7/30/2019 Farmacologie 05

1/7

FARMACOLOGIE

CURS 5

Influen area receptorilor nicotinici se face cu ajutorul medicamentelor

nicotinice i ganglioplegice .

Medicamentele nicotinice

Nicotinicele, n doze obinuite, stimuleaz ganglionii vegetativi, iar la doze mari produc paralizie . Ac iunea se exercit asupra receptorilor colinergici de pe membrana postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari . Activarea receptorilor nicotinici provoacdepolarizare i excita ie . La doze mari, n tr-o a 2-a etap , membrana se repolarizeaz i devine inexcitabil , ceea ce explic paralizia .

Nicotina este un alcaloid ob inut din frunzele de tutun . Se prezint ca un lichid uleios, incolor, inodor i foarte volatil , solubil n ap ; n contact cu aerul cap t culoare uor g lbuie . Este o substan foarte toxic la om doza letal este de 60 mg ( o pic tur ) ; ntr-o igaret , pe lng nicotin se g sesc i unele elemente radioactive ( poloniu , stron iu ) i gudroane ( apar n fumul de igar ) , care au ac iune iritant i au poten ial cancerigen . Intoxica ia cu nicotin poate fi acut sau cronic . Intoxica ia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar , sau la cele care , dup o pauz lung de abstinen , fumeaz din nou . Intoxica ia acut sever survine accidental la muncitorii din industria

tutunului . n forma uoar apar : grea , vom , diaree , crampeabdominale, saliva ie, palpita ii , stare de r u . n forma sever aparcolaps , hipotensiune, convulsii ; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respira iei .Intoxica ia cronic , poart numele de tabagism . Apare la cei care abuzeaz de fumat i creeaz dependen , mai ales psihic . Tabagismul se asociaz cu o cretere a frecven ei unor boli :

- creterea frecven ei cancerului pulmonar , i de vezic urinar .

- se produce bronita cronic , tabacic - agraveaz boli cronice : cardiopatia ischemic , angina

pectoral , boli vasculospastice , ulcer gastric sau duodenal .- la mamele fum toare : avortul spontan este mai frecvent,

copiii sunt subponderali , dezvoltarea copiilor este mai lent .Tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului . Metoda cea maieficace este ntreruperea brusc . La fum torii cu bronit cronic , abstinen a determin agravarea bolii . Efectele nicotinei :

1

7/30/2019 Farmacologie 05

2/7

- stimuleaz receptorii g anglionari simpatici ( S ) i parasimpatici(PS ) , cu efecte muscarinice i efecte adrenergice

- pe organele cu inerva ie dominant PS , determin efecte muscarinice

- pe organele cu inerva ie dominant S ( de ex. majoritatea vaselor ) ,determin efecte adre nergice .

- pe organele cu inerva ie echilibrat ( S i PS ) , la doze mici

determin efecte muscarinice , la doze medii d efecte adrenergice , iar la doze mari determin paralizie ( deci,ganglionii PS sunt mai sensibili , ei reac ionnd la doze mici ).De ex. , pe inim i tub digestiv , nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici ,iar la doze medii d efecte adrenergice .

- pe aparatul respirator , fumatul crete rezisten a c ilor aerienela fluxul de aeri crete secre ia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice .

- pe suprarenal , stimuleaz eliberarea de catecolamine - pe SNC , scade activitatea psihomotorie , capacitatea

intelectual ; stimuleaz , apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari .

- pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie .

Medicamentele ganglioplegice

Principalele substan e ganglioplegice sunt :1. Pentoliniu2. Trimetafan

Acestea produc paralizia ganglionilor vegetativi S i PS .Asupra aparatului cardiovascular , inervat dominant S : provoac sc dere marcat a tensiunii arte riale ( cele mai puternice antihipertensive existente ) .Efectul este evident n ortostatism . Controlul vasomotor simpatic , tonic ireflex, este suprimat . Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice i nu se mai permite redistribuirea sngelui n ortostatism. Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce la colaps sau lipotimie ( bolnavii trebuie s stea culca i cteva ore dup administrarea medicamentului ) .

Asupra aparatului digestiv: scot din func ie PS realiznd o ntrziere atranzitului intestinal, de la constipa ie pn la ileus paralitic. Efecteleadverse digestive au mai mic importan , pentru c substan ele se administreaz pe o perioad scurt de timp .Pentoliniul i trimetafanul nu pot fi administrate dect intravenos ( nperfuzii ) ; au laten sc zut , 1-2 minute , iar durata efectului este foarte scurt ( aprox. 10 min. ) . Fiind substan e cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile urgen e hipertensive i pentru controlarea hemoragiei ,prin sc derea tensiunii arteriale , n interven iile chirurgicale sngernde .Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reac ii adverse . Sc d erea

2

7/30/2019 Farmacologie 05

3/7

tensiunii determin mobilizarea sngelui din terito riul cu vase sclerozate iinextensibile, c tre te ritorii cu vase normale , ceea ce poate duce n timp laagravarea cardiopatiei ischemice . Vasele devenite rigide prin ateroscleroznu se pot dilata , iar teritoriile irigate de ele devin ischemice , sngelengr m dindu-se n regiunile unde vasodilata ia a fost posibil . O structur denervat este mai sensibil : de aceea , prin administrarealor se sensibilizeaz inima la catecolaminele circulante, agravnd

aritmiile .

Medicamentele care ac ioneaz asupra sinapselor nicotinice de la placa motorie

Substan ele curarizante

Sunt blocante neuromusculare care relaxeaz , apoi paralizeaz musculatura striat .n func ie de volumul moleculei curarizantele se mpart n :

1. Pahicurare gruparea de amoniu se g sete pe o molecul voluminoas , care se metabolizeaz greu : tubocurarina ,

galamina, pancuroniu.2. Leptocurare gruparea de amoniu se g sete pe o molecul

mic ( pe un lan de atomi de carbon ) : hexametoniu,decametoniu, suxametoniu.

Din punct de vedere al mecanismului de ac iune, curarizantele se mpart n :

1. Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de receptorii nicotinici de la nivelul pl cii motorii , producnd depolarizarea fibrei musculare , putnd apare fascicula ii musculare.

2. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei.

Pahicurarerele

Sunt ,n general , curarizante antidepolarizante.Primul medicament cunoscut a fost curara care con ine un alcaloid numittubocurarin. Tubocurarina este o pahicurar ce con ine 2 grup ri de amoniu, putnd bloca receptorii nicotinici de la nivelul pl cii motorii. Astfel, tubocurarina determin paralizia flasc a musculaturii striate. Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine , n func ie de doz :

1. Muchii degetelor2. Muchii gtului3. Muchii trunchiului4. Muchii intercostali5. Muchiul diafragmei

Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie :pentru o intuba ie traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului , iar pentru o interven ie chirurgical pe

3

7/30/2019 Farmacologie 05

4/7

abdomen, doza necesar es te mai mare .Existena grup rilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral , ci numai i .v. Dup injectare , efectulcurarizant apare n circa 1 minut , atingnd nivelul maxim n 5 minute ,i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min. n cazul administr rii unei doze mari , care ar putea paraliza diafragmul

, exist un an tidot : substan ele care inhib c olinesteraza . Acestesubstan e cresc cantitatea de acetilcolin n fanta sinaptic ; astfel , acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici .Tubocurarina se folosete n situa iile n care este indicat relaxarea musculaturii : n anestezia general . Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor generale, dar doza trebuie multcrescut , devenind toxic . Astfel , tubocurarina permite sc derea dozei deanestezic .Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n :

- reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentrupunerea cap la cap a oaselor .

- n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivanteCurarizantele au unele inconveniente :

- nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari , putnd astfel,s influen eze i receptorii ganglionari scade tensiuneaarterial .

- produce eliberarea de histamin n organism , avnd reac ii anafilactoide ( asem n toare cu reac iile anafilactice ) : erup ii urticariene, bronhospasm, sc derea tensiunii arteriale,tahicardie.

Aceste efecte adverse pot ap rea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a curarizantelor .Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu pruden la alergici i la bolnavii cu b oli vasculare .

Avnd n vedere efectele adverse , au ap rut 2 substituen i de sintez : galamina i pancuroniu .Galamina are o structur cu 3 grup ri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun dect tubocurarina .Are acelai efect cu tubocurarina , dar efectul ganglioplegic ieliberarea de histamin sunt slabe. n schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare : tahicardie i creterea tensiuniiarteriale .Deci , se impune utilizareacu grij n cazul bolnavilor cardiaci i hipertensivi.Pancuroniu este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar galaminei . Efectul se instaleaz rapid , cam ntr-un minut i se men ine mai pu in de o or . Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune , probabil prin stimulare ganglionar simpatic . Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung . Laten a este cu att mai lung i efectul este mai lung , cu ct doza este mai mare . De aceea, aceste curarizante nu pot fi folosite la relaxarea musculaturii gtului

4

7/30/2019 Farmacologie 05

5/7

pentru intubare .

Leptocurarele

Dintre leptocurare amintim :1. Decametoniu are 2 grup ri de amoniu legate la capetele unui lan de

10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit , greu de

controlat. Este pu in folosit.2. Suxametoniu ( succinil metoniu ) are catena foarte scurt i este

avantajoas folosirea sa n intuba ia traheal . Reprezint medica ia de elec ie n intuba ia traheal .

CH2 CO O - CH2 - CH2 - N+(CH3)3

CH2 CO O - CH2 - CH2 - N+(CH3)3

Suxametoniu

Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicot inici , ci i stimuleazproducnd depolarizare. Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora .Din punct de vedere clinic , apar fascicula ii musculare , urmate de paralizia muchilor .Depolarizarea intens pe care o produce are ns , i unele implica ii:

- pentru c a c ioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai pot fi folosi i drept antidot inhibitorii de colinesteraz .

- fascicula iile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie , i uneori pot ap rea pierderi de K + n muchi.

Datorit asem n rii cu acetilcolina ( suxametoniu este format , practic, din 2 molecule de acetilcolin ) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz , avnd astfel un efect de scurt durat . Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic . La acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij , pentru c , datorit deficitului de colinestaraz , suxametoniu este metabolizat par ial de c tre pseudocolinesteraza din plasm . Astfel, r mne substan nemetabolizat i poate apare o reac ie advers idiosincrazic ce poate avea drept efect paralizia diafragmului .Datorit existen ei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea administr rii de su xametoniu : decelarea colinesterazei din

eritrocit i prezicerea existen ei ei la nivel sinaptic .Datorit efectului scurt , suxametoniul este indicat n interven ii de scurt durat ce necesit o relaxare muscular : intuba ie traheal , endoscopie , reducere de fracturi. Poate fi utilizat i n interven ii de durat , dac este admini strat n perfuzie i.v.

Inhibitorii de colinesteraz

5

7/30/2019 Farmacologie 05

6/7

Sunt substan e care inhib colinesteraza , determinnd creterea cantit ii de acetilcolin n sinapse i avnd efecte muscarinice i nicotinice.

Asupra organele cu inerva ie dominant PS , determin efecte muscarinice

Asupra organele cu inerva ie dominant S ( de ex. majoritatea vaselor ) ,determin efecte adre nergice .

Exist 2 categorii de inhibitori:1. Inhibitori ce au n structura lor grup ri de amoniu se fixeaz

reversibil pe colinesteraz , inhibnd activitatea acesteia pentru o perioad scurt de timp ( cteva ore ) . Aceti inhibitori se absorb greu din tubul digestiv i de la nivelul tegumentelor i mucoaselor ,i nu str bat bariera hematoencefalic ( deci nu au efecte pe SNC ).Aceste substan e pot fi folosite ca medicamente .Fizostigmina este un alcaloid foarte toxic care se poate folosi n tratareaglaucomului , avnd un efect asem n tor cu pilocarpina , dar fiind mai iritant . Datorit toxicit ii mari ,nu poate fi folosit pe cale general dect ca antidot n intoxica ia acut cu atropin . Neostigmina rezult prin modificarea structurii chimice a fizostigminei . Arestructur cuaternar de amoniu i are toxicitate mai mic dect fizostigmina .Se administreaz i.v. , n doze mici.Efecte :

A. Efecte muscarinice:- pe musculatura neted gastrointestinal , cu stimulare

puternic . Este recomandat n : hipotonia sau atonia gastrointestinal ( il eus paralitic , cu excep ia ileusului mecanic ), constipa ie .

- pe musculatura neted a vezicii urinare, cu stimulareputernic. Este recomandat n : hipotonia , atonia i paraliziavezicii urinare .

- datorit creterii de acetilcolin se produce : bradicardie i ncetinirea conducerii atrioventriculare , bronhospasm ihipersecre ie bronic agravarea astumului ,hipersecre ie gastric , creterea peristaltismului i a secre iei glandelor intestinale .

B. Efecte nicotinice :- stimularea musculaturii striate , datorit acumul rii

acetilcolinei . Dac stimul area este prelungit ( ca urmare aexcesului de acetilcolin ) , apare paralizia . n miastenia gravis( boal datorat unui deficit de transmitere a excita iei la nivelul pl cii terminale motorii ) neostigmina reface func ionalitatea musculaturii striate . Boala se caracterizeaz printr-o stare de oboseal patologic datorit sc derii num rului de receptori nicotinici .Neostigmina se folosete i ca test pentru diagnosticare .

- ac ioneaz ca antidot n intoxica ia cu substan e

6

7/30/2019 Farmacologie 05

7/7

curarizante antidepolarizante ( tubocurarin i galamin ) .Reac ii adverse : poate provoca colici intestinale i diaree . Este contraindicat la astmatici , n insuficien a cardiac , n timpu lsarcinii , la parkinsonieni. La administrare , neostigmina se poate asocia cuatropina pentru blocarea efectelor adverse.

2. Inhibitori cu structur organofosforic se fixeaz ireversibil pe colinesteraz , inhibnd activitatea acesteia pentru o perioad lung

de timp ( sute de ore ) . Aceste substan e nu au structur polar , deci se absorb uor pe cale respiratorie, digestiv sau cutanat , i str bat bariera hematoencefalic ( deci au efecte pe SNC ). Aceti inhibitori nu sunt folosi i ca medicamente .Sunt substan e foarte toxice i se folosesc ca insecticide sau ca arme chimice . Intoxica i a cu aceste substan e este grav , mortal , dar poate fi tratat . Simptomatologia este ncadrat n aa numita criz colinergic , iar simptomele variaz cu doza i cu calea de absorb ie .Principalele simptome sunt :

- grea- vom- hipersecre ia glandelor exocrine : rinoree, sialore e, bronhoree,

diaree, transpira ii.- emisiuni involuntare de urin- hipotensiune arterial cu bradicardie- mioz semn caracteristic- fascicula ii musculare la nceput ; convulsii mai trziu- confuzie mintal ; com

Tratamentul const n :- ndep rtarea toxicului- respira ie artificial ; br onhoaspira ie- injectare de doze mari de atropin 2mg i.v. din 2 n minute.

7