Giordano D. Beretta · 2019. 1. 16. · pea. cure 4 Rischi di una sperimentazione legati a farmaco...

Percorso di formazione per i pazienti. Ricerca clinica e Linee guida AIOM Milano 14-15 gennaio 2019

Giordano D. Beretta

Presidente eletto AIOM Oncologia Medica

Humanitas Gavazzeni Bergamo

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwj3nd7Fi-jfAhVEKFAKHW5zAXYQjRx6BAgBEAU&url=http://www.salvisjuribus.it/la-trasparenza-bancaria/&psig=AOvVaw3pCjO7nU8wlBYXMR7hh64W&ust=1547377199490373


Partecipazione ad Advisory Board:

Roche Lilly Servier

Spese per invito a convegni

Roche Servier Celgene Ipsen Sanofi

Ai sensi dell’art. 3.3 del Regolamento applicativo dell’Accordo Stato-Regioni 05.11.2009, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:


http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwjavJOwjOjfAhUBK1AKHR86B1cQjRx6BAgBEAU&url=http://radiomadeinitaly.it/wordpress/sostienere-la-ricerca-con-unapp-lascesa-del-calcolo-distribuito/&psig=AOvVaw0oC_cR7tqgynslOmOSfFOI&ust=1547377435539867


Il processo di Norimberga

La Sperimentazione che coinvolge soggetti umani deve essere strettamente regolamentata



Fondamento etico-deontologico della ricerca biomedica

Il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, compresa la sperimentazione in soggetti umani sani o ammalati.

Agli interessi del soggetto va sempre accordata la priorità su quelli della scienza e della società.



1. In una sperimentazione clinica si dovrebbe:

a. tutelare i diritti, la sicurezza, la dignità e il

benessere dei soggetti

b. produrre dati affidabili e robusti.

c. Gli interessi dei soggetti dovrebbero sempre

essere prioritari rispetto a tutti gli altri

interessi.

2. Una sperimentazione clinica dovrebbe

essere soggetta ad autorizzazione

preventiva.

3. È necessario chiarire l'attuale definizione di

sperimentazione clinica, …,… a tal fine, è

opportuno definire in maniera più precisa il

concetto di sperimentazione clinica

introducendo quello più ampio di «studio

clinico», di cui la sperimentazione clinica

rappresenta una sottocategoria.

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Tutela, sicurezza e dignità dei pazienti

Autorizzazione preventiva

Ridefinizione di

sperimentazione clinica come sottocategoria di studio clinico



Articolo 3

Principio generale

Una sperimentazione clinica può essere condotta esclusivamente se:

a) i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti sono tutelati e prevalgono su tutti gli altri interessi

b) è progettata per generare dati affidabili e robusti.

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11. Il rischio per la sicurezza dei soggetti nell'ambito di una sperimentazione clinica è

principalmente imputabile a due fattori: il medicinale sperimentale e l'intervento.

Molte sperimentazioni cliniche presentano però solo un rischio aggiuntivo minimo

per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica:

a. il medicinale sperimentale è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in

commercio, (qualità, sicurezza ed efficacia sono già state valutate)

b. qualora tale prodotto non sia utilizzato in conformità dei termini

dell'autorizzazione all'immissione in commercio, l'uso in questione si basa su

prove di efficacia ed è supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e

l'efficacia di tale prodotto.

c. Tali sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento sono spesso

essenziali nella valutazione di trattamenti e diagnosi standard, che a sua volta

contribuisce ad assicurare un elevato livello di salute pubblica.

d. Tale tipologia di sperimentazioni cliniche dovrebbe essere soggetta a norme

meno severe per quanto riguarda il monitoraggio, i requisiti applicabili al

contenuto del fascicolo permanente e la tracciabilità dei medicinali

sperimentali.

e. Al fine di garantire la sicurezza dei soggetti esse dovrebbero tuttavia essere

soggette alla medesima procedura di domanda applicabile a qualunque altra

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Rischi di una sperimentazione legati a farmaco ed intervento

Farmaci già registrati o di cui disponibili adeguati dati

di sicurezza presentano solo un minimo rischio aggiuntivo

Le sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento

sono essenziali nella valutazione di trattamenti standard e dovrebbero essere soggette a

norme meno severe

Indispensabile pero la richiesta di autorizzazione

cure



La ricerca clinica orientata alla pratica è finanziata dalle aziende farmaceutiche. Comunque molti quesiti di natura clinica sono considerati rischiosi o poco “economici” e quindi rimangono irrisolti.

La promozione e il finanziamento diretto della ricerca indipendente sui farmaci è uno dei compiti strategici di AIFA.

La Ricerca Indipendente AIFA strumento per

studiare popolazioni e

strategie terapeutiche trascurate dalla ricerca profit

dirimere incertezze su farmaci già presenti sul mercato

studiare l’incidenza di eventi avversi su ampie popolazioni

migliorare appropriatezza prescrittiva e aderenza alla terapia



Il fondo per la ricerca indipendente AIFA: Legge 326/2003, art. 48

Ricerca sull’uso dei farmaci e in particolare: studi clinici comparativi tra medicinali tesi a dimostrare il

valore terapeutico aggiuntivo, studi su farmaci orfani, studi sull’appropriatezza e l’informazione Perseguire obiettivi (es. safety dei trattamenti/percorsi

diagnostici) e sviluppare modelli di ricerca (es. osservazionale/pragmatica) poco praticati dai promotori industriali



Legislazione / Linee-guida internazionali

Normative nazionali

Regolamentazione regionale

Procedure /regolamentazioni locali (Comitati Etici)

Procedure operative standard dello sponsor (SOP)



Il Codice di Norimberga enuncia dei principi, la Dichiarazione di Helsinki accoglie tali principi e fornisce linee guida, sia a livello teorico che pratico. Non possiede strumenti di impegno legale nella legislatura internazionale, ma è un allegato d’obbligo in tutti i protocolli di ricerca clinica.

La GCP ha come scopo principale l’armonizzazione dei regolamenti, non l’enunciazione di principi etici

ICH = International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Conferenza congiunta fra le autorità sanitarie di USA, Europa e Giappone, che stabilisce gli standard per valutare qualità, efficacia e sicurezza dei farmaci, fra cui le norme per la conduzione degli studi sull’uomo: GCP.



consenso informato

trasparenza

bambini, donne, anziani

malattie rare

malattie neglette



TRIALS NEI PAESI IN VIA DI SVILUPPO

Il numero di sperimentazioni cliniche in Paesi economicamente svantaggiati è in aumento (circa il 40% del totale) Costi minori (15-50% in meno) Vincoli regolatori minori Tempi più brevi per l’approvazione Facilità nel reperire i soggetti da arruolare Vantaggi economici per i governi interessati

Diritti? Consenso informato? Garanzia di beneficiare dei risultati dello studio?

http://www.fairdrugs.org/



E’ rispondere ad un

need medico

conoscitivo diagnostico-terapeutico



Interventi efficaci

Zona Grigia

Interventi inefficaci

Pratica clinica

Ricerca

La zona grigia

?



Il corretto approccio è stato uno dei passi più importanti per il progresso dell’Oncologia. Ha consentito:

di ottenere misure obiettive dei risultati sia come efficacia che come tossicità;

la valutazione dei costi e dell’impatto sociale:

della malattia

delle procedure diagnostiche

della terapia



Tentativo di rispondere ai numerosi punti “oscuri” negli standard

Contributo alla evoluzione delle conoscenze

Possibilità di offrire sempre il miglior trattamento disponibile

Combattono il “burn-out” dell’operatore



Sperimentazione clinica ("interventistica")

Studi osservazionali L’inclusione del paziente in una determinata

strategia diagnostica o terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica

Ai pazienti non deve essere applicata nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per quanto riguarda l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici



Ai fini del presente regolamento si applicano inoltre le seguenti definizioni:

1.«studio clinico»: qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a:

a) scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali;

b) identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure

c) studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di uno o più medicinali, al fine di accertare la sicurezza e/o l'efficacia di tali medicinali;

2. «sperimentazione clinica»: uno studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni:

a) l'assegnazione del soggetto a una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica dello Stato membro interessato;

b) la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali e la decisione di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento; o

c) sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica;

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3. «sperimentazione clinica a basso livello di intervento»: una sperimentazione clinica che soddisfa tutte le seguenti

condizioni:

a) i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati;

b) in base al protocollo della sperimentazione clinica,

I. i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio; o

II. l'impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati; e

III. le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato;

4. «studio non interventistico»: uno studio clinico diverso da una sperimentazione clinica;

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È un esperimento scientifico che genera dati clinici in una data «popolazione» di pazienti

Scopo principale è fornire risultati che non siano influenzati da fattori estranei allo studio e che siano il più possibile accurati e precisi



Documento che descrive il razionale dello studio, l’obiettivo, il piano di studio, la metodologia, le considerazioni statistiche e l’organizzazione di uno studio

Schema Introduzione Obiettivi Popolazione in studio Assegnazione al

trattamento Trattamento Esami di base e di follow

up Criteri di valutazione Considerazioni

statistiche Gestione dei dati Schede per la rilevazione Bibliografia

Il protocollo è un manuale procedurale che accompagna lo studio in tutte le sue fasi, e deve quindi guidare in maniera il più possibile non ambigua tutte le persone coinvolte nella realizzazione della ricerca



30.«buona pratica clinica»: una serie di precisi requisiti di qualità in campo etico e scientifico da osservare

a. disegno

b. conduzione

c. esecuzione

d. registrazione

e. analisi della sperimentazione clinica

f. tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti

g. affidabilità e la robustezza dei dati

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Studio di superiorità: l’obiettivo è quello di documentare che il “nuovo” trattamento è superiore a quello di confronto, ipotizzando una differenza che deve essere verificata. Il confronto può essere rappresentato da placebo

Studio di equivalenza: l’obiettivo è respingere l’ipotesi alternativa che il nuovo farmaco differisca in più o in meno da quello di confronto di una valore soglia predeterminato (), considerato non clinicamente rilevante. Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “equivalente”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X ± .

Studio di non inferiorità: è una sorta di “sottocategoria” degli studi di equivalenza, l’obiettivo è dimostrare che il prodotto in valutazione non è inferiore ad un confronto di più di un margine di differenza predefinito (). Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “non-inferiore”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X —

Gli studi di equivalenza o non-inferiorità hanno di solito lo scopo di documentare che il nuovo trattamento ha caratteristiche simili, per esempio di efficacia, rispetto al riferimento, avendo rispetto a questo vantaggi in termini di compliance per il paziente, o safety, o costi



Deve comprendere la descrizione dei principali contenuti e metodi dell’analisi statistica che verrà effettuata alla fine dello studio o durante lo stesso, in caso di interim analysis Nello specifico, fra gli altri:

Elenco degli obiettivi primari, secondari etc., per efficacia e sicurezza

Dettagli sui parametri e sui test statistici, DESCRITTIVI eo INFERENZIALI che si intende utilizzare, e su eventuali analisi particolari es. regressione logistica multivariata, analisi di sopravvivenza etc., analisi speciali per studi multicentrici .....

Gestione dei drop-outs e dei dati mancanti

.........................................................................

Termini di conduzione delle interim analyses



Il sample size di uno studio

Viene determinato in funzione della verifica dell’obiettivo primario ("primary end-point") dello studio L’obiettivo primario non necessariamente è il più importante

in assoluto da un punto di vista clinico (es. mortalità), ma deve essere comunque clinicamente rilevante

Principali determinanti del calcolo del sample size

Errore di tipo I (o errore ): Viene fissato un limite (es. 0.05 o 0.01) che rappresenta la

probabilità massima di avere un falso positivo (es. 5% o 1%)‏

Errore di tipo II (o errore ): Si ammette in genere in misura di 0.20 – 0.10, che rappresenta

la probabilità massima di avere un falso negativo (es. 20% o ‏(10%

La potenza del test (1- , es. 0.80 – 0.90) è la probabilità di individuare tale differenza (es. 80% - 90%)‏



Il calcolo del sample size fa in modo che il nostro studio abbia la potenza statistica per giungere a risposte sufficientemente affidabili seppur sempre su un piano probabilistico Un dato SICURO è quello ottenuto

sulla popolazione totale, ma questa è chiaramente una condizione teorica, qualsiasi esperimento si realizza in un CAMPIONE per quanto rappresentativo può offrirci

non più di una STIMA si accompagna a una più o meno piccola

possibilità di incorrere comunque in un errore di valutazione



Intention To Treat: include tutti i pazienti randomizzati, a prescindere dal fatto che

abbiano ricevuto o meno il trattamento sperimentale, dalla aderenza allo studio, dalla eventuale presenza di violazioni del protocollo etc. L’ipotesi affrontata con analisi ITT è pragmatica

o effectiveness della terapia in un paziente del "mondo reale".

Per Protocol: include i pazienti che hanno completato l’esposizione al

trattamento prevista dal protocollo, per i quali siano disponibili dati sull’end-point primario, e che non abbiano presentato violazioni maggiori del protocollo L’ipotesi affrontata da una analisi PP è di tipo esploratorio

o gli effetti biologici (efficacy) della terapia stimati in un contesto “ideale” con osservanza della terapia

Entrambe le analisi sono importanti da un punto di vista scientifico e Regolatorio

Safety Population: include tutti i pazienti randomizzati che abbiano ricevuto

almeno una dose di farmaco



I pazienti sono selezionati per patologie "pure“, senza comorbilità importanti o terapie che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale

Gli Sperimentatori sono in genere particolarmente esperti

Il monitoraggio dei pazienti è più assiduo e completo di quello routinario

La compliance è generalmente mantenuta alta

Efficacy vs Effectiveness

Trasferibilità al mondo reale ?



Limitare la variabilità della popolazione in studio, permettendo di ottenere risultati più omogenei e raggiungibili attraverso un minor numero di soggetti osservati

Evitare la presenza di fattori (es. terapie concomitanti) che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale

Limitare i possibili rischi per il paziente correlati ad un uso "sperimentale" dei trattamenti in studio

I pazienti risultavano ‘esclusi’ in base a:

età 72.1% dei trials sesso 47.0% dei trials Comorbidità 81.3% dei trials Polifarmacia 54.1% dei trials



In patologie per le quali non è riconosciuto un trattamento efficace / gold standard

Quando per il trattamento sperimentale è previsto un uso in add-on rispetto alla terapia standard

In condizioni che per scarsa aggressività possono non richiedere trattamento specifico per un certo periodo di tempo



Principali rischi di bias negli studi non randomizzati:

Sbilanciamento dei fattori prognostici

Attribuzione del trattamento in funzione della prognosi (es. trattamento sperimentale assegnato a pz con prognosi migliore)

Questo disegno di studio non dovrebbe

occupare più alcun ruolo nella moderna ricerca clinica (CONSORT Statement II)



Le principali fonti di bias negli NCCT sono:

Variabilità prognostica e di decorso delle malattie Effetto placebo Aspettative ottimistiche del medico e del paziente

Possono essere presi in considerazione nel caso di:

Malattie rare Studi di fase II Quando sussistono le seguenti condizioni

presupposti fisiopatologici convincenti patologie ad esito fatale efficacia molto rilevante del trattamento effetti sfavorevoli accettabili assenza di trattamenti alternativi



"Parachutes reduce the risk of injury after gravitational challenge, but their effectiveness

has not been proved with RCTs"

"… we feel assured that

those who advocate

evidence based medicine

and criticise use of

interventions that lack an

evidence base will not

hesitate to demonstrate

their commitment by

volunteering for a double-

blind, randomised, placebo

controlled, crossover

trial."

Smith & Pell, BMJ 2003



Quando i sintomi-segni non sono inquadrabili in una diagnosi definita

Quando l’intervento medico è al limite fra clinico e sociale

Quando la prescrizione di una terapia evidence-based rischia di essere inappropriata per la presenza di comorbilità o non è accettata dal paziente

Genesi multidimensionale delle decisioni mediche

Nel caso di "grey zones" dove non sono disponibili RCTs o dove essi sono inapplicabili alle caratteristiche individuali dei pazienti



Parametri descrittivi Media, mediana, range, quartili, deviazione

standard / errore standard ……..

Indicatori di efficacia o safety Rischio Relativo, Odds Ratio, Riduzione

Relativa del Rischio, Riduzione Assoluta del Rischio, Number Needed to Treat (NNT) / to Harm (NNH)‏



In base ai dati a disposizione la probabilità di sbagliare nell’accettare il risultato osservato è minore del 5%

Ho più del 95% di probabilità che l’effetto sia dovuto al trattamento, e meno del 5% che sia casuale.



I valori di p < 0.05 - p < 0.01 etc. sono importanti ai fini dell’analisi della forza del risultato, e della sua congruità con le ipotesi di studio, ma derivano da convenzioni di carattere probabilistico, non sono un dogma

Al valore di p, nella descrizione dei risultati di uno studio, sarebbe opportuno associare altri parametri quali

Riduzione Assoluta di Rischio

Riduzione Relativa di Rischio

Number Needed to Treat (Harm)

Intervalli di Confidenza

Quale è la differenza matematica e clinica

fra p=0.049 e p=0.051?



Presentazione orale

Abstract congressuale

Paper per rivista scientifica

…………..

Press release



PRESS RELEASE

Tarceva is the first drug to

significantly improve survival in a Phase III trial when added to gemcitabine chemotherapy in first-line pancreatic cancer compared to gemcitabine alone.

A Phase III randomized study of Tarceva in combination with gemcitabine met its primary endpoint by demonstrating a statistically significant 23.5 percent improvement in overall survival (or a hazard ratio of 0.81, which can also be referred to as a 19 percent reduction in the risk of death), the study's primary efficacy endpoint, when compared to patients receiving gemcitabine plus placebo.

Data Presented at Plenary Session at Annual ASCO Meeting Orlando -- May 14, 2005 --

Moore JM , J Clin Oncol 2007

It is also the first phase III trial to demonstrate a significant improvement in survival beyond that seen with gemcitabine alone in pancreatic cancer and is a new treatment option for these patients.



Facendo riferimento ai lavori pubblicati, il 94% avrebbe dato risultato positivo, mentre dalla revisione FDA tale percentuale sarebbe del 51%

NEJM 2008; 358: 252-260



Quali dati sono da considerarsi confidenziali dal punto di vista commerciale, e quindi non accessibili in nessun modo?

Rispetto alla categoria di dati non accessibili in nessun modo perché confidenziali dal punto di vista commerciale: la definizione andrebbe meglio circostanziata in modo da non lasciare spazio a interpretazioni che vanno contro l’interesse dei pazienti-anche risultati negativi di uno studio su un farmaco potrebbero essere considerati confidenziali dal punto di vista commerciale perché contrarie agli interessi commerciali di chi produce il farmaco

Quando rendere pubblici i dati: solo dopo la decisione dell’EMA riguardo all’approvazione dell’immissione in commercio del farmaco?

I dati definiti ad accesso libero e ad accesso controllato vanno resi pubblici appena possibile subito dopo la sottomissione della richiesta di autorizzazione all’EMA da parte di chi produce il farmaco, senza aspettare che l’EMA abbia preso una decisione in merito al farmaco.

Protezione dei dati personali dei partecipanti agli studi, consenso informato

E ’importante che vengano seguite tutte le procedure necessarie per rendere anonimi i dati personali e garantire la privacy dei cittadini coinvolti, per evitare la possibilità che i pazienti vengano re- identificati in analisi successive dei dati. Considerando questo come punto fermo–e il fatto che esistono tecniche di anonimizzazione dei dati per rendere il rischio di ri-identificazione estremamente piccolo–riteniamo importante che diversi ricercatori possano accedere ai dati di uno studio per ulteriori analisi e ricerche,nell’interesse del paziente. Ilconsenso informato dovrà chiarire questo punto, incoraggiare la messa in comune dei dati e non limitare l’uso dei dati del paziente–resi anonimi–per future ricerche.

Le informazioni ad accesso libero devono essere accessibili anche per i non addetti ai lavori.

E’ importante che le informazioni ad accesso libero sul sito dell’EMA siano scritte in modo chiaro anche per non addetti ai lavori e siano di facile accesso per tutti i cittadini e le associazioni che sono interessati a queste informazioni

Dati confidenziali. Quali?

Quando rendere pubblici i dati?

Dati ad accesso libero subito

Adeguata anonimizzazione per consentire a tutti gli operatori di accedere il prima possibile a tutti i dati



I registri: strumento per facilitare l’open science Maggiore trasparenza Maggiore accessibilità ed equità

Fare scelte di salute più informate e

consapevoli Evitare lo spreco di risorse Evitare di esporre i pazienti a rischi evitabili Rispondere a bisogni terapeutici ancora inevasi

Fare ricerca in modo più corretto e

consapevole, più etico

1997 nasce il reg Clinical Trials.Gov 2004 nasce il registro degli studi clinici

europeo 2007 FDA richiede di riportare i risultati degli

studi

Cittadini/pazienti/associazioni

Ricercatori



Procedure Operative Standard (SOP):

Il CTQT deve operare secondo SOP, predisposte per il sistema di qualità, tra le quali devono essere presenti le seguenti ove applicabili:

Preparazione, approvazione, revisione, distribuzione e archiviazione delle SOP

Staff del QT: qualificazione e formazione

Personale coinvolto nello studio: definizione delle responsabilità e formazione

Organizzazione e programmazione di uno studio

Documentazione da inviare al CE e AC per l’approvazione del protocollo e/o emendamenti delle sperimentazioni non profit

Investigator’s file e archiviazione

Stesura, revisione e validazione del protocollo

Emendamenti al protocollo

Stesura e revisione delle CRF (Case Report Forn) prima della sperimentazione

Investigator's Brochure (IB)

Requisiti minimi del Laboratorio

Contatti con altri reparti coinvolti nella sperimentazione (Laboratori, Radiologia, ect)

Piano di monitoraggio, esecuzione del monitoraggio

Verifica dei dati originali e modalità di correzione

Ottenimento del consenso informato

Gestione del farmaco sperimentale, compresi moduli e modalità per la contabilità del farmaco

Raccolta e segnalazione dei dati clinici di sicurezza (Farmacovigilanza)

Stesura, revisione e approvazione del trial report

Conflitti di interesse nel CTQT

Archiviazione

Requisiti laboratorio

Consensi

Gestione farmaco

Conflitti di interesse



Il clinico (lo sperimentatore)

Il paziente

Il sistema sanitario

Il produttore



Per curiosità / motivazione personale

Pro-curriculum

Scambio culturale / confronto con altri

"Su commissione"

………………………..



Sempre maggiori interferenze esterne

Media Risultati a volte enfatizzati «malasanità»

Internet Molte informazioni corrette Molte informazioni devianti

Social media Rapidità di nuove

informazioni Messaggi a volte fuorvianti



Come valutiamo, ma soprattutto come spieghiamo al paziente il potenziale beneficio di un farmaco?

Rischio relativo

Rischio assoluto

Durata beneficio

Probabilità beneficio

Problematiche comunicative legate ai risultati dei trattamenti



Problematiche comunicative legate ai risultati dei trattamenti

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

HR 0.70 Mediana + 4 mesi + 15% in sopravvivenza +100% a 2 anni

Come spieghiamo il beneficio di un farmaco



Drug

-- Drug 60 giorni



Scopo della Linea Guida

Obiettivo generale

Quesito specifico

Popolazione di riferimento

Coinvolgimento stakeholders

Descrizione del Panel - tutte le figure professionali rilevanti

Visione e/o preferenze della popolazione target (pts, medici, altri stakeholders…) inclusa

Chiara definizione degli utilizzatori finali (pts, medici, altri stakeholders…) della LG

Rigore nello sviluppo

Metodo usato per formulare la raccomandazione



Solo nei quesiti GRADE usando PICO

Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di malattia, stadio, o ecc.)

il trattamento con (descrivere l’intervento terapeutico oggetto del quesito)

è suscettibile di impiego in alternativa a (descrivere il trattamento altrimenti considerato in alternativa all’intervento in esame)?



Criteri di inclusione/esclusione: RCT- osservazionali, ecc.

Donne, uomini, bambini, ecc.

Stadio malattia

Linea di trattamento, schedula del trattamento, trattamenti concomitanti

Criteri espliciti per selezionare le evidenze

Rating Importanza Incluso in

7 8 9 Outcome

importanti ed essenziali

Tabelle sulla qualità delle prove: SI

Raccomandazione : SI

4 5 6 Outcome

importanti ma non essenziali

Tabelle sulla qualità delle prove: SI

Raccomandazione : NO

1 2 3 Outcome non

importanti

Tabelle sulla qualità delle prove: NO

Raccomandazione : NO



Study design - errori nella pianificazione e conduzione dello studio: fattori legati alla conduzione dello studio bias nelle stime di efficacia o di occorrenza di effetti avversi; per gli studi

randomizzati i principali limiti di questo tipo sono:

truffe, errori o insufficiente attenzione alla assegnazione in cieco al braccio di trattamento o di controllo (allocation concealment) La lista di distribuzione dei pazienti (allocazione) ai diversi trattamenti deve essere nascosta (concealed) bene (selection bias).

mancanza o problemi nella effettiva realizzazione della cecità, specie per outcome soggettivi (detection bias, in casi rari performance bias)

perdita al follow up di una quota importante di pazienti originariamente inclusi negli studi o perdite al follow up asimmetriche nei due gruppi (attrition bias)

esclusione dall’analisi dei soggetti/pazienti persi al follow up in diversi momenti dello studio (violazione del principio della intention to treat)

interruzioni precoci degli studi a seguito di un eccesso di efficacia o tossicità secondo modalità non previste dal protocollo

altri bias outcome specifici: crossover.



Precision - precisione delle stime:

i risultati sono imprecisi quando gli studi includono pochi pazienti e/o si verificano pochi eventi producendo così limiti di confidenza della stima della misura di effetto compatibili con conclusioni cliniche di segno opposto;

nel caso in cui la frequenza dell’evento sia molto bassa, con ampi intervalli di confidenza della stima relativa di effetto e stretti intervalli di confidenza della stima assoluta di effetto, è possibile non abbassare il livello di qualità della prova.



Indirectness - diretta applicabilità delle evidenze (P.I.C.O.) popolazione, intervento, controllo o outcome indiretti: il

quesito per il quale si intende porre la raccomandazione si riferisce a una popolazione, intervento, controllo o outcome diversi da quelli per i quali sono disponibili prove di efficacia in letteratura

confronto indiretto: quando non sono disponibili studi che confrontano direttamente l’intervento A con l’intervento B ma solo studi che confrontano A con C e B con C; questi studi permettono un confronto solo indiretto di A con B e quindi la qualità della prova sarà giudicata inferiore

NB la definizione compiuta del quesito clinico con le dimensioni PICO è molto utile per valutare la trasferibilità più o meno diretta delle prove disponibili; infatti la indirectness dei risultati dipende in larga misura dalla distanza tra gli studi disponibili e il quesito alla base della raccomandazione in fieri. Se infatti si affrontano, all’interno della stessa raccomandazione, quesiti che riguardano sottogruppi, il giudizio sulla indirectness potrebbe cambiare in funzione di una maggiore o minore focalizzazione del PICO.



Consistency - coerenza dei risultati tra studi differenti: questo criterio si applica solamente

all’insieme della letteratura disponibile e non al singolo studio;

si manifesta come una eterogeneità delle stime di effetto tra gli studi che non trova spiegazione logica (diversità nel tipo di intervento o nella composizione delle popolazioni studiate) e che quindi aumenta l’incertezza sulla reale entità dell’effetto dell’intervento (si applica solo in caso valutazione di revisione sistematica).



Publication bias - pubblicazione selettiva dei dati: tendenza secondo cui gli studi pubblicati

differiscono sistematicamente dagli studi non pubblicati, i quali è più probabile che riportino risultati statisticamente non significativi. Si suggerisce di considerare e discutere

esplicitamente questa possibilità e di esaminare, caso per caso, se in presenza di forte sospetto di tale bias sia opportuno procedere o meno a un downgrading della qualità.



Il gruppo metodologico restituisce i risultati della strategia di ricerca (dopo primo screening)

Il Gruppo degli estensori segnala i lavori che sono rilevanti per rispondere al quesito posto

Il gruppo metodologico restituisce le tabelle di evidenza



Quesito

Descrizione degli studi che sottendono le raccomandazioni

Descrivere le evidenze iniziando dagli studi più rigorosi

Riportare se il PICO degli studi è sufficientemente vicino/sovrapponibile al PICO della raccomandazione –discutere la trasferibilità delle evidenze-

Descrivere i risultati enfatizzando benefici e danni, se possibile riportando i vantaggi e gli svantaggi relativi (HR, RR, OR) o assoluti (RD, NNT o mesi di vita guadagnati, etc). Lunghezza del follow-up

Descrivere i bias principali e quali ripercussioni possono avere sulla dimensione e sulla direzione dei risultati



Le raccomandazioni devono essere specifiche e non ambigue

Le opzioni terapeutiche disponibili devono essere presentate

LE RACCOMANDAZIONI «CHIAVE» DEVONO ESSERE RAPIDAMENTE IDENTIFICABILI



Conflitti di interesse



[email protected]


Adiuvante

3 vs 6

Nel complesso, i dati suggeriscono che, nonostante al momento la

pratica clinica non cambi e lo standard restino i 6 mesi, sia ragionevole

prendere in considerazione una durata del trattamento ridotta (tre mesi)

nel caso di insorgenza di tossicita’ (in particolare neurotossicita’) durante

la terapia, in pazienti radicalmente operati per adenocarcinoma del colon

pT3, pN1 senza ulteriori fattori di rischio, soprattutto quando la

fluoropirimidina è somministrata per via orale.

al momento

lo standard 6 mesi ragionevole

3 mesi

nel caso di insorgenza di tossicita’

pT3, pN1 senza ulteriori fattori di rischio

fluoropirimidina orale



R. Labianca Educational



Stadi II ad alto rischio

Stadi III

Seconda randomizzazione nei III ad alto rischio +/- Bevacizumab

Three

Or

Six

Colon

Adjuvant trial



Francesi ed inglesi sviluppano (IDEA loro o me-too?) la stessa ipotesi

nasce il proposito di una pooled analysis pre-pianificata di più studi con lo stesso quesito Vantaggio: ottenere un campione

di maggiori dimensioni con una maggiore potenza statistica

International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy


https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjrxbfy8OHXAhUL7RQKHcltDEoQjRwIBw&url=https://giphy.com/stickers/idea-l6T97Yu6vw05q&psig=AOvVaw0z_VZbvM_NGmPXIzgMInQF&ust=1511979518761682


Fluoropirimidina + oxaliplatino per 6 mesi è lo standard di trattamento della terapia adiuvante nel III stadio dal 2004

Fattore limitante di tale associazione è la neurotossicità

Può un trattamento di minore durata essere altrettanto efficace riducendo la tossicità?


https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiMh76A3evXAhUJfFAKHQURBHMQjRwIBw&url=https://giphy.com/gifs/black-friday-qI6jJTI1Jv7Us&psig=AOvVaw3uGZGW9pq3bUurkdyryx-O&ust=1512317743491238

https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwi3-vai3evXAhWOh7QKHb0jCCQQjRwIBw&url=https://www.dalton-park.co.uk/offers/black-friday-denby/&psig=AOvVaw3uGZGW9pq3bUurkdyryx-O&ust=1512317743491238


12.834 pazienti randomizzati

Primary endpoint: DFS




70% 89% 65% 85%

17% 48% 15% 45%






http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiPzeLS0O3XAhVEOBQKHT3eBE4QjRwIBw&url=http://www.miscelasportiva.com/perche-questo-blog/&psig=AOvVaw2qDs2O8aJLhb3ib6grVolE&ust=1512383207961845


Studio negativo Nessuno

Differenza DFS a 3 aa clinicamente irrilevante (0,9%) Practice changing

Troppo presto



http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjC7bC51-3XAhUKPxQKHVfxCk8QjRwIBw&url=http://blog.libero.it/FATASMERALDA/commenti.php?msgid%3D10038504&psig=AOvVaw2UsCOz1yn_AQcEZ6S9Y4wL&ust=1512384997113383

https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwj8mqyQ2O3XAhWIshQKHfMBB78QjRwIBw&url=https://gfycat.com/gifs/search/Pollice verso&psig=AOvVaw07yklYvdV9ey_oL8fOlqEV&ust=1512385183721233


Study design - errori nella pianificazione e conduzione dello studio

Precision - precisione delle stime

Indirectness - diretta applicabilità delle evidenze (P.I.C.O.)

Consistency - coerenza dei risultati tra studi differenti

Publication bias - pubblicazione selettiva dei dati



Duration TOSCA (3 yr RFS) SCOT (3 yr DFS)

(Colon and Rectum) IDEA-France (3 yr DFS)

3m 81.1% 76.7% 72%

6m 83.0% 77.1% 76%

HR (6 is

referent)

1.14 (0.99 – 1.31)

1.005 (0.907-1.113) 1.24 (1.05-1.46)

3 yr DFS -1.9% -0.4% 4%

Presented by: Jeffrey Meyerhardt, MD, MPH



Trial pazienti schema % caratteristiche

SCOT 3983 CAPOX o mFOLFOX6

31 II, III, Colon e retto

TOSCA 2402 XELOX o FOLFOX4

19 II, III, colon

IDEA France

2010 CAPOX o mFOLFOX6

16 III, magrebini?

ACHIEVE 1291 CAPOX o mFOLFOX6

10 III, asiatici

C80702 2440 mFOLFOX6 19 III, ???

HORG 708 CAPOX o FOLFOX4

5 III, ??? Nessuna informazione su un quarto dei pazienti

L’unico studio non inferiore pesa per un terzo

L’unico studio che evidenzia inferiorità pesa solo un sesto




popolazione, intervento, controllo o outcome indiretti: il quesito per il quale si intende porre la raccomandazione si riferisce a una popolazione, intervento, controllo o outcome diversi da quelli per i quali sono disponibili prove di efficacia in letteratura

I «nostri pazienti» sono quelli rappresentati dallo studio TOSCA i cui dati non sono così convincenti



Duration 3-yr RFS % HR (95% CI)

3 months 81.1 1.14 (0.99 – 1.32)

6 months 83.0 Ref

3-yr RFS diff. = -1.9% (-4.8 – 1.0)

N. Of events 82% of planned

3 mo 404 (22.8%)

6 mo 368 (20.0%)

Power 72%

6 months

3 months

Presented by: A. Sobrero on behalf of TOSCA collaborators


https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiEqtKe5-3XAhUGuxQKHSNADRAQjRwIBw&url=https://www.pinterest.com/pin/210402613814709430/&psig=AOvVaw1S35HdHMTJ6xx1lzn0kp5j&ust=1512389267888623


STAGE II STAGE III

Interaction p-value = 0.108

6 months

3 months

6 months

3 months

N. Of events 3 mo 105 (16.9%) 6 mo 78 (12.3%)


3 months 85.5 1.41 (1.05-1.89)

6 months 91.2 Ref

3-yr RFS diff. = - 5.7 % (-9.7% – -1.7%) N. Of events 3 mo 290 (24.0%) 6 mo 299 (25.9%)


3 months 78.8 1.07 (0.91-1.26)

6 months 78.7 Ref

3-yr RFS diff. = 0.1 % (-3.4% – 3.6%)

Presented by: A. Sobrero on behalf of TOSCA collaborators


https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiEqtKe5-3XAhUGuxQKHSNADRAQjRwIBw&url=https://www.pinterest.com/pin/210402613814709430/&psig=AOvVaw1S35HdHMTJ6xx1lzn0kp5j&ust=1512389267888623


Significato delle analisi di sottogruppo non pre-pianificate

Generatrici di ipotesi




3 yr DFS rate (%) and HR by regimen and risk group

Regimen

CAPOX FOLFOX CAPOX/FOLFOX

combined

3 yr DFS, % (95%

CI) HR (95% CI)

3 yr DFS, % (95%

CI) HR

(95% CI)

3 yr DFS, % (95%

CI) HR

(95% CI) 3 m 6 m 3 m 6 m 3 m 6 m

Risk group

Low-risk (T1-3 N1) ~60%

85.0 (83.1-86.9)

83.1 (81.1-85.2)

0.85 (0.71-1.01)

81.9 (80.2-83.6)

83.5 (81.9-85.1)

1.10 (0.96-1.26)

83.1 (81.8-84.4)

83.3 (82.1-84.6)

1.01 (0.90-1.12)

High-risk (T4 and / or N2) ~40%

64.1 (61.3-67.1)

64.0 (61.2-67.0)

1.02 (0.89-1.17)

61.5 (58.9-64.1)

64.7 (62.2-67.3)

1.20 (1.07-1.35)

62.7 (60.8-64.4)

64.4 (62.6-66.4)

1.12 (1.03-1.23)

Risk groups combined

75.9 (74.2-77.6)

74.8 (73.1-76.6)

0.95 (0.85-1.06)

73.6 (72.2-75.1)

76.0 (74.6-77.5)

1.16 (1.06-1.26)

P-value interaction test:

Regimen: 0.0061 Risk group: 0.11

Non-inferior Not proven Inferior



OR




Con i dati disponibili lo standard dovrebbe rimanere 6 mesi (FOLFOX o CAPOX)

Nei pazienti a basso rischio può essere considerato, in caso di tossicità, sospendere dopo 3 mesi

In alternativa perchè escludere, nei bassi rischi, la sola fluoropirimidina per 6 mesi?



IDEA France …the superior DFS of 6-month adjuvant treatment compared with 3 months, especially in patients with T4 and/or N2 colon cancer. This finding is in agreement with DFS HR data from the overall analysis of patients who received FOLFOX in the international IDEA collaboration. These results should be integrated, discussed, and considered alongside the international IDEA collaboration data.

IDEA ….the non-inferiority of a 3-month duration of therapy, as compared with a 6-month duration, was not confirmed. However, the results were strongly affected by the selected treatment and risk group. In patients treated with CAPOX, 3 months of therapy was as effective as 6 months, particularly in thelower-risk subgroup. In patients treated with FOLFOX, 6 months of therapy resulted in a higher rate of disease-free survival, particularly in the high-risk subgroup. These data suggest that the choice of treatment regimen, duration of therapy, and characteristics of the patients may be balanced against the substantial risk of increased toxicity of longer oxaliplatin-based therapy, including persistent neurotoxicity.

In conclusion, TOSCA was not able to demonstrate that 3 months of oxaliplatin-based adjuvant treatment is as efficacious as 6 months (technically 3 months were not noninferior to six months). The results depended on the adjuvant regimen and risk. For patients treated with CAPOX, 3 months were as good as 6 months; for FOLFOX, 6 months added extra benefit. Counterintuitively, the low-risk patients benefitted more than the high-risk population from the 6-month duration. The choice of regimen and duration should depend on patient characteristics and be balanced against the extra toxicity of longer therapy, particularly, persistent chronic neurotoxicity. Because the results of TOSCA on substages are counterintuitive, they should be interpreted with caution within the context of the combined analyses of IDEA.



Solo dati di tossicità

The study achieved its primary endpoint of showing that 3 months of oxaliplatin-containing adjuvant chemotherapy is non-inferior to 6 months of the same treatment in the overall trial population. 3 months of treatment might therefore be considered a new standard of care for adjuvant chemotherapy, especially if CAPOX is to be given.

NEW STANDARD



Almeno 18 articoli tra editoriali, commenti, revisioni, ecc. da marzo 2018 sull’argomento

2 sessioni speciali ESMO

2 sessioni educazionali ASCO

Dibattito in quasi tutti i convegni sul colon

Oxford debate all’AIOM

Linee guida AIOM con valutazione Grade



Differenza assoluta tra 3 mesi e 6 mesi 0,9% (C.I.: +0,6; –2,4)

ARR 0,9% 0,009

NNT 1/ARR 1/0,009 111 (1/0.024 41)

30 pts ogni 100

avranno neurotossicità senza beneficio

Benefici per il sistema sanitario Minor spese di

trattamento Minori spese per

gestione effetti collaterali

Minori spese di personale e spazi

Rischi Il paziente che non

recidiva è guarito peggioramento della sopravvivenza



Adiuvante

3 vs 6



Adiuvante 3 vs 6

Impatto su NEUROTOX

Impatto in termini di RISPARMIO di TOX a favore

dei 3 mesi vs 6 mesi: IMPORTANTE

Neurotox G3-4 Relative Risk > RR=0.18 (0.15-0.22) Absolute Risk > 114 fewer per 1.000 (from 108 fewer to 118 fewer)



Adiuvante 3 vs 6

Stadio III

Forza della raccomandazione Negativa debole: 8 Positiva debole: 2

Non provata non inferiorita’ dei 3 mesi vs i 6 mesi in termini di DFS

DFS Relative effect > HR=1.07 (1.00-1.15) Absolute effect > 15 more per 1.000 (from 0 fewer to 31 more)

Bilancio beneficio/danno Incerto: 6 A favore dei 3 mesi: 4

VOTAZIONI



Adiuvante 3 vs 6

Stadio III

CT adiuvante oxa-based di 3 mesi

NON dovrebbe essere presa in considerazione come prima opzione



Adiuvante 3 vs 6

Stadio III pT1-3 pN1

Forza della raccomandazione Positiva debole: 10

Possibile (ipotesi) non inferiorita’ dei 3 mesi vs i 6 mesi in termini di DFS

NO impatto sfavorevole dei 3 mesi vs 6 mesi (secondo il Panel)

DFS Relative effect > HR=1.01 (0.90-1.12) Absolute effect > 2 more per 1.000 (from 16 fewer to 19 more)

Bilancio beneficio/danno A favore dei 3 mesi: 10

VOTAZIONI



Adiuvante 3 vs 6

Stadio III pT1-3 pN1


PUO’ essere presa in considerazione



Adiuvante 3 vs 6

Stadio III pT4 e/o pN2

Forza della raccomandazione Negativa forte: 10

Impatto sfavorevole dei 3 mesi vs 6 mesi (secondo il Panel)

DFS Relative effect > HR=1.12 (1.03-1.23) Absolute effect > 33 more per 1.000 (from 8 more to 61 more)

Bilancio beneficio/danno A favore dei 6 mesi: 8 Probabilmente a

favore dei 6 mesi: 2

VOTAZIONI



Adiuvante 3 vs 6

Stadio III pT4 e/o pN2


NON DEVE essere presa in considerazione


Giordano D. Beretta · 2019. 1. 16. · pea. cure 4 Rischi di una sperimentazione legati a farmaco...

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