Fisiopatologia e semeiotica funzionale delle epatopatie Prof. Giampaolo Bianchi.

Fisiopatologia e semeiotica funzionale delle epatopatie

Prof. Giampaolo Bianchi

Fegato - Cenni anatomici

Peso medio 1500 g

Localizzato in ipocondrio destro

Doppia vascolarizzazione afferente

- Vena porta

- Arteria epatica

L’unità anatomo-funzionale è il lobulo epatico

Vena centrolobulare

Spazio portale

Trabecole di epatociti


Il sangue, proveniente dagli spazi portali (dai rami della vena porta e dell’ arteria epatica), scorre attraverso i sinusoidi venosi, affluisce alla vena centrale del lobulo epatico afferente delle vene sovraepatiche.


Gli epatociti costituiscono circa il 60% della massa complessiva del fegato ed hanno una vita di circa 150 giorni.

I sinusoidi venosi sono tappezzati da cellule endoteliali e da cellule di Kupffer, dotate di forte attività fagocitaria tale da riuscire ad allontanare circa il 99% dei batteri proveniente dal sangue venoso portale ( in particolare batteri della flora del colon).


Struttura epatica

* epatociti

* cellule reticoloendotelialiCellule di Kupfferendotelio

* cellule stellate epatiche (HSC),cellule di Ito, lipociti

Epatociti – cellule polarizzate

* membrana basolaterale (superficie) - sinusoidi,

* membrana apicale (canalicolo) – canalicolo biliare

- Disfunzione epatocitaria- Distruzione dell’epatocita- Perdita di parenchima funzionante- Attivazione delle cellule epatiche- Cambiamenti dell’architettura epatica- Alterazioni dell’apporto ematico al fegato

Danno epatico

* Virus (A, B, C, D, E…)* Alcool* Patologie circolatorie* Patologie metaboliche* Sostanze epatotossiche* Tumori* Patologie sistemiche

Principali cause di danno epatico

Meccanismi di danno epatocitario

* Diretto – necrosi cellulare (HAV)

* Indiretto, mediato da meccanismo di tipo immunitario, apoptosi, Fas-legato

Funzioni del fegato Metabolica: omeostasi glicemica, metabolismo

delle lipoproteine

Sintetica: albumina, fattori della coagulazione, complemento, proteine di legame

Accumulo: glicogeno, grassi, vitamine, metalli (Fe, Co)

Catabolica: bilirubina, ormoni, sostanze xenobiotiche

Escretoria: bile (bilirubina, colesterolo, fosfolipidi, rame)

Cenni di patologia

Grazie alle sue caratteristiche, il fegato ha un’ampia riserva funzionale, ovvero occorre la perdita di un’elevata percentuale di parenchima prima che si manifestino clinicamente i segni di insufficienza epatica.

Una volta realizzatasi l’insufficienza epatica, il deficit di ciascuna delle funzioni elencate in precedenza comporterà conseguenze cliniche più o meno gravi.

DEFICIT METABOLICO:

Disordini del metabolismo glicemico: da ridotta tolleranza fino a Diabete Mellito franco

Disordini del metabolismo lipidico: ipocolesterolemia

DEFICIT BIOSINTETICO

ipoalbumina: edemi, ascite

ipocoagulabilità, tendenza al sanguinamento

complemento: infezioni

DEFICIT DI ACCUMULO: deficit di glicogeno, grassi, vitamine, metalli

DEFICIT CATABOLICO: iperbilirubinemia: ittero misto, ormoni: ginecomastia sostanze xenobiotiche: encefalopatia epatica squilibrio tra vasocostrittori e dilatatori: Sindrome epatorenale, ascite

DEFICIT ESCRETORIO: bilirubina

INSUFFICIENZA EPATICAINSUFFICIENZA EPATICA•Ittero

•Encefalopatia–coma

•Sindrome epato-renale-anuria

•Deficit coagulativi–rischio di sanguinamento

•Ipoalbuminemia–edema, ascite

•Complicanze polmonari - 02

•Alterazioni endocrine–gineconastia, etc

METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

Si può schematicamente suddividere in 3 momenti fondamentali:

1. Produzione

2. Trasporto ematico

3. Metabolismo epatico

a. Captazione

b. Glucurono-coniugazione

c. Escrezione

4. Metabolismo intestinale

SCHEMA RIASSUNTIVO DEL METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

1

2

4

3

• Globuli rossi invecchiati (85%)

• Ematopoiesi inefficiente (10%)

• Emoproteine di fegato e rene (es. P450)

5%

1 – PRODUZIONE

Produzione giornaliera 250-350 mg/24h

Bilirubinemia indiretta = 0.2 – 1 mg

2 - TRASPORTO EMATICOLa bilirubina così prodotta, detta non coniugata o indiretta, è LIPOSOLUBILE (e quindi idrofoba).

Per essere trasportata nel plasma, pertanto, necessita di un carrier, rappresentato dall’ALBUMINA che, mediante legame covalente, ne impedisce il pasaggio nei tessuti (pericoloso soprattutto nel SNC nei bambini per neurotossicità).

3 – METABOLISMO EPATICOa. Captazione c. Escrezioneb. Coniugazione

Al polo sinusoidale dell’epatocita è presente un recettore di membrana che consente il trasporto all’interno della cellula della bilirubina non coniugata, separatasi dall’albumina.

3a. CAPTAZIONE EPATICA3a. CAPTAZIONE EPATICA

3b. CONIUGAZIONE3b. CONIUGAZIONE

Una volta veicolata nel citoplasma, la bilirubina si lega alla glutation–S-transferasi (ligandina).

Poi avviene la coniugazione (esterificazione), ad opera della bilirubin-uridin-difosfato–glucuronil-transferasi (UGT) a formare diglucuronide.

3c. ESCREZIONE3c. ESCREZIONE

La bilirubina coniugata (o diretta) è idrosolubile e come tale può essere escreta dal polo biliare dell’epatocita all’interno dei canalicoli biliari.

Nel plasma si ritrovano entrambi i tipi di bilirubina, sia quella non coniugata (indiretta) che quella coniugata (diretta).

Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1

mg/dl– Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl

Nel colon la flora intestinale trasforma la bilirubina in UROBILINOGENO, che può prendere due differenti sentieri:

1.Escrezione fecale (stercobilina) Deconiugazione–ileo/colon

2.Riassorbimento nel circolo ematico (CIRCOLO ENTERO-EPATICO) e

• ritorno al fegato bile

• escrezione nelle urine (10%)

4 – METABOLISMO INTESTINALE4 – METABOLISMO INTESTINALE

URINE

BILE

CIRCOLO ENTERO-EPATICOCIRCOLO ENTERO-EPATICO

ITTEROITTERO

“Colorazione giallastra della cute e delle mucose visibili, conseguente all’aumento della bilirubina plasmatica oltre i 2 – 2,5 mg/dl”.

bilirubina emoglobina

Trasporto(albumina)

Ingresso nell’epatocita

CONIUGAZIONE

escrezione dall’epatocita

trasporto biliare

emolisi

Sindome di Gilbert

Ittero neonataleS. di Crigler-Najjar

S. di RotorS. di Dubin-Johnson (cMOAT)Colestasi familiare

colestasi

cirrosiepatite

eme

Riduzione della massafunzionale epatica

Danno o morteepatocitaria

Ittero

Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl– Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl

Ittero

bilirubinemia > 2,5 mg/dl

Subittero

bilirubinemia > 1,5 mg/dl

1. Aumentata produzione

• Emolisi

• Eritropoiesi inefficace

• Ematomi grossolani

2. Difetti dell’epatocita

a) Difetto di captazione

I. Morbo di Gilbert (CONGENITO)

II. Uso di farmaci

III. Epatiti acute e croniche

IV. Cirrosi epatica

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA degli ITTERIdegli ITTERI

b) Difetto di coniugazioneI. (Ittero fisiologico del neonato)II. Sindrome di Crigler-Najjar Tipo I e Tipo IIIII. Cirrosi epatica

c) Difetto di escrezioneI. Sindrome di Dubin-Johnson II. Sindrome di Rotor

3. Difetto di escrezione biliare- Ostruzione biliare- Cirrosi epatica

CLASSIFICAZIONE CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA degli ITTERIFISIOPATOLOGICA degli ITTERI

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE

A grandi linee, un orientamento diagnostico sulla causa dell’ittero si può dedurre dalla bilirubinemia frazionata.

Infatti:

Se aumenta la quota INDIRETTA, cioè non coniugata, il difetto sarà a carico della produzione, della captazione o della coniugazione.

Rappresentazione schematica del metabolismo della bilirubina nella normalità e nella patologia - 1

Se aumenta la quota DIRETTA, cioè coniugata, il deficit sarà verosimilmente a livello dell’ESCREZIONE BILIARE (ITTERO COLESTATICO).

Rappresentazione schematica del metabolismo della bilirubina nella normalità e nella patologia - 2

Sindrome di Gilbert

Iperbilirubinemia famigliare non-conjugata

incidenza: alcuni % della popolazione, soprattuttomaschi

L’ittero si manifesta durante in condizioni di stress,digiuno e può emulare una epatite

Modificazioni genetiche nella sequenza promoter del gene per la

UDP-glucuronyltransferasi. con riduzione dell’espressione del gene

Aumento delle sequenze TA nella regione TATAA del promoter, cheriduce il legame dei fattori di trascrizione

ITTERO COLESTATICOITTERO COLESTATICO

Aumento della bilirubinemia, specie della quota DIRETTA o coniugata.

Urine ipercromiche (color Coca-Cola): aumenta il riassorbimento di urobilinogeno nel circolo sistemico, quindi la sua escrezione urinaria. Ci può essere anche passaggio di bilirubina, per livelli ematici molo elevati.

Feci ipo-acoliche: si riduce la formazione di stercobilina.

Prurito sine materia: accumulo dei sali biliari.

• Ostruzione biliare

• intrinseca: calcoli, sabbia, neoplasie

• estrinseca: neoplasie papilla di Vater, del pancreas

• Epatiti virali

• Epatite alcoolica

• Farmaci

• Sostanze tossiche

• Gravidanza

Cause di ittero colestaticoCause di ittero colestatico

Produzione e secrezione biliare

Fegato• meccanismi di trasporto negli epatociti•Integrità strutturale dell’epatocita •energia

Flusso Biliare* Dotti biliari intraepatici* Dotti biliari extraepatici

Colestasi

Principali componenti della bile

* acqua* Sali biliari* Fosfolipidi* Colesterolo e altri steroidi* minerali* Sostanze endogene (es. GSH,…)* Sostanze esogene (farmaci, tossine, ecc.) Importante È la fluidità

Membrana Basolaterale

* ATPase sodio-potassio* Canali del potassio* Trasporto sodio dipendente (protoni, bicarbonato)* NTCP – sodium-taurocholate cotransporter (trasportatore primario per la captazione sali-biliari dipendentedal sangue portale)* OATP1,2 – trasportatoreanionico-organico (sodio independente) (carrier multispecifico: Sali biliari, anioni organici, bilirubina, estrogeni …)

Membrana Canalicolare (apicale)

* MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (escrezione ATP dipendente di cationi organici,tossine, xenobiotici)

* MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein(trasporto dei fosfolipidi)

* BSEP – bile-salt export pump(trasporto Sali-biliari-ATP-dipendente nella bile, regolatore del flusso biliare)

* MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion transporter (trasporto ATP-dipendente di anioni organici, compreso il

diglucuronide della bilirubina)

Cause di colestasi

* epatocellulari* canalicolari (transportatori)* duttulari* extraepatiche

Epatocitaria e dei sistemi di trasporto

•Danno epaticitario, in particolare anche del metabolismo energetico•Difetti congeniti dei sistemi di trasporto •Competizione tra differenti sostanze per il Medesimo sistema di trasporto•Variazione nell’espressione genica dei sistemi di trasporto

Disordini Ereditari

* progressive familiar intrahepatic cholestasis(PFIC)- tipo 1 - MDR3- tipo 2 - BSEP

•Sindrome di Dubin-Johnson- cMOAT

Disordini canalicolari

* colangite (compresa quella di origine autoimmune)* granulomi* ischemie* Fibrosi cistica* tumori …

Patologie extraepatiche

* colelitiasi (calcoli)* tumori

Secondarie

* Stasi biliare * Mancato deflusso di bile nell’intestino

Danno epatocitario ed epatico

- acidi biliari* Azione detergente, danno di membrana* Attivazione delle lipasi* Meccanismo vasoattivo* Interferenza con il metabolismo, trasduzione* Entrano nelle membrane, in particolare per legame covalente con le proteine* Apoptosi* Meccanismi immunomodulatori

- bilirubinadisaccoppiamento mitocondrialeittero- leucotrienieffetti emodinamiciflogosi- rameperossidazione lipidica- colesterolomodificazioni della fluidità di membrana

Sequelae:Cirrosi biliare

Mancanza di bile in intestino

* Maldigestione dei lipidi* Malassorbimento, in particolare delle vitamine liposolubili (ipovitaminosi)- calcio, osso (D)- coagulopatia (K)- danno dell’epitelio, vision disturbances etc. (A)* Acolic nelle feci

Manifestazioni Cliniche

* ittero* prurito (acidi biliari, endorfine)* dolore (ostruzione biliare extraepatica)* turbe della digestione

EPATITI VIRALIEPATITI VIRALI

Virus epatotropi (A, B, C, D, E, G)

Virus della febbre gialla

Herpes simplex virus e CMV

Virus di Epstein-Barr

QUADRI PATOLOGICI DI QUADRI PATOLOGICI DI

EPATITE VIRALEEPATITE VIRALE

Epatite AcutaEpatite Acuta

Necrosi epatica confluenteNecrosi epatica confluente

•Necrosi a ponteNecrosi a ponte

•Necrosi confluente submassivaNecrosi confluente submassiva

•Necrosi epatica massivaNecrosi epatica massiva

ASCITEASCITEE’ una raccolta di liquido all’interno della E’ una raccolta di liquido all’interno della cavità peritonealecavità peritoneale.

COME SI RICONOSCE ? Se cospicua…- aumento di volume dell’addome- Addome batraciano- reticoli venosi superficiali- cicatrice ombelicale appianata o estroflessa- possibili ernie ombelicali o inguinali

Se lieve….Si evidenzia ecograficamente.

Cause di ascite Cirrosi epatica Neoplasie (gastrica, epatica, ovarica, linfomi,

metastasi peritoneali) Scompenso cardiaco congestizio Pericardite costrittiva Tubercolosi Pancreatite acuta Sindrome nefrosica Polisierosite

Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione patologica che deve essere indagatapatologica che deve essere indagata

ASCITEASCITE

DIAGNOSTICA DEL LIQUIDO ASCITICODIAGNOSTICA DEL LIQUIDO ASCITICO

Il liquido ascitico può essere prelevato mediante puntura dell’addome per esaminarne le caratteristiche (paracentesi diagnostica) o per evacuarlo (paracentesi evacuativa).E’ molto importante che la manovra sia eseguita in condizionidi sterilità !!.ASPETTOASPETTO limpido, torbido, ematico.GRADIENTE DELL’ALBUMINAGRADIENTE DELL’ALBUMINA (albumina plasma - albumina ascite)

ipertensione portale non ipertensione portale

CONTA DELLE CELLULE CONTA DELLE CELLULE SE > 250 mmSE > 250 mm33 di neutrofili diagnosi di PERITONITEdi neutrofili diagnosi di PERITONITEBATTERICA SPONTANEABATTERICA SPONTANEA

ESAME COLTURALE ESAME COLTURALE ESAME CITOLOGICO ESAME CITOLOGICO per ricerca cellule neoplasticheper ricerca cellule neoplastiche

> 1.1 gr/dl < 1.1 gr/dl

Patogenesi dell’ascite nella cirrosiPatogenesi dell’ascite nella cirrosi

IPERTENSIONE PORTALEIPERTENSIONE PORTALE• Aumento della pressione Aumento della pressione

idrostatica nei sinusoidiidrostatica nei sinusoidi• Saturazione del Saturazione del

drenaggio linfaticodrenaggio linfatico• Stravasi di liquido nella Stravasi di liquido nella

cavità peritonealecavità peritoneale

La ipoalbuminemia ha un La ipoalbuminemia ha un ruolo minore ma può ruolo minore ma può creare un gradiente creare un gradiente oncotico negativo nei oncotico negativo nei sinusoidi se capillarizzatisinusoidi se capillarizzati

RITENZIONE DI SODIO E ACQUA

ALDOSTERONE RENINA ANGIOTENSINA

ADH ADH ANF ANF ENDOTELINE ENDOTELINE come come tentativo di compenso della tentativo di compenso della vasodilatazionevasodilatazione

Aumentato riassorbimento di Na nel tubulo prossimale

e distale e ridotta

escrezione diacqua libera

AASCITESCITEScopo dell’ecografia addomino-pelvica:

-- quantità del versamentoquantità del versamento- anche minima quantità- anche minima quantità- libero o saccatolibero o saccato- sospettare patologie diverse e trombosi della vena sospettare patologie diverse e trombosi della vena

porta o delle vene epatiche.porta o delle vene epatiche.QUANDO FARE PARACENTESI:- 1° episodio- 1° episodio- dubbio sulla natura del versamento- dubbio sulla natura del versamento- se peggioramento clinico- se peggioramento clinico

ASCITE REFRATTARIAASCITE REFRATTARIA

Situazione in cui il versamento peritoneale non viene Situazione in cui il versamento peritoneale non viene

mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla

terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)

oppure

Condizione in cui la presenza di effetti collaterali Condizione in cui la presenza di effetti collaterali

impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed

insufficienza renale)insufficienza renale)

Situazione in cui il versamento peritoneale non viene Situazione in cui il versamento peritoneale non viene

mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla

terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)

oppure

Condizione in cui la presenza di effetti collaterali Condizione in cui la presenza di effetti collaterali

impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed

insufficienza renale)insufficienza renale)

COMA EPATICO O ENCEFALOPATIA EPATICACOMA EPATICO O ENCEFALOPATIA EPATICA

• Sindrome organica caratterizzata da:• alterazione dello stato di coscienza• segni neurologici come ‘asterixis’ o

‘flapping tremor’, • modificazioni EEG

Complicanza di uno shunt venoso porto-sistemico spontaneo o chirurgico con conseguente passaggio di sostanze tossiche nel circolo sistemico

disordini metabolici ed alterazioni progressive delle funzioni cerebrali fino al coma per

• shunt del circolo splancnico direttamente in quello sistemico •danno e disfunzione epatocellulare

ENCEFALOPATIA: meccanismi patogenetici nei pazienti cirrotici

ENCEFALOPATIA: patogenesi

TEORIE• accumulo di sostanze tossiche, in particolare l’ammonio• accumulo di falsi neurotrasmettitori per alterazione del

rapporto serico tra aminoacidi aromatici e a catena

ramificata• Sostanze benzodiazepino-simili o interagenti con i recettori

gaba-ergici

ENCEFALOPATIA: clinica

Sintomi neurologici:• Comportamento inappropriato• Rallentamento dei riflessi• Alterazione del ritmo sonno-veglia• letargia• modificazioni della personalità• linguaggio ingiurioso

• tremori, mioclonie,

• agitazione, comportamento violento

• incoscienza

Laboratorio:• Ammoniemia aumentata

EEG:Alterazioni aspecifiche

c.d. “onde lente”


Fattori scatenanti o determinanti il precipitare delle condizioni neurologiche in pazienti con insufficienza epatica: • EMORRAGIA DIGESTIVA• diete iperproteiche, ricche di sostanze azotate• stipsi e/o diarrea, vomito• inadeguato uso di diuretici, barbiturici, oppiacei• variazioni dell’equilibrio acido-base• stati infettivi


Forze in gioco nel sinusoide epatico

• La permeabilità alle proteine plasmatiche è molto elevata (s0)• S(πc –πi) 0• Il flusso netto transsinusoide è determinato da ΔP• Il flusso linfatico > capacità del dotto toracico Ascites

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dell’teoria dell’“UnderfillUnderfill”

Ma !!- PVol aumentato- Output cardiaco ↑o N- Modelli animali:

ritenzione Na Ascite

OstruzioneOstruzionepost-sinusoidalepost-sinusoidale

Ipertensione portaleIpertensione portale

Trasudazione di liquidi Trasudazione di liquidi (Ascite)(Ascite)

Ritenzione renale di sodio Ritenzione renale di sodio ed acquaed acqua

Contrazione del volume Contrazione del volume ematico circolanteematico circolante

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dell’teoria dell’“OverflowOverflow”

Ma !!- Il profilo

neuroormonale è quello della deplezione di volume

OstruzioneOstruzionepost-sinusoidalepost-sinusoidale




Contrazione del volume Contrazione del volume ematico circolanteematico circolante

?

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi: teoria dellateoria della“VasodilazioneVasodilazione”

Ostacolo al deflusso Ostacolo al deflusso venoso epaticovenoso epatico


VasodilazioneVasodilazione



↑↑del volume ematico del volume ematico nel distretto di nel distretto di

capacitanzacapacitanza

Prevalenza delle maggiori cause di Prevalenza delle maggiori cause di Edema come meccanismo primarioEdema come meccanismo primario

1.1. Aumentata pressione idrostatica Aumentata pressione idrostatica capillarecapillare

2.2. IpoalbuminemiaIpoalbuminemia

3.3. Aumentata permeabilità capillareAumentata permeabilità capillare

4.4. Ostruzione linfatica o aumento della Ostruzione linfatica o aumento della pressione oncotica interstizialepressione oncotica interstiziale

5.5. Altri meccanismiAltri meccanismi

Meccanismi di vasodilatazione nella cirrosi


Ridotta attività del SRERidotta attività del SRE

EndotossiemiaEndotossiemia

VasodilazioneVasodilazione

Shunts Shunts PortosistemiciPortosistemici

overgrowth della overgrowth della flora batterica flora batterica

imtestinaleimtestinale

Aumento della Aumento della sintesi di PGsintesi di PG

Aumento Aumento dell’attività del dell’attività del

sistema NOsistema NO

ETANOLO

Alterazioni dimembrana

disfunzione organellistimolazione immunol.

induzionecitocromo

P450Alterazioni delladetossificatione edell’inattivazione

Radicali liberi

metabolismo

acetaldeide NADH/NAD

FA sintesi

Ż beta-ossidatione

Ż gluconeogenesi

permeabilità intestinale

endotossine

Produzione di citochine

deficit nutrizionale

Disfunzione enzimaticatossicitàDisfunzione mitocondriale etc.

Disfunzione circolatoria

* Congestione ematicaScompenso cardiaco destro Fegato da stasi

* Ipoperfusione

Malattie metaboliche* Emocromatosi* Porfiria* Malattia di Wilson* Glicogenosi* Tesaurosi

Malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare)

Malattia ereditaria autosomica RECESSIVA (1:30 000) che colpisce il metabolismo del RAME• Alterata escrezione della quota di rame epatico• Accumulo e tossicità del metallo a livello di fegato, cervello e altri organi• Basse concentrazioni sieriche di ceruloplasmina

Anello di Kayer-Fleischer

Disturbi epatici - Epatite acuta- Epatite fulminante- Epatite cronica attiva- Cirrosi epatica

Disturbi neuropschiatrici

Caratteri peculiari

Emocromatosi

• Disordine del deposito di FERRO• Ereditarietà autosomica recessiva • Incrmento inappropriato nell’assorbimento intestinale di ferro• Deposito di un’eccessiva quantità di ferro nelle cellule dei vari parenchimi, provocando danni tissutali.

* La causa più comune è una mutazione del GENE HFE (cromosoma 6)

L’association HFE-recettore della transferrina (TfR) ha mostrato di regolare negativamente l’uptake di ferro mediato dalla transferrina.

Meno frequenti sono le mutazioni di altre molecole, come la2-microglobulina, TfR2

PorfiriaDisturbo ereditario o acquisitodi uno specifico enzima coinvolto nel processo di biosintesi dell’eme, con il conseguente accumulo di porfirine o dei loro precursori.

Alcune forme, in particolare la PCT (porfiria cutanea tarda) – rappresentano un elevato rischio di cirrosi e di carcinoma epatocellulare

Sostanze chimiche, tossine, farmaci

Solventi (tetrachlormethan) Faloidina PARACETAMOLO = ACETAMINOFENE Molte altre… !!!

Eziologia* virus - classici (A,B,C,D,E…)* altri virus e batteri (e.g. CMV, Leptospira)* Epatite alcolica

Forme cliniche* acuta (ev. fulminante)* cronica (B, prevalentemente C)- persistente (CPH)- attiva (CAH) – progressione

Epatite

acuta

inapparente

cronicaguarigione

persistenza

attività

progressione

cirrosi

carcinoma

?

EvoluzioneEvoluzione

Etiopatogenesi

Steatoepatite alcoolica• Apporto calorico• Alterazioni metaboliche • Induzione dei citocromi• Aumentata produzione di TNF

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)* Insulino resistenza, obesità, DM 2, iperlipoproteinemia* Malnutrizione, calo ponderale significativo * Sostanze tossiche, farmaci

Fegato grasso, steatosi epatica, steatoepatite

INSULINO RESISTENZAIPERINSULINEMIA

Tessuto Adiposo

FFA TG DELLA DIETA

FFA TG

glicolisiciclo di Krebs

Sintesi di FAlipid peroxidation

LPScitochine

ossidazione

insulinadisfunzione mitocondrialedeficit di carnitina

LIPOPROTEINE(VLDL)

Deficit nutrizionale

Radicalidell’ossigeno

Danno, flogosi

* Danno epatico* Fibrosi* Rigenerazione nodulare

• Sovvertimento irreversibile della normale struttura epatica• Alterazioni del flusso ematico

* Perdita di parenchima

Cirrosi Epatica

Carcinoma epatocellulare (HCC)* Prevalentemente in pazienti con cirrosi* Eziologia spesso comune- virus (HBV e HCV!)- alcool e tossine (e.g. aflatoxina, micotossine)- emocromatosi, porfirie- combinazione

Aspetti clinici della cirrosi epatica

Distorsione della struttura epatica(architettura)(fibrosi, sclerosi, rigenerazione etc.)

Cambiamenti functionali(elementi contrattilisinusoidali ed extrasinusoidali)

Aumento delle resistenze epatiche

IPERTENSIONE PORTALE

Vasodilatazione splancnica

Aumentato flussoportale

Ipovolemia efficace

Attivazione di sistemi vasoattivi endogeni(noradrenalina, angiotensina etc.)

Conseguenze e principali manifestazioni cliniche dell’ ipertensione portale

* Shunt portocavali* Stasi ematica negli organi addominali* Sanguinamento gastointestinale * Encefalopatia epatica* Ascite* Splenomegalia* Alterazioni circolatorie* Sindrome epatorenale* Peritonite batterica spontanea* Shunt diretto nella circolazione sistemica, con by-pass del filtro epatico e mancata clearance di:

Nutrienti Ormoni gastrointestinali Farmaci Sostanze tossiche esogene e prodotte a livello intestinale (flora batterica)

* Alterazioni emostatiche (coagulopatia, trombocitopenia)* Anemia* Disturbi metabolici * Disordini immunitari* Manifestazioni cutanee* Disordini endocrini (ginecomastia)

Altre manifestazioni

Colelitiasi: storia naturale

• La probabilità che un soggetto affetto da colelitiasi inizialmente asintomatico sviluppi una colica è del 2.9 % all’anno.

• La probabilità che lo stesso soggetto sviluppi una complicanza (colecistite, pancreatite, etc ) è dello 0.3 % all’anno.

• Nei soggetti sintomatici la probabilità di sviluppare una complicanza è dello 0.75 % all’anno.

Colecistite acuta

• Flogosi della parete della colecisti in genere conseguente alla presenza di calcoli nel lume (oltre il 90 % dei casi).

• Nel 5 – 10 % dei casi si può avere colecistite senza calcoli.

• Vi può essere una superinfezione batterica in genere dovuta a: Escherichia coli, Klebsiella, Streptococchi, Stafilococchi e Clostridi

• In genere segue una colica biliare• Fisiopatologia

– Il calcolo incuneato nel dotto cistico (presente in più del 96 % dei casi) determina una riduzione dell’assorbimento dei liquidi endoluminali ed un danno ischemico per la compressione dei vasi arteriosi.

– La mucosa della colecisti libera fosfolipasi che trasforma la lecitina in lisolecitina. La lisolecitina e l’arricchimento della bile in acidi biliari deidrossilati (più lipofili) danneggiano la mucosa

– La stasi biliare favorisce la proliferazione dei batteri normalmente presenti nella bile

Colecistite acuta

Colecistite acuta: Clinica• Sintomi

– Dolore localizzato in ipocondrio destro e/o epigastrio– Nausea e Vomito– Febbre preceduta da brivido– Polipnea

• Segni– Difesa addominale– Massa palpabile in ipocondrio destro– Manovra di Murphy positiva

Colecistite acuta: Indagini• Indagini biochimiche

– Leucocitosi neutrofila– Modesto aumento degli indici di citolisi e di colestasi– Aumento della VES

• Ecografia della colecisti e delle vie biliari– Aumento delle dimensioni della cistifellea– Ispessimento delle pareti– Presenza di gas nelle pareti della colecisti– Presenza di calcoli nel lume, spesso incarcerati a livello

del dotto cistico– Coesistenza di materiale corpuscolato nel lume della

colecisti– Coesistenza di calcoli e dilatazione del coledoco

Colecistite acuta: Complicanze

• Sepsi da gram negativi

• Perforazione libera nel cavo peritoneale

• Fistolizzazione con il duodeno o con colon trasverso

– Ileo meccanico

Sanguinamento gastrointestinale superiore

• Segni e Sintomi– Discomfort addominale – Ematemesi e melena– Segni e sintomi classici dello shock

• Trattamento– Seguire le linee guida generali.

• Espansione di volume (plasma expander, GRC, fisiologica)

– Differenziare i provvedimenti “salva vita” da quelli per la gestione della patologia cronica

Varici Esofagee

• Cause– Ipertensione

Portale• Cirrosi epatica• Ingestione di

caustici (RARO)

Varici Esofagee

• Segni e sintomi– Ematemesi, disfagia– Sanguinamento senza dolore (DD ulcera

peptica)– Instabilità emodinamica– Classic segni e sintomi dello shock

• Trattamento– ABC

Epatite Virale Acuta

• Infiammazione diffusa del fegato causata dai virus dell’epatite A, B, C, D, E

• Quattro fasi di sintomi:

1. Prodromica

2. Pre-itterica

3. Itterica

4. Di convalescenza

Epatite Fulminante• Sindrome clinica caratterizzata da severa

insufficienza epatica, insorta acutamente ed a decorso rapidamente progressivo.

Epatite Cronica

• Condizione caratterizzata da epatite ( o da evidenza di alterazione biochimica/clinica di epatopatia), presente da almeno 6 mesi e confermata dal riscontro bioptico di infiammazione epatica irreversibile.

Epatopatie ad impronta colestatica

• Cirrosi biliare primitiva (CBP)— cirrosi epatica immuno-mediata secondaria a

ostruzione o infezione dei dotti biliari intraepatici di piccolo e medio-calibro, mentre l’albero biliare extraepatico è normale

— 90% dei pazienti di sesso FEMMINILE

• Colangite sclerosante — Flogosi e fibrosi di porzioni dei dotti biliari

extraepatici, con o senza coinvolgimento delle vie biliari intraepatiche.

Epatopatie ad impronta colestatica

Normal Liver vs. Damaged Liver

Fisiopatologia e semeiotica funzionale delle epatopatie Prof. Giampaolo Bianchi.

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