devono avere le seguenti

caratteristiche: battericida, mico-battericida, fungicida e virucida.

• Utile effettuare delle sessioni di formazione straordinaria del personale su tali procedure.

NORME DI DECONTAMINAZIONE PER LE SALE ENDOSCOPICHE

• Non sono ancora disponibili dati sull’efficacia virucida degli agenti chimici contro SARS- CoV-2. Ci si basa pertanto sui dati disponibili per altri coronavirus. Il coronavirus SARS è stabile nelle feci e nelle urine per almeno 1 o 2 giorni, quindi le superfici potrebbero essere una possibile fonte di contaminazione.

• Per la disinfezione delle superfici e delle attrezzature si consiglia l’utilizzo di soluzione di candeggina e acqua diluita 1:100.

DOPO UN ESAME ENDOSCOPICO IN UN PAZIENTE POSITIVO A SARS-COV-2

- In assenza di camere a pressione negativa: si consiglia di far arieggiare la sala endoscopica con l’aria piu pulita dell’esterno e di mantenerla vuota almeno per un’ora. (European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC. Personal protective equipment (PPE) needs in healthcare settings for the care of patients with suspected or confirmed novel coronavirus (2019- nCoV) 2020. Stockholm: ECDC; 2020; Calderwood, Audrey H., et al. “ASGE guideline for infection control during GI endoscopy.” Gastrointestinal endoscopy 87.5 (2018): 1167-1179; Beilenhoff, Ulrike, et al. “Reprocessing of flexible endoscopes and endoscopic accessories used in gastrointestinal endoscopy: Position Statement of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Society of Gastroenterology Nurses and Associates (ESGENA)–Update 2018.” Endoscopy 50.12 (2018): 1205-1234; Rutala, William Anthony, and David Jay Weber. “Guideline for disinfection and sterilization in healthcare facilities, 2008.” (2008).; Gastroenterology during COVID-19 pandemic: FISMAD recommendations)

GESTIONE DEL RISCHIO POST PROCEDURA IN CASO DI PAZIENTE NON SARS-COV-2 POSITIVO

Dopo 7-14 giorni dall’esecuzione della procedura può essere utile contattare il paziente per sapere se vi è stata una nuova diagnosi o manifestazione di sintomi compatibili con COVID 19

(Gastroenterology during COVID-19 pandemic: FISMAD recommendations)

Tabella 1Stratificazione del rischio per pazienti potenzialmente infettati da COVID-19 da sottoporre ad endoscopia digestiva

Pazienti a BASSO RISCHIO

No sintomi (p.e., tosse, febbre, dispnea, diarrea)

No contatti con persone COVID positive

No viaggi in aree ad alto rischio o zone rosse nei 14 giorni precedenti l’esame

Pazienti ad ALTO RISCHIO

Presenza di sintomi e: No contatti con persone COVID positive Non provenienza da zone ad alto rischio o zone rosse nei 14 giorni precedenti l’esame

No sintomi ma: contatti con persone COVID positive provenienza da aree ad alto rischio o zone rosse nei 14 giorni precedenti l’esame

Almeno un sintomo + uno dei seguenti:contatti con persone COVID positive provenienza da aree alto rischio o zone rosse nei 14 giorni precedenti l’esame

Speciale COVID-19


Figura 1Protocollo raccomandato per indossare e rimuovere i dispositivi di protezione individuale (DPI o Personal Protection Equipement- PPE)


S. RENZO, S. OLIVA, C. ROMANO

Tabella riassuntivaEndoscopia digestiva e COVID-19

Precauzioni standard per il

personale sanitario:

Precauzioni da adottare in sala endoscopica

decontaminazione dopo l’esecuzione dell’esame endoscopico

Paziente con alto rischio di infezione

da SARS-CoV-2*

Pazienti SARS-CoV-2

positivi

Per gli strumenti endoscopici

per la sala endoscopica

• Igiene delle mani (acqua e sapone o soluzione idroalcolica)

• Evitare di toccare superfici nelle immediate vicinanze del paziente

• Igiene respiratoria: tossire coprendosi la bocca con un fazzoletto monouso da gettare il prima possibile (immediatamente dopo: igiene delle mani) o, in sua mancanza, tossire all’interno della piega del gomito.

• Rendere facilmente reperibile la soluzione idroalcolica per l’igiene delle mani in tutti i setting assistenziali

• Se superficie contaminata: disinfettarla con prodotto a base di ipoclorito di sodio diluito al 10% (es. Antisapril®).

• Seguire le precauzioni standard

• Smaltire DPI mo-nouso nel con-tenitore dei rifiuti speciali a rischio infettivo.

Indossare:• Mascherine con

filtro FFP2.

• Sovracamice monouso non sterile a maniche lunghe e toglierlo prima di togliere i guanti e di uscire dalla sala endoscopica.

• Protezioni oculari.

• Sovrascarpe

• Cuffia in testa e capelli legati

• Prima di uscire dalla sala:

• Indossare un paio di guanti nuovi e non rimuovere la mascherina (il personale che movimenta i pazienti)

• Utilizzare il gel alcolico per la disinfezione delle mani o lavarsi le mani.

• In caso di prelievo campioni bioptici: metterli subito in formalina

Quanto indicato per i pazienti ad alto rischio più:

• Tuta o camice chirurgico + sovra camice idrorepellente

• Maschera FFP3

• Due paia di guanti

• Occhiali/visiera

• Sostituire il sovracamice dopo aver prestato assistenza in una camera.

• Seguire le norme di vestizione e svestizione (https://www.cdc.gov/hai/pdfs/ppe/ppe- sequence.pdf)

• (vedi Figura 1 in appendice)

• Seguire rigorosamente le linee guida per la disinfezione

• Utilizzare accessori monouso

• Trattare con procedure standardizzate tutti gli strumenti e accessori riutilizzabili

• Utilizzare disinfettanti battericidi, micobattericidi, fungicidi e virucidi.

• Effettuare sessioni di formazione straordinaria del personale su tali procedure.

• Disinfezione di superfici ed attrezzature con soluzione di candeggina e acqua diluita 1:100.

* In assenza di camere a pressione negativa: arieggiare la sala endoscopica con l’aria pulita dell’esterno e di mantenerla vuota almeno per un’ora.


SPECIALE COVID-19

COVID-19 e interessamento epatico A cura di Angelo Di Giorgio1, Claudia Mandato2,

Lorenzo D’Antiga11Epatologia e Gastroenterologia pediatrica e Trapianti, Ospedale Giovanni XXIII, Bergamo

2Dipartimento di Pediatria; Ospedale Santobono-Pausilipon, Napoli

INCIDENZA E FISIOPATOLOGIA

Il SARS-CoV-2 non è di per sé un virus epatotropo, tuttavia un incremento delle transaminasi è stato descritto in pazienti adulti con COVID-19 suggerendo un certo grado di epatopatia in corso di infezione da SARS-CoV-25. Studi sugli adulti indicano che un incremento delle transaminasi è stato descritto in una percentuale variabile dal 14% al 53% dei casi ed interessa maggiormente i pazienti con forme cliniche più severe di COVID-196. Al contrario in bambini e lattanti con COVID-19 l’ipertransaminasemia non è di comune riscontro7. Il meccanismo con il quale il SARS-CoV-2 determina epatotossicità non è noto. Considerato che il virus può infettare l’apparato gastrointestinale si suppone che possa esserci una azione diretta del virus contro gli epatociti. La porta d’ingresso potrebbe essere il recettore dell’ACE-2 (al quale il virus si lega per infettare le cellule) localizzato sui colangiociti8. A mettere in dubbio questa ipotesi è l’analisi istologica e molecolare condotta sul fegato di un paziente deceduto per COVID-19; sui campioni di fegato non erano state riscontrate particelle virali intracellulari9. Altri meccanismi d’azione per spiegare la citolisi epatica in corso di COVID-19 sono l’epatotossicità da farmaci (in particolare gli antivirali) oppure un effetto immuno-mediato secondario alla tempesta infiammatoria, ossia la massiva liberazione di citochine tipica di questa malattia. In una recente meta-analisi gli autori hanno dimostrato che in corso di malattia severa da COVID-19, pazienti adulti presentano ipertransaminasemia e coagulopatia probabilmente secondarie alla risposta infiammatoria verso il SARS-CoV-210.

EVIDENZE

Sono stati condotti degli studi per valutare se i bambini con epatopatia, ed in particolare quelli

che assumono farmaci immunosoppressori (IS), fossero più suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2 e potessero sviluppare quadri clinici più severi o un outcome peggiore. Nel rivedere i dati di mortalità delle precedenti pandemie mondiali (la SARS del 2003, la MERS del 2018 e quest’ultima la SARS-CoV-2) non ci sono evidenze scientifiche che dimostrano che uno stato di immunosoppressione possa rappresentare un fattore di rischio associato ad un outcome peggiore11. È stato recentemente condotto uno studio su 519 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato, tutti ovviamente in terapia con farmaci IS. I risultati dimostrano che questi bambini sono a basso rischio di sviluppare forme severe di COVID-1912. Un risultato simile è stato ottenuto in uno studio su 148 pazienti (di cui 48 bambini) con epatopatia autoimmune, tutti in terapia con farmaci IS. In questa coorte l’incidenza osservata di casi di COVID-19 era simile a quella attesa nel resto della popolazione generale; solo pochi pazienti (n=4, 3%, tutti adulti) avevano contratto un’infezione da SARS-CoV-2 e 3 di loro (75%) hanno avuto un outcome favorevole, un solo paziente era deceduto, ma aveva un’età avanzata (82 anni) e diverse comorbidità. Nessun bambino aveva presentato un’infezione da SARS-Cov-213. I risultati di questi studi suggeriscono che i bambini trapiantati di fegato e quelli con epatopatia autoimmune hanno mantenuto un’ottimo stato di salute in corso di pandemia da SARS-CoV-2. Pertanto, ad oggi, non ci sono motivi per ritenere che l’epatopatia e la terapia immunosoppressiva rappresentino fattori di rischio associati ad una maggiore suscettibilità di contrarre un’infezione da SARS-Cov-2 o ad un outcome peggiore in corso di COVID-19. In effetti l’attività trapiantologica in Italia si è notevolmente ridotta per un serie di motivi, ma


A. DI GIORGIO, C. MANDATO, L. D’ANTIGA

senza mai interrompersi, garantendo la possibilità di essere sottoposti ad un trapianto di fegato anche in corso di pandemia da SARS-CoV-214. Nel box presentiamo le principali Raccomandazioni per i Centri di Epatologia in corso di SARS-CoV-2 relativamente alla gestione delle abituali attività assistenziali.

BIBLIOGRAFIA

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SPECIALE COVID-19

RACCOMANDAZIONI PER I CENTRI DI EPATOLOGIA

1. Durante la pandemia da COVID-19 è necessario classificare il bambino in base all’epatopatia per valutare se necessità di prestazione medica urgente oppure riprogrammabile.

a) Epatopatia cronica in fase di scompenso/trapianto di fegato recente/neoplasia epatica/ insufficienza epatica acuta/intervento chirurgico recente a carico del fegato o vie biliari.

Il bambino affetto da una di queste condizioni necessità di una “prestazione medica urgente” oppure di uno “stretto follow-up” che preveda l’esecuzione di visita ed esami da eseguire presso il centro di epatologia di riferimento.

b) Atresia delle vie biliari, colestasi genetiche, epatopatia autoimmune, M. di Wilson, NASH, ipertransaminasemia in corso di definizione, altre epatopatie in fase di compenso ecc.

Il bambino affetto da una di queste condizioni non richiede una “prestazione medica urgente”, pertanto potrà effettuare un controllo degli esami a domicilio con esito da inviare via mail al centro di riferimento.

2. Il follow up dei bambini epatopatici deve proseguire regolarmente utilizzando, se necessario, le metodologie della telemedicina ossia le tecniche mediche ed informatiche per la cura del paziente a distanza.

3. Le misure di prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2 nei i bambini epatopatici, incluso quelli che assumono farmaci IS, sono uguali a quelle dei bambini sani (isolamento, utilizzo di mascherina, evitare luoghi affollati, lavaggio delle mani). È bene chiarire questi aspetti con i genitori, magari inviando una mail a tutti i pazienti, per evitare che adottino misure di restrizione ingiustificate e dannose per i bambini.

4. I bambini epatopatici devono continuare ad assumere correttamente la terapia medica, in particolare la terapia immunosoppressiva (IS). Ad oggi, non ci sono evidenze che la terapia IS rappresenti un fattore di rischio associato ad una maggiore suscettibilità di contrarre un’infezione da SARS-CoV-2 o quadri clinici severi. Questa è una raccomandazione importante per evitare che i genitori riducano la dose o sospendano il farmaco esponendo il bambino al rischio di rigetto d’organo o recidiva di malattia.

5. Le biopsie epatiche, se non urgenti, possono essere posticipate. Tuttavia in alcuni casi, ad esempio nel sospetto di epatite autoimmune, considerata la possibile evoluzione in quadro di insufficienza epatica è consigliabile eseguire la biopsia il prima possibile.

6. L’attività trapiantologica deve proseguire così come indicato dagli organi competenti. È necessario testare sia il donare che il ricevente per escludere un’infezione da SARS-CoV-2. Inoltre è consigliabile tranquillizzare le famiglie dei bambini in lista per trapianto di fegato informandoli che l’attività trapiantologica non è sospesa e che verranno prese tutte le precauzioni necessarie per evitare casi di infezione da SARS-CoV-2 nel peri- e post-trapianto.

7. Per la gestione del bambino con ipertensione portale è necessaria una valutazione caso per caso. Le procedure endoscopiche finalizzate alla profilassi primaria e secondaria del sanguinamento da varici esofagee possono essere annullate e riprogrammate a data da destinarsi ad esclusione dei casi ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale da rottura di varici.

8. I bambini con malattia COVID-19 e transaminasi aumentate devono essere anche indagati per altre cause di malattia epatica, in quanto l’ipertransaminasemia potrebbe non essere correlata ad una infezione da SARS-Cov-2, ma essere secondaria ad una sottostante epatopatia cronica.

A cura di Angelo Di Giorgio1, Claudia Mandato2, Lorenzo D’Antiga11Epatologia e Gastroenterologia pediatrica e Trapianti, Ospedale Giovanni XXIII, Bergamo

2Dipartimento di Pediatria; Ospedale Santobono-Pausilipon, Napoli


SPECIALE COVID-19

COVID-19 e Nutrizione Artificiale A cura di Antonella Diamanti1, Teresa Capriati1, Antonella Lezo2, Fabrizia Chiatto3, Immacolata Spagnuolo3,

Laura Lacitignola41UOS Nutrizione Artificiale, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma2S.S. Nutrizione Clinica, Ospedale Pediatrico Regina Margherita, Città della Scienza e della Salute, Torino3Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Pediatria, Università di Napoli Federico II, Napoli 4SOC Gastroenterologia e Nutrizione, Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer, Firenze

PREMESSA

La nutrizione ha un ruolo chiave come determinante della salute in generale ma ancora di più nella gestione di malattie acute e croniche. La emergente pandemia di COVID 19 ci ha messo come società scientifica e come centri di Nutrizione Artificiale Domiciliare (NAD) di fronte a un doppio problema: da un lato la necessità di definire se e quale ruolo la nutrizione potesse svolgere nella gestione dei pazienti affetti da infezione da SARS-CoV-2 in diversi contesti (compresi quelli delle terapie intensive) e dall’altro la necessità di definire strategie e percorsi tutelanti nei confronti soprattutto dei pazienti più fragili in NAD. Per tale motivo abbiamo voluto presentare un breve documento tratto in parte da quanto riportato in letteratura in parte dalla nostra esperienza in questo particolare pezzo di storia che stiamo vivendo.

LA NUTRIZIONE NELLA GESTIONE DEL COVID 19

Sappiamo da una recente review che più del 90% dei pazienti pediatrici con diagnosi di COVID 19 (clinica o confermata laboratoristicamente) sono asintomatici o presentano una forma lieve o moderata di malattia. Della quota rimanente il 5.2% ha una malattia severa (dispnea, cianosi centrale e saturazione di O2 < 92%) o critica (insufficienza respiratoria con sindrome da distress respiratorio, shock e segni di multi organ failure quali encefalopatia, insufficienza cardiaca, turbe coagulative e insufficienza renale). La prevalenza della malattia severa e critica dipende dalla età (10.6% nei bambini di età < 1 anno alla diagnosi; 7,3% nei bambini con età di 1-5 anni, 4,2% nei bambini di età 6-10 anni, 4,1% nei bambini di 11-15 anni e 3% nei ragazzi di 16-17 anni). Metà dei bambini con malattia critica ha meno di 1 anno e nel gruppo di bambini trattati presso il Wuhan Children’s

Hospital il 1,8% hanno necessitato di cure intensive e il 100% di questi aveva una patologia sottostante1,2.Lo stato nutrizionale sembra un fattore rilevante in grado di influenzare gli outcomes dei pazienti con COVID 19. Esistono una serie di nutrienti con un possibile effetto anticoronavirus3 in base a studi clinici ed in vitro (vedi tabella 1) ma nessuna evidenza relativa alla loro effettiva azione sul COVID 19.Per l’età adulta la Società Europea di Nutrizione clinica e Metabolismo (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism4 ha recentemente pubblicato un documento-guida pratico che traccia un percorso abbastanza dettagliato sul management nutrizionale del paziente affetto da SARS-CoV-2 sia nel contesto della prevenzione che del trattamento. Nella figura 1 abbiamo riassunto le principali 10 raccomandazioni messe a punto. Questo documento pur essendo state realizzato per una popolazione adulta affetta da comorbidità fa riferimento in qualche passaggio anche alla età pediatrica. In particolare si sottolinea come anche i bambini malnutriti sono a rischio di sviluppare infezioni polmonari e complicanze delle infezioni che possono mettere a rischio la vita (un esempio importante è quello della infezione da Human Immunodefinicency Virus o HIV). Quello che è certamente importante è effettuare uno screening nutrizionale all’ingresso del paziente (questo spesso è carente nei contesti di terapia intensiva perché considerato secondario ad altre necessità) e considerare il supporto nutrizionale con tutti i suoi strumenti come parte integrante della terapia del COVID-19.È auspicabile inoltre che come nel caso di alcune esperienze degli adulti5 si mettano a punto dei protocolli di gestione di precoce supplementazione nutrizionale anche in contesti non intensivi proprio per prevenire le conseguenze di una malnutrizione nei bambini – soprattutto i più piccoli e i più fragili – affetti da COVID-19.

Speciale COVID-19


Tabella 1.Nutrienti con un possibile effetto anticoronavirus in base a studi clinici ed in vitro

NUTRIENTE FUNZIONE VIRUS TARGETVit A Up-regola funzione immunitaria

innataMorbillo, HIV, coronavirus aviario

Vit gruppo B Coenzimi del metabolismo proteico; sono in grado di rendere più efficace la risposta immune ai virus

MERS-CoV; insulto polmonare da ventilatore

Vit C Ruolo nella sintesi di collegene e funziona come antiossidante

Coronavirus aviario; infezioni delle basse vie respiratorie

Vit D Stimola la maturazione di molte cellule (incluse quelle immuni)

Coronavirus bovino

Vit E Riduce lo stress ossidativo attraverso il legame dei radicali liberi

Coxackie virus; coronavirus bovino

Omega 3 PUFA Mediatori della risposta infiammatoria e di quella immune in quanto precursori di resolvine/protectine (protectina D1)

Virus della influenza, HIV

Selenio La carenza di selenio determina stress ossidativo

Virus della influenza, coronavirus aviario, mutazioni virali

Zinco Fondamentale per il mantenimento e lo sviluppo delle cellule del sistema immune (innato ed adattivo)

Morbillo, SARS CoV

Ferro Il deficit di ferro predispone alle infezioni delle vie respuratorieIl sovraccarico di ferro determina stress ossidativo

Mutazioni virali

Legenda della figura 1. ICU: Intensive Care Unit; ONS: supplementi nutrizionali orali; NE: nutrizione enterale; NP: nutrizione parenterale; SNG: sondino nasogastrico.

Figura 1Raccomandazioni della European Society for Clinical Nutrition and Metabolism per la popolazione adulta.


A. DIAMANTI, T. CAPRIATI, A. LEZO, F. CHIATTO, I. SPAGNUOLO

PAZIENTI IN NUTRIZIONE ARTIFICIALE E COVID 19

In alcuni lavori emerge come fino all’83% dei pazienti pediatrici ammessi nelle unità di terapia intensiva presentano delle preesistenti comorbidità e di questi il 40% ha delle condizioni mediche definite complesse (ovvero condizioni in cui c’è una dipendenza da supporti tecnologici incluse le tracheostomie) associate a ritardo dello sviluppo e/o anomalie genetiche6.I piccoli pazienti affetti da patologia rara e/o cronica come quelli con insufficienza intestinale cronica benigna (IICB) e/o con necessità di nutrizione artificiale per patologie diverse rappresentano quindi una popolazione “fragile” che va tutelata in quanto a maggiore rischio di patologia grave se contrae la infezione da SARS-CoV-2. L’altra faccia della medaglia poi è rappresentata dal fatto che, sebbene la maggior parte di questi bambini non presenti delle condizioni di immunodeficienza, il fatto di essere portatori di un Catetere Venoso Centrale (CVC) ed eventualmente di altri presidi per la Nutrizione Clinica li espone ad un rischio maggiore di episodi febbrili anche pericolosi per la vita che necessitano di una diagnosi tempestiva e di un trattamento spesso ospedaliero che non può essere in nessun modo ritardato e posticipato. Ci sono pertanto due discorsi da affrontare: il primo è relativo alla prevenzione della infezione da SARS-CoV-2 e il secondo è la regolamentazione di accesso alle cure dei pazienti in NAD in fasi delicate come quelle delle pandemie (nella fattispecie quella da SARS-COV-2).Dal punto di vista preventivo generale valgono innanzitutto le stesse regole degli adulti con una attenta sorveglianza ai momenti della igiene quotidiana personale e di condivisione di materiali comuni. È importante infatti mantenere lavate le mani ed evitare che i piccoli si tocchino occhi naso e bocca con le mani non lavate, pulirle in caso di starnuti, colpi di tosse e raffreddore, specie se non protette da un fazzoletto, tenerli lontano da chi mostra sintomi influenzali, scongiurando in generale baci e abbracci e assicurando anche per loro la distanza interpersonale di un metro. È importante, inoltre, non mescolare bottigliette, posate e bicchieri, mantenere pulite le superfici su cui giocano, pulendole con disinfettanti a base di alcol al 75% o cloro all’1% (candeggina), pulire gli oggetti di gioco (non dimenticare tra questi anche smartphone e tablet e relative cover) con normali detergenti casalinghi almeno una volta al giorno, evitando che altre persone, anche della famiglia,

utilizzino contemporaneamente gli stessi dispositivi. Per quanto riguarda la Nutrizione Enterale (NE) non dobbiamo dimenticare che la presenza di accessi stomici (gastrostomie, gastrodigiunostomie, ileostomie, cistostomie) rappresenta un motivo di ulteriore possibilità di contagio bidirezionale tra paziente e caregiver. Sappiamo infatti che una buona percentuale dei pazienti pediatrici mostra una sintomatologia gastrointestinale. La diarrea sembra verificarsi da 1 a 8 giorni dopo l’inizio della malattia, alcuni bambini presentano diarrea acquosa come primo sintomo della malattia ancora prima o in assenza di manifestazioni respiratorie e esistono alcuni case report (in neonati e lattanti) che riportano febbre e diarrea come unica e principale manifestazione. È riportata inoltre una prolungata emissione del virus a livello fecale7,8. Questi possono essere veicolo anche per i caregivers di infezione. Questo fa sì che i caregivers debbano porre una maggiore attenzione alla gestione di questi presidi allo scopo di ridurre al minimo i rischi di contagio. Utilizzando al meglio i dispositivi di protezione individuale (telini sterili, guanti e mascherine) che routinariamente fanno parte della competenza del caregiver è possibile minimizzare i rischi di contagio tra adulto e bambino Per quanto riguarda la nutrizione parenterale (NP), invece, bisogna fare più attenzione del solito alle fasi di attacco e di stacco della sacca dato il possibile diretto accesso dei germi al torrente ematico. In genere le normali norme di asepsi se correttamente rispettate garantiscono in ogni caso una protezione anche dal COVID-19. Non è ovviamente possibile immaginare una messa in sicurezza totale di questi bambini ma, è opportuno sviluppare all’interno del proprio nucleo familiare, dei programmi di protezione utilizzando, non solo tutte le precauzioni di igiene comunemente suggerite, ma spingendo al massimo anche le procedure di sterilità e l’attenzione nella manipolazione di tutti gli accessi per la nutrizione artificiale. In ogni caso se in famiglia c’è un adulto con sintomi sospetti è bene tenerlo lontano dall’ambiente dove vive il piccolo in NA. Per quanto riguarda l’accesso alle cure sappiamo la sensibilità che i carergivers di questi bambini hanno alla comparsa di febbre in quanto fino a prova contraria una febbre può essere riferibile a una infezione da CVC. I genitori di questi pazienti contattano in genere molto tempestivamente il proprio Centro di Riferimento e naturalmente in questi casi non è possibile gestire una febbre in questi pazienti come in un paziente pediatrico senza CVC. Una prima diagnosi differenziale potrebbe

Speciale COVID-19


comprendere la presenza di segni di localizzazione e le tempistiche della comparsa della febbre in relazione alla infusione della sacca NP ma in ogni caso la febbre in questi pazienti non solo richiede una maggiore attenzione ma potrebbe richiedere a maggior ragione un accesso in pronto soccorso. Dovendo ovviamente mettere in sicurezza anche gli altri tipi di pazienti sarebbe auspicabile far rientrare questi pazienti in uno screening rapido con tampone COVID19 prima dell’ingresso e se possibile un percorso dedicato in reparti di degenza attrezzati e con accesso non libero dal pronto soccorso per evitare ulteriore rischio di infezione da COVID-19. Naturalmente considerata la possibile sintomatologia atipica gastrointestinale (vomito, diarrea, ecc.) o generale (sonnolenza o ipersonnia e tachipnea) è importante anche una diagnosi differenziale tra una condizione gastrointestinale e un sintomo intestinale di COVID19 e per lo stesso motivo prevedere uno screening rapido di questa condizione laddove indicato. È necessario, inoltre, provvedere a una revisione anche della programmazione del follow-up di questi pazienti. Se certamente presso i Centri di Riferimento sia stato ridotto al minimo il numero degli accessi programmati in questa tipologia di bambini bisogna considerare anche che molte delle procedure che vengono organizzate come programmate rappresentano in realtà accessi non ulteriormente differibili superate determinate tempistiche: ad esempio il riposizionamento di PEG/PEJ in caso di dislocazione, il riposizionamento di CVC dislocati (soprattutto se il bambino infonde sacche ad alta osmolarità), il calo ponderale o apparenti condizioni di intolleranza agli schemi nutrizionali abituali. Tutte queste situazioni sebbene in una certa misura suscettibili di una programmazione a breve termine non sono completamente e indeterminatamente differibili nel tempo e rischiano di diventare delle urgenze complicate. Per tale motivo è bene assicurare una programmazione in percorsi dedicati e protetti ovviamente in accordo con le direttive interne dei propri presidi ospedalieri e magari stilando degli appositi protocolli.Tutto ciò che è gestibile tramite contatto con il centro potrà essere realizzato attraverso mail istituzionali, chat dedicate e recapiti di cellulare in caso di emergenza. Per i piccoli in cui sono previsti interventi a domicilio per la nutrizione artificiale dovrebbe essere limitato l’accesso a domicilio alla sola ed esclusiva consegna di materiali, riducendo al minimo il contatto con gli operatori sanitari e

provvedendo a rinnovare tutte le prescrizioni in scadenza, per via telematica, evitando l’accesso agli ambulatori. Tutti i Centri dedicati all’assistenza di tali problematiche - ben consapevoli che tutte le misure precauzionali attualmente in atto potrebbero richiedere ulteriore revisione - hanno offerto la loro disponibilità a ricevere ed attuare protocolli condivisi a livello nazionale che facciano da guida a eventuali protocolli interni di gestione.

CONCLUSIONI

Il supporto della nutrizione (in particolare di quella artificiale) è fondamentale in tutte le fasi della malattia da SARS-CoV-2 comprese quelle delle cure intensive. Questo è particolarmente importante in età pediatrica dato che i bambini a rischio di malattia severa sono quelli con età inferiore a un anno e con presenza di comorbifità. La pandemia di COVID 19, inoltre, ci ha messo di fronte alla particolare fragilità dei pazienti in NAD. La gestione delle urgenze dei pazienti in NAD deve essere attenta, garantita e sicura. La gestione dei programmi di follow-up può essere affidata, laddove possibile, alla telemedicina e ai mezzi teconologici ma il follow-up programmato operativo deve essere attentamente selezionato nelle tempistiche per permettere al paziente in nutrizione artificiale una gestione efficace ma sicura del suo percorso di cura. È possibile che le linee di indirizzo che assumeremo in queste condizioni possano rappresentare dei modelli di lavoro in condizioni analoghe in altri frangenti per cui andrebbero in qualche modo organizzati e pianificati prima dello scatenarsi degli eventi.

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A. DIAMANTI, T. CAPRIATI, A. LEZO, F. CHIATTO, I. SPAGNUOLO

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SPECIALE COVID-19

Fake news su COVID-19 e nutrizione

A cura di Teresa Capriati e Antonella Diamanti1UOS Nutrizione Artificiale, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Mangiare carboidrati come pane e pasta aumenta il rischio di contrarre l’infezioneNon ci sono evidenze scientifiche che il consumo di carboidrati esponga maggiormente all’infezione. Una alimentazione bilanciata e variata con il giusto apporto di tutte le sostanze necessarie al buon funzionamento dell’organismo è fondamentale per il benessere di ogni individuo e la prevenzione di molte malattie.

Bere latte protegge dal nuovo coronavirus Non ci sono attualmente evidenze scientifiche che il latte abbia una azione protettiva o curativa nei confronti dell’infezione da nuovo coronavirus

Mangiare peperoncino protegge dal nuovo coronavirus Non ci sono evidenze scientifiche che mangiare o aggiungere peperoncino ai cibi prevenga o curi Covid-19. Il modo migliore per evitare di infettarsi con il nuovo coronavirus è quello di tenersi alla distanza di almeno 1 metro dagli altri e di lavarsi frequentemente e accuratamente le mani con acqua e sapone oppure con disinfettanti a base alcolica.

Il miele ha un’azione antibatterica e disinfettante quindi se mangio tutti i giorni un cucchiaio di miele mi proteggo dal coronavirus Il miele è un alimento con ottime proprietà nutritive e antibatteriche, ma non ci sono evidenze che svolga un’azione efficace nei confronti dei virus e del nuovo coronavirus in particolare

Mangiare tante arance e limoni previene il contagio perché la vitamina C ha azione protettiva nei confronti del virus Non ci sono evidenze scientifiche che provino un’azione della vitamina C sul virus.

Mangiare tante proteine aumenta l’efficacia del sistema immunitario Superare la normale dose giornaliera raccomandata (0,8gr. per kg di peso corporeo se non si svolgono attività fisiche pesanti) non fornisce benefici al sistema immunitario.

Gli oli essenziali delle piante aromatiche come basilico, rosmarino, origano, proteggono dal nuovo coronavirus Non ci sono evidenze che le piante aromatiche, né gli olii essenziali da queste derivanti, svolgano un ruolo protettivo nei confronti dell’infezione da nuovo coronavirus.

Mangiare aglio può aiutare a prevenire l’infezione da nuovo coronavirus L’aglio è un alimento con alcune proprietà antimicrobiche ma non ci sono evidenze di azione preventiva nei confronti del nuovo coronavirus.

Bere alcol rinforza il sistema immunitario e mi protegge dal virus Il consumo di alcol non protegge da Covid-19 e non impedisce di essere infettati dal nuovo coronavirus; al contrario, il rischio di infezione è maggiore perchè l’alcol indebolisce il sistema immunitario e quindi riduce la capacità dell’organismo di fronteggiare le malattie infettive.

la vitamina D protegge dall’infezione da nuovo coronavirus Non ci sono attualmente evidenze scientifiche che la vitamina D giochi un ruolo nella protezione dall’infezione da nuovo coronavirus

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SPECIALE COVID-19


Il virus si trasmette per via alimentare Normalmente le malattie respiratorie non si trasmettono con gli alimenti, che comunque devono essere manipolati rispettando le buone pratiche igieniche ed evitando il contatto tra alimenti crudi e cotti.

Pane fresco o verdure crude possono essere contaminate dal nuovo coronavirus e trasmettere sicuramente l’infezione a chi li mangia Attualmente non vi sono informazioni sulla sopravvivenza del nuovo coronavirus sulla superficie degli alimenti, ma la possibilità di trasmissione del virus attraverso il pane fresco, o altri tipi di alimenti è poco probabile, visto che la modalità di trasmissione è principalmente attraverso le goccioline che contengono secrezioni respiratorie (droplets) o per contatto. Chiaramente chi manipola il pane, e gli alimenti in generale, deve rispettare le regole igienico sanitarie: lavarsi le mani accuratamente con acqua e sapone per almeno 40-60 secondi prima di toccare gli alimenti, usare un fazzoletto usa e getta per coprire bocca e naso in caso di tosse e starnuti e lavarsi le mani subito dopo

Ci si può infettare con il nuovo coronavirus bevendo l’acqua del rubinetto Bere l’acqua del rubinetto è sicuro. Le pratiche di depurazione cui è sottoposta l’acqua del rubinetto sono efficaci nell’abbattimento dei virus, insieme a condizioni ambientali che compromettono la vitalità dei virus (temperatura, luce solare, livelli di pH elevati) e alla fase finale di disinfezione.

Il virus è sensibile all’alcol, quindi se bevo alcolici non mi ammalo di Covid-19Il consumo frequente di alcol o superalcolici non protegge dall’infezione da nuovo coronavirus. Gli alcolici sono nocivi per la salute e generano dipendenza. Il loro consumo non solo non protegge dal virus ma espone al rischio di sviluppare malattie serie, tra cui tumori. Per prevenire il contagio bisogna restare a casa, rispettare le misure di distanziamento sociale (almeno 1 metro di distanza dalle altre persone) e lavarsi frequentemente le mani con acqua e sapone o soluzione a base di alcol per almeno 40- 60 secondi.

Bere tanta acqua lava il virus dalla vie aeree e lo spinge nello stomaco dove viene distrutto dall’acido L’acqua non lava via il virus e non serve per prevenire il contagio.

Bere acqua o bevande calde uccide il virus Il virus è in grado di resistere e replicarsi alla temperatura corporea che è di circa 37°.

Il nuovo coronavirus si cura con acqua e bicarbonato Non ci sono evidenze che il bicarbonato disciolto in acqua abbia una azione curativa, né protettiva, nei confronti della malattia da nuovo coronavirus.

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T. CAPRIATI, A. DIAMANTI


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Vitamina D e COVID-19 A cura di Teresa Capriati1, Paolo Gandullia2, Angelo Campanozzi3 e Antonella Diamanti1

1UOS Nutrizione Artificiale, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma2Unità Di Gastroenterologia e Endoscopia digestiva, Ospedale Pediatrico Gaslini, Genova

3Pediatria, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Foggia

Nel complesso e variegato armamentario farmaco-logico che pian piano si sta approntando per la lotta alla malattia da nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) tra speranze, polemiche e disdette è stato fatto an-che il nome della vitamina D (vit D). In effetti rele-gare questa ipotesi alle fake news sarebbe riduttivo. L’ipotesi di un ruolo della vit D nella prevenzione e nella terapia della SARS-CoV-2 è quasi naturalmen-te suggerita dalla nota funzione antinfettiva nei con-fronti delle infezioni respiratorie della vit D1 e soste-nuta dalla altrettanto nota elevata diffusione del suo recettore su numerosi siti extrascheletrici (cellule immunocompetenti comprese). Purtroppo tale ipo-tesi è di fatto ancora tutta da dimostrare2. Non esi-stono, infatti, ad oggi studi pubblicati (e quindi evi-denze scientifiche) che abbiano valutato l’ipotesi di una possibile azione della Vit D specificamente nei confronti del SARS-CoV-2 ma abbiamo discussioni affascinanti e accattivanti non indicizzate che fanno riflettere e che possono rappresentare un buon pun-to di partenza. Certamente esiste una relazione tra carenza di Vit D e livelli di mediatori infiammatori in diverse pato-logie infettive e immunitarie2-4. La Vit D aumenta il potere protettivo degli epiteli respiratori e aumenta l’espressione della catelicidina e di varie difensine ossia di peptidi endogeni ad azione antibatterica con effetto protettivo nei confronti dei virus capsu-lati come il coronavirus5-8. La Vit D in studi in vitro e in studi clinici non colle-gati a infezioni virali9,10 ha mostrato inoltre un effetto di controllo sulla interleuchina-6 (IL-6) che è la so-stanza ritenuta responsabile del danno polmonare in corso di CoVID-19. Il dosaggio della Vit D esprime livelli carenziali nei pazienti affetti da patologie in-fettive di lunga durata, autoimmunitarie e in pazienti affetti da malattie acute richiedenti cure intensive11. È noto che i livelli ematici di 25 OH VitD sono bassi nei ricoverati in condizioni critiche ma l’ipovitamino-si sembra essere più la conseguenza che la causa della condizione critica1. In tema di prevenzione sulle malattie infiammato-

rie dell’albero respiratorio la vit D ha fornito risultati non omogenei13-15. Una meta-analisi molto ampia (25 studi e oltre 11.000 pazienti) ha concluso per una riduzione significativa del rischio di contrarre una infezione acuta delle vie respiratorie purché la Vit D non sia somministrata in bolo16, metodica di somministrazione che è gravata da eventi avversi non trascurabili17,18. Il beneficio reale si ha in perso-ne con livelli di partenza molto bassi (<10 ng/mL) ed è significativo nella fascia di età compresa tra 1,1 e 16 anni (fascia che sembra correre rischi importan-ti nel corso della pandemia). In altri studi condotti su pazienti sottoposti a ventilazione meccanica per varie cause (non per polmonite interstiziale)19 o con polmonite da ventilatori20, la somministrazione di vit D é in grado di ridurre la durata del ricovero rispetto ai pazienti trattati con placebo19 con un effetto sulla mortalità nullo19 o ai limiti della significatività stati-stica20. Queste evidenze non fanno riferimento diret-tamente alla SARS-CoV-2 possono però essere uno spunto per studi più mirati ed approfonditi sull’ar-gomento. Recentemente alcuni clinici italiani22 hanno avan-zato l’ipotesi che l’ipovitaminosi D possa essere la causa della elevata morbilità/mortalità da CoVID-19 nell’Italia del Nord concludendo sulla necessità di garantire il trattamento con vitamina D nei sogget-ti con ipovitaminosi riconosciuta e consigliando la supplementazione delle persone anziane con co-morbilità costrette ad una vita ritirata in casa seb-bene ben consapevoli che questa rimane solo una ipotesi tutta da dimostrare e non una evidenza allo stato attuale24

CONCLUSIONI

La vit D è essenziale per una buona salute, soprat-tutto dell’osso e del muscolo. Molte persone mo-strano bassi livelli di vit D, soprattutto in inverno o se confinate in casa, in quanto il sole è la principale fonte di vit D. Le raccomandazioni di supplementa-zione per la popolazione generale sono di 400 UI (10


µg) al giorno per il Regno Unito25, 600 UI (15 µg) al giorno per gli Stati Uniti26 e 800 UI (20 µg) al giorno per le persone > 70 anni e in Europa27. La supple-mentazione e l’assunzione di cibi contenenti vitami-na D può essere importante in caso di confinamento in casa e di limitata esposizione solare. Eccessivi intake di vit D (oltre le 4000 UI pari a 100 µg al gior-no) dovrebbero essere evitati e andrebbero utilizzati solo su indicazione e sotto stretto controllo medico. È bene attenersi a queste indicazioni in quanto non esistono evidenze scientifiche al momento che alti intake di vit D possano avere un beneficio nella pre-venzione e nel trattamento del COVID19.

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25. Scientific Advisory Committee on Nutrition. Vitamin D and health, 2016. Available: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/537616/ SACN_Vitamin_D_and_Health_report.pdf

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27. European Food Safety Agency. Dietary reference values for vitamin D, 2016. Available: http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/ 4547

T. CAPRIATI, P. GANDULLIA, A. CAMPANOZZI, A. DIAMANTI


SPECIALE COVID-19

Pandemia da COVID-19: una testimonianza da Bergamo

A cura di Angelo Di Giorgio e Lorenzo D’Antiga1Epatologia e Gastroenterologia pediatrica e Trapianti, Ospedale Giovanni XXIII, Bergamo

Auditorium al gran completo, colleghi di tutte le specialità seduti a debita distanza indossando le mascherine azzurre, verdi o bianche, dal palco la voce di un collega anestesista squarcia il brusio di fondo e annuncia quanto segue: “Siamo in piena emergenza, serve l’aiuto di tutti, siamo abituati a lavorare per non fare morire nessuno dei nostri pazienti, ma da ora in poi possiamo solo sperare che ne muoiano il meno possibile”. Ci fu subito un gran silenzio, i nostri sguardi si incrociavano lasciando trasparire sensazioni di paura e inadeguatezza che furono subito percepiti dal collega anestesista che aggiunse: “non sentitevi inadeguati nel dover assistere pazienti con COVID-19 perché inadeguati verso questa terribile situazione forse lo siamo tutti, ma questi pazienti, qui, al Papa Giovanni di Bergamo, possono contare solo su di noi, non ci sono altri medici che possono prendersi cura di loro”.Era il 6 marzo 2020, la sera prima i Direttori di tutte le U.O. del nostro Ospedale avevano ricevuto una e-mail dalla nostra Direzione Sanitaria con questi contenuti: “si dispone che ognuno di voi individui, tra la dirigenza medica delle vostre unità, un contingente minimo da mettere a disposizione per fronteggiare la situazione di estrema emergenza da COVID-19”.Detto fatto! Il pomeriggio di quello stesso giorno avevamo partecipato a due corsi, “Orientamento su COVID-19” e “Presidi Respiratori e C-PAP” e il giorno dopo, sabato 7 marzo 2020, noi, due pediatri che lavorano nel campo dell’epatologia e dei trapianti, abbiamo iniziato i nostri turni di guardia in Pneumo-COVID insieme a nefrologi, radiologi, oncologi, chirurghi e molti altri colleghi.Erano trascorse poco più di due settimane dal primo caso di COVID-19 registrato in Lombardia (18 Febbraio 2020), ed eravamo già in piena emergenza. In data 7 marzo 2020, a Bergamo e provincia contavamo già 1468 contagi e 509 decessi. Da lì a pochi giorni avremmo assistito ad una catena di eventi innescati da una pandemia che aveva pesantemente colpito la nostra Nazione, la nostra regione, e in particolare la nostra città, Bergamo.

Una settimana dopo, il 14 marzo 2020, i contagiati (n=3918) e i decessi (n= 1307) erano già raddoppiati. Il Pronto soccorso, lungo tutti i corridoi, era invaso da pazienti sistemati su barelle con accanto bombole di ossigeno e mascherine al seguito in attesa di trovare un posto letto in uno dei nuovi reparti destinati ad ospitare i pazienti con COVID-19. Infatti, sospesi tutti i ricoveri ordinari, erano stati creati i reparti di Medicina-COVID, Neuro-COVID, Gastro-COVID, Emato-Covid e molti altri fino a raggiungere una disponibilità di circa 400 posti letto, tutti destinati ai pazienti COVID-19.Ricordiamo bene il primo giorno di guardia in Pneumocovid. All’ingresso in reparto, fermi davanti ad una striscia rossa che divideva il corridoio in una zona “pulita” e in una “sporca”, regnava incontrastato un rumore di forte inspirio e poi espirio prolungato. Era il rumore del casco c-pap posizionato in circa due terzi dei 48 pazienti ricoverati in Pneumo-Covid. Abbiamo lavorato in stretta collaborazione con anestesisti e pneumologi, abbiamo fatto del nostro meglio per assistere gli ammalati, ma nonostante gli sforzi di tutti, ad ogni turno di guardia, qualcuno dei nostri pazienti andava incontro al decesso. Nel riportarvi questa nostra testimonianza, dopo averne parlato tra di noi, siamo concordi nell’affermare che il sentimento che più degli altri affliggeva medici, pazienti e parenti, era quello dell’angoscia. Letteralmente angoscia significa “stato di ansia e sofferenza che affligge l’animo per una situazione reale o immaginaria”. Noi, l’angoscia, l’abbiamo percepita negli occhi dei pazienti che, timorosi di non farcela, erano costretti a respirare dentro uno “scafandro” per giorni e giorni, per intere lunghe giornate mai interrotte da qualche momento di conforto come una telefonata a casa, una breve chiacchierata con il vicino di letto o un video da visionare sullo smartphone, perché il casco della c-pap non lo permetteva. L’angoscia l’abbiamo percepita nella voce dei parenti quando, contattati telefonicamente per essere aggiornati sullo stato di salute del loro caro,


A. DI GIORGIO, L. D’ANTIGA

temevano che forse non l’avrebbero mai più rivisto.Ed infine l’angoscia affliggeva noi medici quando eravamo costretti a definire un “tetto terapeutico” senza poter intervenire oltremodo, senza poter offrire ulteriori opzioni terapeutiche perché le risorse, in termini di terapie intensive e rianimatori, seppur corpose e quintuplicate rispetto all’ordinario, risultavano comunque insufficienti per fare fronte ad uno stato di continua emergenza. Il 30 marzo 2020, nella nostra provincia i contagiati (n= 9028) e i decessi (n=2705) erano quasi triplicati, e dopo altre 3 settimane, 22 aprile 2020, la nostra regione contava 60,992 casi di COVID-19 con 12,740 decessi, di cui 10,848 casi e 2874 decessi solo nella Provincia di Bergamo (www.lombardianotizie.online.it).

COSA DIRE DEI NOSTRI PAZIENTI?

Studi dalla Cina avevano chiaramente dimostrato che i bambini presentano forme lievi di COVID-19, tuttavia noi temevamo che i nostri pazienti potessero essere più fragili e che i farmaci immunosoppressori (IS) potessero renderli più suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2. Fortunatamente, col passare del tempo, ci siamo resi conto che questo nostro timore era del tutto infondato. Abbiamo rivisto i dati delle precedenti pandemia di SARS e MERS e condotto degli studi su bambini sottoposti a trapianto di fegato o affetti da epatopatia autoimmune o da malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) in follow-up presso il nostro centro, tutti in terapia con farmaci IS. I nostri risultati hanno dimostrato che questi bambini non sono a rischio aumentato di contrarre un’infezione da SARS-CoV-2 né a rischio di forme cliniche più severe di COVID-19 rispetto alla popolazione generale (2-5). Questi risultati di certo ci confortano, ma il livello di allerta verso un nemico non ancora sconfitto deve rimanere alto.In conclusione, siamo stati travolti da uno tsunami che però non aveva le dimensioni di un moto ondoso anomalo ma “solo” di pochi nanometri, ma con all’interno un RNA particolarmente ostile.Non ne siamo usciti, ci siamo ancora dentro, ci vorrà del tempo e forse non basterà neanche quello per cancellare dalla nostra mente le immagini dei camion militari che trasportavano centinaia di bare di pazienti COVID-19.Da pediatri possiamo concludere che in bambini epatopatici o con MICI, lo stato di immunosoppressione non rappresenta, di per sé, un fattore di rischio associato a maggiore suscettibilità

di contrarre la malattia o ad un outcome peggiore. Inoltre, nonostante le difficoltà e le amarezze, siamo fieri di essere stati scelti per assistere i pazienti adulti affetti da questa grave malattia.

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SPECIALE COVID-19

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Sito del Ministero della salute: http://www.salute.gov. it/portale/nuovocoronavirus/dettagl ioContenutiNuovoCoronavirus.jsp?lingua=italiano&id=5337&area=nuovoCoronavirus&menu=vuotoLa biblioteca del Consiglio dà accesso a fonti affidabili che possono essere reperite grazie al catalogo Eureka:https://consilium-eureka.hosted.exlibrisgroup.com/primoexplore/search?vid=32CEU_VU1&lang=en_US&sortby=rankL’Istituto Superiore di Sanità ha una pubblicazione professionale dedicata (Covid Contents):N. 5 del 6 maggio 2020 (https://www.iss.it/documents/20126/0/COVID+contents+n.+5+%283%29.pdf/ec324212-14f6-910f-d864-1fd03314ee08?t=1588837842462)n. 4 del 29 aprilehttps://www.iss.it/documents/20126/0/COVID+contents+n.+4+DEF+%281%29.pdf/e5a986d3-8cc2-ecbf-2732-6c93e24c295a?t=1588168914943

Rapporto ISS COVID-19 n. 17/2020 - Indicazioni ad interim sull’igiene degli alimenti durante l’epidemia da virus SARS-CoV-2. Versione del 19 aprile 2020

Rapporto ISS COVID-19 n. 18/2020 - Raccomandazioni per la raccolta e analisi dei dati disaggregati per sesso relativi a incidenza, manifestazioni, risposta alle terapie e outcome dei pazienti COVID-19. Versione del 26 aprile 2020

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