farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

1

1) RECETTORI DI MEMBRANA

Complessi macromolecolari che trasducono all’interno delle cellule informazioni mediate da molecole che non attraversano la membrana plasmatica

• RECETTORI CANALE

• RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

• RECETTORI PER I FATTORI DI CRESCITA

• RECETTORI PER L’ADESIONE CELLULARE

• RECETTORI PER LE CITOCHINE

• RECETTORI CON ATTIVITA’ GUANILATO-CICLASICA INTRINSECA

2) RECETTORI INTRACELLULARI

Proteine citoplasmatiche o nucleari che legano molecole liposolubili e sono in grado di controllare l’espressione genica

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

2

RECETTORI CANALE

• chiamati anche “canali ionici controllati da ligando”

• complessi macromolecolari formati da subunità proteiche che delimitano un canale idrofilico

• subunità costituite da singole catene polipeptidiche che attraversano la membrana da 1 a 6 volte (M1-M6)

• la formazione del complesso ligando-recettore causa l’apertura del canale e un rapido e selettivo flusso ionico in entrata o uscita

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

3

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

4

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

Costituiti da una singola catena polipeptidica con 7 regioni transmembrana

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

5

LE PROTEINE G

Proteine G eterotrimeriche

• costituite da 3 subunità: α (circa 20 isoforme), β (5 isoforme) e γ (10 isoforme)

• la subunità α è dotata di attiviyà ATP-asica

• in seguito all’attivazione recettoriale, la subunità α si separa dal complesso βγ

• sia α, sia il complesso βγ interagiscono con sistemi effettori

subunità αs adenilil-ciclasi (+) β1- β2-adrenergici, D1, 5HT4, ACTH, FSH,

canali al calcio (+) LH, GnRH, GHRH, V2

subunità αi1,2,3 adenilil-ciclasi (-) α2-adrenergico, D2, 5HT1, M2

subunità αq fosfolipasi C (+) α1-adrenergico, 5HT2, TSH, TRH, GnRH,

V1

subunità α01,2 canali al calcio (-) α2-adrenergico, M2

canali al potassio (+)

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

6

LE PROTEINE G

Proteine G monomeriche

• possiedono attività intrinseca GTP-asica

• la loro attivazione dipende dal legame con una molecola di GTP

• lo scambio GDP-GTP è regolato dall’interazione con specifiche proteine (per es. Sos, attivata da recettori per fattori di crescita)

• l’attivazione delle proteine G monomeriche favorisce l’interazione con i sistemi effettori

Ras attivazione della cascata delle MAP chinasi ERK1 e 2

Rap1 inibizione di Ras e attivazione Ras-indipendente di ERK1 e 2

Rac controllo delle risposte allo stress cellulare ( induzione dell’apoptosi

mediante attivazione di JNK)

Rab trasporto ed esocitosi di vescicole

Rho assemblaggio del citoscheletro

EF-2 regolazione della sintesi proteica nei ribosomi

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

7

RECETTORI PER FATTORI DI CRESCITA

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

8

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

9

RECETTORI INTRACELLULARI

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

10

I neurotrasportatori possono essere suddivisi in tre famiglie:

• trasportatori della membrana cellulare Na+ / K+ - dipendenti (per l’acido glutammico)

• trasportatori della membrana cellulare Na+ / Cl- - dipendenti (per il GABA, le catecolamine e la serotonina)

• trasportatori della membrana vescicolare H+ - dipendenti (per le monoamine, l’acetilcolina e gli aminoacidi)

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

11

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

12

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

13

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

14

Sistemi di trasduzione del segnale dei recettori adrenergici

1-adrenocettori 2- e -adrenocettori

• I recettori 1 attivano la fosfolipasi C.• I recettori 2 inibiscono l’adenilato ciclasi (aumentano la permeabilità al

K+, riducono la permeabilità al Ca2+).• I recettori attivano l’adenilato ciclasi.

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

15

Distribuzione e principali funzioni dei recettori α-adrenergici

recettore tessuto risposta

1Muscolo radiale dell’iride Contrazione

Muscolatura liscia dei vasi Contrazione

Muscolatura liscia degli sfinteri Contrazione

Fegato Glicogenolisi, gluconeogenesi

SNC Veglia, secrezione ACTH, LH

2Terminazioni SNV Inibizione release NA e ACh

Piastrine Aggregazione

SNC Inibizione centri vasomotoriInibizione presinaptica

farmaco / tossicologia cellulare e molecolare

16

Distribuzione e principali funzioni dei recettori -adrenergici

recettore tessuto risposta

1Cuore Effetto cronotropo,

dromotropo, batmotropo e inotropo positivo

Rene Aumento secrezione renina

2Muscolatura liscia dei vasi nel muscolo scheletrico

Rilassamento

Muscolatura liscia di stomaco e intestino

Rilassamento

Muscolatura liscia dei bronchi Rilassamento

Muscolo scheletrico Glicogenolisi

Fegato Glicogenolisi

3Tessuto adiposo Lipolisi