7/30/2019 Farmacologie 17

1/9

Ca2K1 2Na 0K

FARMACOLOGIE

CURS 17ANTIARITMICE

ANTIARITMICELEsunt medicamente capabile s opreasc o aritmie (s converteasc o aritmie n ritm sinusal). Medica ia antiaritmic cuprinde :

1. Medicamente antiaritmice propriu zise2. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor

Antiaritmicele nl tur deregl rile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i de conducere a impulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii :

1.Aritmii prin automatism ectopic2. Aritmii prin reintrare.

Antiaritmicele influen eaz propriet ile electrofiziologice ale fibrelor miocardice. Func ia miocardului este caracterizat printr-o secven de modific ri ale poten ialului transmembranar care corespund unei secven e de mic ri ionice din mediul intra- i extracel ular.Curen ii ionici se activeaz i se inactiveaz . Curentul de Na i Ca realizeaz depolarizarea, iar curen ii de K sunt repolarizan i. Depolarizarea - faza 0Excita ia, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, determin o depolarizare brusc , urmat de un poten ial de ac iune (PA) care genereaz contrac ia sistolic . Aceast depolarizare se datoreaz unui influx busc de ioni de Na prin canalele membranare rapide .

Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu r spuns rapid). La nivelul fibrelor miocardice cu automatism propriu, de la nivelulnodului sinusal i atrioventricular, depolarizarea sistolic se face ceva mai lent i are o amplitudine mai mic datorit curentului de Ca de intensitate mai mic , de durat mai lung , ce p trunde prin canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu r spuns lent).Repolarizarea - cuprinde 3 faze :

1. Faza 1 - repolarizarea rapid - este determinat de oprirea influxului de Na printr-un mecanism de poart ( se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor de K, datorit gradientului de

concentra ie.2. Faza 2 - faza de platou - efluxul de K este diminuat i apare

influxul de Ca ; cei 2 curen i sunt de sens contrar, cre ndu-se un echilibru prin care poten ialul este men inut consta nt.

3. Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de Ca .Poten ialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este men inut prin interven ia pompelor de Na, K i Ca.

1

7/30/2019 Farmacologie 17

2/9

3

Micarea liber a ionilor , ca urmare a gradientului electrochimic se face prin structuri specifice : canalele ionice.Propriet ile canalelor ionice :

- au selectivitate : exist canale de Na, Ca i K.- sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comanddeschiderea canalului respectiv la anumite valori ale

diferen ei de poten ial. Astfel, se activeaz curentul corespunz tor (n starea activ a canalului).

- canalele ionice pot r m ne deschise o perioada de timp bine definit exist o constant a canalului specific pentru

fiecare canal. La nivelul miocardului valorile sunt :Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms.Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms.

Canalul de K - constanta de timp - 500 ms.Exist 3 st ri posibile ale canalelor ionice : - deschis (stare activ )- inactivabil- activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis

Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se deschide apare influxul de Na i depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n acelai timp, are loc stimularea senzitiv a canalelor de Ca i K, dar canalul Ca se deschide de 10 ori mai greu,fiind canal membranar de tip lent.Dup 0,5 ms se nchide canalul de Na i intr n stare inactivabil .

La acest moment canalul de K este activ (i r m ne aa pe tot parcursul repolariz rii), iar canalul de Ca nc nu s-a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2 , se deschid canalele de Ca ; curentul de Ca icurentul de K sunt egale din punct de vedere al intensit ii, dar de sens contrar. Dup 50 ms canalul de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3 r mne deschis numai canalul de K care realizeaz repolarizarea .

Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar dac nu le-a trecut constanta de timp.Voltajul transmembranar n repaus este de -80-95 mV pentru esutul miocardic cu r spuns rapid, i circa -60 mV pentru cel cu r spuns lent.n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci c nd ajunge la o valoare critic , declaneaz depolarizarea rapid (faza 0). Astfel, se realizeaz automatismul propriu specific nodului sinusal i sistemului Hiss-Purkinje. Celulele nodului sinusal,care se descarc cel mai frecvent, determinnd ritmul inimii, au func ie de pace-maker fiziologic. Suprimarea pace-maker-ului fiziologic sau creterea automatismului altor celule ale esutului

specializat determin apari ia focarelor de aritmie ectopice, care preiau aceast func ie. Ischemia, acidoza, intoxica iile, etc. sunt

2

7/30/2019 Farmacologie 17

3/9

factori patologici capabili s confere celulelor miocardice calitatea de pace-maker.Medicamentele antiaritmice deprim automatismul . Ele ac ioneaz prin inhibarea depolariz rii spontane diastolice (faza 4). Sc derea vitezei depolariz rii face ca valoarea critic pentru declanarea

poten ialului de ac iune s fie atins mai trziu. Conducerea impulsului n miocard depinde de viteza maxim a depolariz rii sistolice (faza 0) i de amplitudinea poten ialului de ac iune. Deci, cu ct viteza depolariz rii sistolice este mai mare i poten ialul de ac iune mai amplu, cu att conducerea este mai rapid .n timpul depolariz rii, celulele miocardice sunt inexcitabile, g sindu-se n perioada refractar efectiv (PRE). Durata acestei perioade este legat de durata poten ialului de ac iune. Prin repolarizare, la un moment dat, capacitatea de r spuns la stimuli revine. Medicamentele care vor ngreuna trecerea canalelor dinstarea activ n inactivabil vo ralungi perioada refractar .Responsivitatea - este capacitatea membranei celulare miocardicede a r spunde la impulsul propagat. Este cu att mai mare, cu ct valoarea poten ialului de repaus, n momentul excita iei, este mai mare. Cnd poten ialul de repaus este mare, viteza maxim a depolariz rii crete, respectiv conducerea este mai rapid . Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de intensitate mai mic . Medicamentele care ngreuneaz deschiderea canalel or ionice vor scade excitabilitatea.Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv

asigur buna func ionare a miocardului. Cnd aceti parametrii sunt n echilibru, totul decurge normal. Dezechilibrele pot determinaaritmii.Deoarece muchiul cardiac constituie un sinci iu func ional, excita ia se propag n toate direc iile prin conducere orto- i retrograd . Poten ialele de ac iune, care circul pe diferite c i, se ciocnesc n anumite puncte anulndu-se reciproc datorit perioadei r efractare.n anumite condi ii impulsul se propag circular ntr-o singur direc ie f r s se mai sting , genernd continuu excita ie. Asemenea aritmii reprezint aritmii prin reintrare. Aceste aritmiipresupun un obstacol anatomic sau func ional, care blocheaz

conducerea n sens anterograd i determin propagarea lent , pe cale retrograd , de-a lungul circuitului, a undei de excita ie. Aritmiile prin focar ectopic - la un moment dat, apare un focar carepoate desc rca impulsuri cu o frecven mai mare dect nodul sinusal. Unele medicamente ac ioneaz prin sc derea vitezei de depolarizare lente diastolice PA i atinge punctul critic maitrziu scade frecven a focarului ectopic nodul sinusal i reiafunc ia de pace-maker. Alte antiaritmice scad excita bilitatea cretepragul de declanare a PA.

Clasificarea antiaritmicelor dup Vaugahn - Williams exist 4 clase : I. Blocante ale canalelor de Na .

3

7/30/2019 Farmacologie 17

4/9

Canalul de Na are 2 por i :- poarta m - se g sete intracanalicular - se deschide repede.- poarta h - se g sete la polul intracelular - se nchide greu.

n func ie de pozi ia celor 2 por i, se definete starea canalului : - starea activabil : poarta m este nchis , iar poarta h

deschis .- starea activat : ambele por i sunt deschise. - starea inactivabil : poarta m este deschis i poarta h nchis

Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea membranei.Situsul de legare al blocantelor se g sete intracanalicular, ntre cele 2 por i.Fixarea blocantului are 2 consecin e :

1. Scade viteza de circula ie a ionilor de Na scade intensitateacurentului de Na scade viteza depolariz rii scade

conductibilitatea. Toate blocantele canalelor de Na scadconductibilitatea.2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta :

ngreuneaz deschiderea canalelor scade excitabilitatea . Toateblocantele canalelor de Na scad excitabilitatea.

ngreunarea trecerii din starea inactivabil n starea activ duce la creterea PRE. Toate blocantele canalelor de Na crescraportul PRE/PA.Pentru c situsul este intracanalicular, medicamentul nu se poate fixa oric nd : se fixeaz bine dac canalul este deschis (stare activ ). Blocantul se fixeaz mai pu in bine dac canalul este n

stare inactivabil ( poarta m deschis i h nchis ) i nu se fixeaz deloc n stare activabil (poarta m nchis i h deschis ). Laten a de ac iune i intensitatea efectului blocantelor canalelor de Na vor fi cu att mai mari cu ct frecven a cordului este mai mare. Deci, blocantele canalelor de Na au afinitate fa de tahiaritmii.Imediat dup repolarizare apar asincronisme func ionale ale canalelor ionice : exist canalele de Na, de care s-a fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n stare activ au PRE crescut , i mai exist canale de Na de care nu s-a fixat medicamentul i au PRE normal .Efectul este cu att mai mare cu ct urm toarea depolarizare va fi mai precoce.Blocante ale canalelor de Na - are 3 subclase :

1A. Substan e care deprim moderat viteza depolariz rii sistolice i alungesc durata PA :

CHINIDINA - ac ioneaz direct la nivelul miocardului prin urm toarele mecanisme :

- deprim moderat conductibilitatea,- alungete durata PA alungete iperioada refractar

efectiv (PRE) atrial i a sistemului Hiss-Purkinje.- ngreuneaz deschiderea canalelor de Na scade

excitabilitatea este eficace n aritmiile prin focar ectopic.Chinidina are i un slab efect parasimpatolitic

4

7/30/2019 Farmacologie 17

5/9

antagonizeaz unele din efectele directe : produce tahicardie ifacilitarea conducerii atrioventriculare.

Dozele mici produc tahicardie, iar dozele mari au efectbradicardizant. Prin efect direct, chinidina scade viteza deconducere, iar prin efectul parasimpatolitic tinde s o creasc .

Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxica ii,toxicitatea cardiac se manifest prin bloc atrioventricular i

aritmii ventriculare.Indica ii - fiind un antiaritmic cu spectru larg, Chinidina estefolosit n :

- extrasistole supraventriculare- extrasistole ventriculare- tahicardie sinusal paroxistic - flutter atrial- fibrila ie atrial .

Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii trata i.Reac ii adverse - poate produce frecvent reac ii adverse

pe termen lung reac iile adverse apar cu o frecven de 25% (1 la 4) :

- este greu de suportat digestiv : produce grea , v rs turi, crampe, diaree.

- reac ii adverse neurologice : cefalee, ame eli, tulbur ri de vedere, confuzie.

- reac ii adverse cardiace - bloc atrioventricular sauagravarea lui, insuficien cardiac , hipotensiune (dac

se administreaz i.v. nu se administreaz i.v.).- reac ii adverse alergice - astm, urtcarie, reac ii de tip

anafilactic.Dozele mari (sau cele mici la persoanele sensibile) pot produceintoxica ie caracteristic cinconism. Manifest ri alecinconismului : gre uri, v rs turi, diaree, cefalee, ame eli, st ri psihotice, confuzie, tulbur ri de vedere i auz.Contraindica ii :

- n blocuri AV de grad III intr n asistolie datorit deprim rii focarului responsabil de ritmul idioventricular.

- n blocul AV de grad II, dozele mari pot face trecerea nbloc AV de grad III.

- n fibrila ii atriale cronice : sngele stagneaz n atrii se formeaz trombi n atrii, chini dina mobilizndu-i embolii.

- n insuficien a cardiac , la hipotensivi. - n intoxica ia cu digitalic - la bolnavii cu hiperkaliemie.

PROCAINAMIDA - are propreit i asem n toare Chinidinei, fiind ns mai bine suportat . Spre deosebire de Chinidin , nu are efect parasimpatolitic (este neglijabil) nu produce tahicardie iscade conducerea atrioventricular .

Indica ii - are aceleai indica ii ca i Chinidina.Reac ii adverse - dac se administreaz pe termen lung,

5

7/30/2019 Farmacologie 17

6/9

7/30/2019 Farmacologie 17

7/9

Contraindica ii - injectarea i.v. impune pruden pentru c pot ap rea fenomene de deprimare cardiovascular . Supradozarea provoac tulbur ri cerebeloase.

MEXILETINA - este un antiaritmic ce se ncadreaz prinpropriet ile sale ntre Lidocain i Chinidin .

Mecanism de ac iune :- ca i Chinidina, scade moderat viteza depolariz rii

sistolice n sistemul Hiss-Purkinje i n miocardul ventricular.- ca i Lidocaina, micoreaza PA, dar crete durata

relativ PER n sistemul Hiss-Purkinje.Indica ii - Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile

prin focar ectopic : aritmii digitalice, IMA. Se poate administra ioral i i.v.

Reac ii adverse - poate provoca grea , vom , rareori ame eli, foarte rar halucina ii. Dozele mari , date i.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie, convulsii.

1C. Substan e care deprim viteza depolariz rii sistolice i nu influen eaz durata PA: Encaidina, Flecaidina, Lorcaidina, Propafenona.ENCAIDINA - mecanisme de ac iune :

- scade viteza depolariz rii sistolice scade conducerea- nu modific durata PA PRE este pu in influen at . - produce un dezechilibru ntre conducere i PRE esteeficace n aritmiile prin reintrare (eficacitate de 90-99%).

Reac ii adverse - pot produce aritmii ventriculare severe (cuo frecven de 8%) : torsada vrfurilor. Raportul risc/beneficiu

nu este foarte favorabil, de aceea este folosit ca antiaritmic derezerv n aritmii severe .II. Betablocante - blocarea receptorilor

1adrenergici scad excitabilitatea,

conducerea, frecven a sinusal i contractilitatea. Indica ii - sunt eficace n tratamentul tahicardiilor sinusale. Pentruc scad excitabilitatea sunt utile n tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Pentru c scade conducerea, realizeaz controlul frecven ei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii supraventriculare.Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respectiveintervine un mecanism simpato-adrenergic.

Eficacitatea n tratamentul tahicardiei sinusale, extrasistoleleadultului t n r, aritmiile care apar la bolnavii hipertiroidieni. Contraindica ii : insuficein cardiac , astm bronic. Reac ii ad verse : bradicardie, bloc, deprimarea contrac iei miocardului mergnd pn la decompensare la bolnavii cu insuficien cardiac . PROPRANOLOLUL - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n urgen e se poate da i.v, cu pruden , n doz d e 1-2mg.

ACEBUTOLOLUL, ATENOLOLUL, METOPROLOLUL sunt blocante cuoareacare cardioselectivitate. Folosirea la bolnavii astmatici impune

totui pruden .III. Substan e care prelungesc perioada refractar - prelungesc

7

7/30/2019 Farmacologie 17

8/9

perioada PA i perioadei refrcatare.Ac ioneaz astfel :

- nu modific viteza de depolarizare sistolic - crete durata PA crete PRE- produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace naritmii prin reintrare.- pot produce aritmii cu frecven mare, artimii ventriculare

severe.Aceste antiaritmice sunt de rezerv .AMIODARONA - bradicardizant i eficace n angina pectoral (dar nu se folosete ca antianginos pentru c este riscant datorit aritmiilor severe pe care le produce).Mecanism de ac iune - creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul, datorit prelungirii repolariz rii (mai ales n faza a 3- a). Amiodarona blocheaz canalele de Na, mai ales cnd sunt n

stare inactiv (la nceputul perioadei de repolarizare) ; de asemenea, mpiedic efluxul de K + din celulele miocardice.Indica ii - este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente.Se administreaz oral , folosind doze de atac timp de 8-10 zile , apoi se ntre ine efectul cu doze mici, c te 5 zile / s pt mn . n urgen e se poate injecta i.v.Reac ii adverse : utilizarea prelungit , f r pauze, poate determina apari ia de depozite corneene pigmentare i hipotiroidie. Poate produce aritmii severe, ventriculare.Contraindica ii : n bradicardii, boli tiroidiene.BRETILUL - este un compus cuaternar de amoniu, cu propriet i

neurosimpatolitice.Mecanism de ac iune : crete caracteristic pragul fibrila iei ventriculare prin ac iune direct asupr miocardului. Indica ii : se folosete excep ional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv al fibrila iei ventriculare.Reac ii adverse : grea , vom , bradicardie marcat , hipotensiune. Contraindica ii : n insuficien a cardiac i n bloc complet. SOTALOL - este un blocant care prelungete mult PA. Este unatniaritmic cu spectru larg , util n diferite aritmii supraventricularei ventriculare.Indica ii

- aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrareReac ii adverse : dispneea, bradicardia, ame elile i astenia. Insuficien a cardiac n 1% din bolnavii trata i apare pe fondul preexistent al unui deficit de pomp . De asemenea, prezint risc aritmogen.IV. Blocan i ai canalelor de Ca 2+VERAPAMILUL - este un antiaritmic foarte activ.Mecanism de ac iune:

- deprim nodul sinusal bradicardie- deprim nodul atrioventricular inhib conducereaatrioventricular .

- scade viteza depolariz rii sistolice- scade exictabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de

8

7/30/2019 Farmacologie 17

9/9

Ca2+ .- scade conductibilitatea n fibrele cu r spuns lent.- scade contractilitatea n fibrele cu r spuns r apid.- se alungete PRE.

Canalele de Ca din faza de platou asigur Ca necesar contrac iei

miocardice blocarea lor deprim contrac ia miocardului. De asemenea, mai produce i vasodilata ie, put nd fi benefice pentru bolnavii coronarieni.Indica ii - n aritmiile supraventriculare pentru c ncetinete ritmul ventricular i n tahicardia jonc ional . Reac ii adverse : fiind un deprimant miocardic puternic, poate ficauz de bloc atrioventricular i decompensare.Contraindica ii : nu se d n bloc, insuficien cardiac , bradicardie.Nu se asociaz cu :

- Propranololul pentru c apare sumarea deprim rii miocardice.- Digitalice pentru c apare risc mare de bloc- Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune

marcat .DILTIAZEMUL - are propriet i asem n toare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic ct i ca antianginos.

9