Fisiologia del sistema endocrino – 4 Ottobre 2010

L'endocrinologia è la branca della fisiologia che si occupa dello studio dei processi di regolazione ed integrazione cellulare. Il sistema endocrino svolge funzioni di controllo in ambito digestivo, di crescita, di sviluppo, del metabolismo elettrolitico (che ha effettore nel rene ma controllo in ambito endocrino e la cui funzione è il controllo volemico e della pressione sistemica) e della funzione riproduttiva.

Un ormone è una molecola, qualunque sia la sua natura, che funziona solo in contemporanea presenza di un recettore: da solo è inerte. Il recettore può essere posto sia sulla membrana che all'interno della cellula. Gli ormoni vengono secreti da varie tipologie di tessuto e raggiungono i recettori grazie al letto ematico: vengono dunque diffusi a tutto il corpo e il sistema endocrino necessita di una via di selezione. La via di selezione si realizza grazie al fatto che i recettori sono tessuto specifici: il messaggio è presente in tutto il corpo ma viene recepito solo dai bersagli finali. Le proprietà fondamentali del sistema endocrino sono quattro:

Amplificazione: le quantità di ormoni in circolo sono infinitesime. Spesso in ambito di ormoni peptidici si hanno intermedi quali i preormoni ed i proormoni che a loro volta hanno una blanda funzione di messaggeri: il risultato è che pur non presentando efficacia massima comunque contribuiscono all'amplificazione del segnale.

Pleiotropismo: un ormone controlla più fattori. L'insulina ad esempio controlla il metabolismo di lipidi, carboidrati e proteine.

Meccanismi multipli di regolazione: ogni fattore viene spesso controllato da più di un meccanismo, ad esempio il metabolismo dei carboidrati viene controllato sia dall'insulina che da glucagone e glucocorticoidi.

Secrezione: i tessuti produttori di ormoni sono tutti tessuti secernenti.

In ultima analisi a controllo del sistema endocrino vi è un patrimonio genetico: la sintesi delle proteine ormonali è regolata da fattori di trascrizione.

Chimicamente gli ormoni possono essere suddivisi in almeno sei classi: Aminoacidi Peptidi Steroidi Piccoli lipidi Prostaglandine/eicosanoidi Prostacicline

I loro meccanismi d'azione possono invece essere ricondotti a due sole classi:1. Ormoni idrofilici (proteici) con recettore di membrana. Questi ormoni agiscono tramite un

secondo messaggero che apparterrà ad una di queste classi:1. Adenilato ciclasi /cAMP2. Fosfatidilinositolo3. Canali ionici al calcio4. Tirosin chinasi

2. Ormoni idrofobici (steroidei/tiroidei) con recettore intracellulare. Questi ormoni agiscono tramite regolazione dell'espressione genica. Tutti gli ormoni legati alla sfera riproduttiva rientrano in questa categoria.

Il sistema dell'adenilato ciclasi/cAMP è usato dagli ormoni ADH (antidiuretico), ACTH (adenocorticotropo), catecolamine beta adrenergiche, TSH (tireostimolante), FSH (follicolostimolante), PTH (paratormone), glucagone e prostaglandine. L'elemento fondamentale del

sistema è la proteina G, una proteina di membrana costituita da tre subunità (alfa, beta e gamma) e connessa ad un effettore (l'adenilato ciclasi). La proteina G è un marcatempo: quando si attiva viene aperto il circuito di segnalazione e l'azione dell'ormone viene promossa. Queste proteine possono avere sia effetti inibitori che eccitatori sul metabolismo della cellula. Esistono casi in cui il malfunzionamento delle proteine G diventa patologico; l'ormone della crescita è responsabile dello sviluppo fisico che diventa eccessivo nella patologia dell'acromegalia: in questo caso non è l'ormone ad essere ipersecreto ma la proteina G ad essere iperattivata. Nel caso dell'acromegalia la cellula si comporta come farebbe nel caso di un ipersecrezione di GH ma la causa è nella proteina G.

Il sistema del fosfatidilinositolo si basa su una fosfolipasi che genera all'interno della cellula due sostanze: il fosfatidilinositolo e il diacilglicerolo. La prima attiva canali al calcio specifici del RE endoplasmatico: il calcio così liberato all'interno della cellula può essere catturato dalle proteine calcio dipendenti (ad esempio la calmomodulina) o sfruttato per modificare l'apertura dei canali di membrana citoplasmatica. Il diacilglicerolo serve ad attivare invece delle chinasi cAMP indipendenti. Il RE presenta dei recettori fosfatidil inositolo dipendenti ma in alcuni tessuti esistono anche dei recettori extra. I tessuti muscolare scheletrico, muscolare cardiaco e nervoso presentano dei recettori detti recettori rianodinici che consentono l'apertura e la chiusura dei canali calcio in entrambe le vie: questo consente di mantenere delle riserve di calcio all'interno di questi tessuti (ricordare che la concentrazione intracellulare di calcio è mantenuta costantemente bassa). Al sistema dei canali ionici al calcio sono legati gli ormoni angiotensina, ADH (che conta sull'adenilato ciclasi nel rene ma sul fosfatidilinositolo a livello vascolare), trombine, recettore colinergico muscarinico e TRH.

Il sistema tirosin-chinasico è legato al recettore omonimo ed è sfruttato dall'insulina e dalle sostanze insulino-simili. Si tratta di una struttura formata da quattro catene di cui due rivolte all'esterno e due all'interno. Sulle catene esterne vi sono i siti di riconoscimento per l'ormone: il legame ormone-recettore modifica le catene interne che vengono fosforilate su dei residui di tirosina scatenando la modifica del metabolismo cellulare. La particolarità di questi recettori è proprio la fosforilazione su tirosina: normalmente questo processo avviene sempre su serina o treonina. Questo tipo di sistema è abbastanza raro, meno del 10% delle fosforilazioni avviene su tirosina, ma fondamentale in quanto tutti i meccanismi di crescita cellulare si basano su di esso. Il sistema tirosin chinasico può alterarsi nell'espressione degli oncogeni: controllando la crescita cellulare è spesso alla base di patologie neoplastiche.

Le proprietà dell'interazione ormone-recettore possono essere riassunte in: rapidità e reversibilità (come l'interazione enzima-substrato) dipendenza da pH dipendenza da temperatura saturabilità dovuta al numero limitato di recettori presenza di siti aspecifici

L'ultimo punto è dovuto al fatto che a basse concentrazioni ormonali tutte le molecole hanno il loro recettore ma quando la concentrazione aumenta la percentuale cala senza mai cadere a zero: il recettore elettivo di un ormone è quello a presentare la più alta affinità ma non è mai l'unico. Quando aumenta la concentrazione l'ormone andrà a legarsi anche a recettori (recettori aspecifici appunto) che hanno un affinità minore di quello di elezione che però al momento è saturo.

Curve di Scatchard. Una curva di Scatchard è l'espressione grafica di un legame ormone recettore, legame che può essere scritto come fosse un equazione enzima-substrato e quindi nella forma

[H]+[R] ↔ [H+R]Il legame ormone-recettore ha quindi una costante di equilibrio con formula

K=[H+R]/[H]+[R]Il fattore [H+R] è la quantità di ormone legata al recettore e può essere indicato con B (Bound) mentre la quantità [H] è l'ormone libero indicabile con F (Free). Viene indicata inoltre con R0 la capacità recettoriale, cioè i recettori che sono in grado di legare quell'ormone e con R l'insieme di tutti i recettori possibili, quindi si ha R=R0-BDisegnando un grafico con ascissa [B] e ordinata [B]/[F] si ottiene una retta di pendenza -K che intercetta l'asse X per un valore R0 che indica quando il sistema è saturo. La pendenza della retta è indice dell'affinità del recettore: una pendenza maggiore indica un'affinità maggiore.