Es: Segnale: Attivazione Fatt. di Hageman (1a) e/o produzione di chinine (1b) AUTOAMPLIFICAZIONE...

AUTOAMPLIFICAZIONE CIRCOLARE (Feed-back positivo)Es: Es: SegnaleSegnale: Attivazione Fatt. di Hageman : Attivazione Fatt. di Hageman (1a)(1a) e/o e/o produzione di chinine (produzione di chinine (1b1b))

/vasopermeabilizzazione (2) > essudato(3)

/ nel tessuto e’ rilasciato C1(4) > attivazione di C1s (5) > C3a (6), C5a (7)

/chemiotassi dei granulociti

/C3a, C5a> recettori PMN > aumento flusso ioni calcio > degranulazione > rilascio di istamina (2) ed enzimi (I,II,III):

AUTOAMPLIFICAZIONE CIRCOLARE I: (attivatore del plasminogeno)

/plasminogeno > plasmina ......................

/ \ attivazione del C1s (5), C3 > C3a (6), attivazione fatt. Hageman(1b) > chinine (1a)

II: (proteine cationiche) / mastociti, basofili> rilascio di istamina / vasopermeabilizzazione (2)

III: (proteasi neutre) / C3, C5 > C3a, C5a (6, 7)

AUTOINIBIZIONE (feed-back negativo).

Necessita’ di misure di controllo dell’ autoamplificazione: Es: Istamina: legame ai recettori H2 (mastociti, basofili) > blocco flusso ioni calcio > blocco degranulazione (sorgente dell’ istamina).

MEDIATORI:

I mediatori producono effetti in funzione del bersaglio: Es. Istamina:

- sui recettori H1 del tessuto muscolare e dei grossi vasi provoca contrazione e costrizione

- sui recettori H1 e H2 > reazione orticarioide (prurito, eritema, edema a livello broncopolmona-re, broncocostrizione fino all’ anafilassi).

MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI:NUOVA SINTESI:

Amine vasoattiveAmine vasoattive, , enzimi lisosomialienzimi lisosomiali, , citochinecitochine e e chemochinechemochine PAFPAF eicosanoideicosanoidi i ossido nitricoossido nitrico..


- 1) Amine vasoattive

– Istamina e Serotonina.

- Istamina: Segnale e effettore. Vasopermeabiliz-zazione. - Serotonina: vasopermeabilizzazione. Conosciuto come mediatore sinaptico nel SNC, presente pero’ anche nelle piastrine e nei mastociti, ha effetto di permeabilizzazione dei vasi del microcircolo


- 2) Enzimi lisosomiali: lisosomi primari, secondari e terziari, dei PMN, monociti e macrofagi.A) Funzioni difensive B) Funzioni proflogistiche

Controllo da parte delle proteine plasmatiche: Es. Le proteine lisosomiali aventi funzioni difensive quali le proteasi neutre vengono inibite dalle proteine del plasma: antitrombina III, alfa1-antitripsina, alfa1-antichimotripsina, presenti nel focolaio flogistico grazie alla vasopermeabiliz-zazione > inibizione proteasi neutre


- 2) Enzimi lisosomiali:

A) Funzioni difensive

- Lattoferrina: batteriostatica, potenzia i linfociti NK, promuove la formazione delle citochine. - Lisozima, fosfolipasi A2: attacco delle pareti e delle membrane batteriche- Proteasi neutre: catepsine, elastasi, gelatinasi : degradazione del connettivo, collageno ed elastina (ruolo patol.: artrite reumatoide, vasculiti, enfisema polmonare,..)


- 2) Enzimi lisosomiali:

B) Funzioni proflogistiche

- attivazione del complemento > rilascio amine vasoattive dai mastociti- chemiotassi leucocitaria / /- adesivita’ e diapedesi dei leucociti- vasopermeabilizzazione- aggregazione piastrinica > attivazione cascata coagulativa- genesi delle chinine

Attivazione del fagocita verso la fagocitosiAttivazione del fagocita verso la fagocitosi:: nei primi secondi:nei primi secondi:- aumento improvviso del potenziale di membrana - aumento improvviso del potenziale di membrana (iperpolarizzazione) seguita da una brusca caduta di (iperpolarizzazione) seguita da una brusca caduta di potenziale (depolarizzazione) e da un successivo potenziale (depolarizzazione) e da un successivo lento aumento.lento aumento. - incremento del turnover dei fosfolipidi e loro - incremento del turnover dei fosfolipidi e loro accentuata metilazione > aumento fluidita' locale > accentuata metilazione > aumento fluidita' locale > traslazione delle proteine integrali che potranno traslazione delle proteine integrali che potranno interagire tra loro > attivazione di sistemi enzimatici interagire tra loro > attivazione di sistemi enzimatici di membrana e variazioni nella compartimentazione di membrana e variazioni nella compartimentazione di ioni (liberazione di Ca++ nel citoplasma).di ioni (liberazione di Ca++ nel citoplasma).

ATTIVAZIONE DEL FAGOCITAATTIVAZIONE DEL FAGOCITA

Dopo 30 s dalla ricezione dello stimolo e dall' Dopo 30 s dalla ricezione dello stimolo e dall' iperpolarizzazione:iperpolarizzazione:- modificazioni del metabolismo ossidativo e - modificazioni del metabolismo ossidativo e produzioni di anione superossido e perossido di produzioni di anione superossido e perossido di idrogeno (idrogeno (esplosione respiratoriaesplosione respiratoria) ) - formazione di eicosanoidi- formazione di eicosanoidi- contrazione dei microfilamenti > - contrazione dei microfilamenti > invaginazione della membrana > formazione del invaginazione della membrana > formazione del fagosomafagosoma


Esplosione respiratoriaEsplosione respiratoria::1) formazione di anione superossido (O1) formazione di anione superossido (O22

--) per ) per

intervento dell' enzima intervento dell' enzima NADPH-ossidasiNADPH-ossidasi, posto sul , posto sul versante citoplasmatico della membrana del fagocita versante citoplasmatico della membrana del fagocita (cessione di un elettrone dal NADPH all' O(cessione di un elettrone dal NADPH all' O22 legato al legato al

citocromo b-245 membrana associato, formazione di citocromo b-245 membrana associato, formazione di idrogenioni e NADP+)idrogenioni e NADP+)2) formazione di H2) formazione di H220022 mediante reazione di mediante reazione di

dismutazione sull'anione superossido per intervento dismutazione sull'anione superossido per intervento della della superossido dismutasisuperossido dismutasi, posta in corrispondenza , posta in corrispondenza della superficie cellulare e nell' interno del della superficie cellulare e nell' interno del fagosoma fagosoma


Esplosione respiratoriaEsplosione respiratoria::

3) formazione di 3) formazione di radicale idrossileradicale idrossile (ossidante (ossidante estremamente reattivo > lipoperossidazione delle estremamente reattivo > lipoperossidazione delle membrane, rotture filamenti DNA) mediante una membrane, rotture filamenti DNA) mediante una reazione di Haber-Weiss ( Hreazione di Haber-Weiss ( H22OO2 2 + Fe++ > Fe+++ + + Fe++ > Fe+++ +

OHOH-- + + ..OH)OH)4) formazione di 4) formazione di alogeni reattivialogeni reattivi (ione ipocloroso, (ione ipocloroso, potentissimo battericida) per intervento della potentissimo battericida) per intervento della mieloperossidasi mieloperossidasi ( H( H22OO22 + Cl- > H + Cl- > H22O + OClO + OCl-- ) )


Esplosione respiratoriaEsplosione respiratoria::

Infine, l' HInfine, l' H22OO22 in eccesso viene distrutta ad H in eccesso viene distrutta ad H220 e O0 e O22

per intervento dell' enzima catalasi, mentre la per intervento dell' enzima catalasi, mentre la formazione del NADP+ induce il catabolismo formazione del NADP+ induce il catabolismo glucidico (per ottenere energia) attraverso lo shunt glucidico (per ottenere energia) attraverso lo shunt degli esosomonofosfati (SEM), per intervento del degli esosomonofosfati (SEM), per intervento del sistema glutatione perossidasi-glutatione reduttasi e sistema glutatione perossidasi-glutatione reduttasi e consumo di Hconsumo di H220022..

ATTIVAZIONE DEL FAGOCITAATTIVAZIONE DEL FAGOCITAEsplosione respiratoriaEsplosione respiratoria::

La distruzione del materiale inglobato e' poi coadiuvata La distruzione del materiale inglobato e' poi coadiuvata dai dai meccanismi di degradazione ossigeno-indipenden-meccanismi di degradazione ossigeno-indipenden-titi per intervento dei lisosomi: precoce fusione dei per intervento dei lisosomi: precoce fusione dei lisosomi secondari (granuli specifici del PMN > lisosomi secondari (granuli specifici del PMN > lattoferrinalattoferrina, , lisozimalisozima, , fosfolipasi A2fosfolipasi A2 e e collagenasi collagenasi ) con ) con il fagosoma e, dopo 1-3 minuti, fusione dei lisosomi il fagosoma e, dopo 1-3 minuti, fusione dei lisosomi primari (granuli azzurrofili > primari (granuli azzurrofili > idrolasi acideidrolasi acide, , proteasi proteasi neutreneutre, , mieloperossidasimieloperossidasi, , lisozimalisozima, , fosfolipasi A2fosfolipasi A2, , proteine cationicheproteine cationiche - fagocitina, leuchina). Queste ultime - fagocitina, leuchina). Queste ultime causano l'alterazione delle membrane microbiche, a causano l'alterazione delle membrane microbiche, a questo fine vengono prodotte anche le questo fine vengono prodotte anche le proteine proteine permeabilizzantipermeabilizzanti e le proteine a basso peso molecolare e le proteine a basso peso molecolare denominate denominate difensine.difensine.


- 3) Citochine:

Fattori proteici che regolano ampiezza e durata della risposta infiammatoria e immunitaria, agiscono in tempi limitati e concentrazioni estremamente basse (10-12 – 10-15 M). Le prime scoperte furono chiamate linfochine.

Le citochine sono prodotte da linfociti e monociti attivati. Le chemochine sono prodotte da leucociti, cellule endoteliali e piastrine.


- 3) Citochine:

Sono polipeptidi che agiscono localmente (Sono polipeptidi che agiscono localmente (effettori effettori a breve raggioa breve raggio) legati alle membrane plasmatiche o ) legati alle membrane plasmatiche o secreti all’ esterno.Secreti dalle cellule coinvolte secreti all’ esterno.Secreti dalle cellule coinvolte nel processo infiammatorio, ne modulano tutte le nel processo infiammatorio, ne modulano tutte le sue fasi. Hanno effetti multipli (effettori sue fasi. Hanno effetti multipli (effettori pleiotro-pleiotro-picipici), agendo su cellule diverse da quelle che le ), agendo su cellule diverse da quelle che le hanno prodotte (hanno prodotte (stimolazione paracrinastimolazione paracrina) che sulle ) che sulle stesse cellule produttrici (stesse cellule produttrici (stimolazione autocrinastimolazione autocrina). ).


- 3) Citochine: Si possono schematizzare per motivi didattici Si possono schematizzare per motivi didattici in 7 classi:in 7 classi:

- Fattori di necrosi tumoraleFattori di necrosi tumorale (TNF, alfa e beta) (TNF, alfa e beta) - - Fattori trasformantiFattori trasformanti (TGF-beta) (TGF-beta)

: angiogenesi, attivazione fagociti e fibroblasti : angiogenesi, attivazione fagociti e fibroblasti : sintesi di IL-1, IL-6, IFN-beta. : sintesi di IL-1, IL-6, IFN-beta.


- 3) Citochine: Si possono schematizzare per motivi didattici Si possono schematizzare per motivi didattici 7 classi:7 classi: - - InterleuchineInterleuchine: :

IL (2-27): ruoli specifici a livello immunitario, leuco e IL (2-27): ruoli specifici a livello immunitario, leuco e trombopoiesi, sintesi proteica, stimolazione funzione trombopoiesi, sintesi proteica, stimolazione funzione fagocitarla dei monociti.fagocitarla dei monociti.Il-1 (alfa e beta), ruolo di primo ordine: aumento Il-1 (alfa e beta), ruolo di primo ordine: aumento temperatura corporea > febbre, rilascio di prostaglandine, temperatura corporea > febbre, rilascio di prostaglandine, ossido nitrico e PAF > vasodilatazione, promozione della ossido nitrico e PAF > vasodilatazione, promozione della migrazione, attivazione e modulazione cellulare; migrazione, attivazione e modulazione cellulare;


- Citochine:

- - Intercrine Intercrine o o chemochinechemochine(4 classi): più di 50 (4 classi): più di 50 distinti polipeptidi a basso p.m., di natura basica e distinti polipeptidi a basso p.m., di natura basica e leganti l’eparina, omologa buona parte della leganti l’eparina, omologa buona parte della sequenza aminoacidica. Posseggono 4 cisteine che sequenza aminoacidica. Posseggono 4 cisteine che formano 2 ponti disolfuro.formano 2 ponti disolfuro.

4 classi di chemochine


- Citochine:

-- Interferoni Interferoni (IFN, alfa, beta e gamma): (IFN, alfa, beta e gamma): modulazione delle funzioni delle cellule coinvolte modulazione delle funzioni delle cellule coinvolte nella flogosi, effetti pirogeni, rilascio mediatori nella flogosi, effetti pirogeni, rilascio mediatori dalle cellule Vdalle cellule V - - Fattori stimolanti colonieFattori stimolanti colonie (CSF): stimolazione (CSF): stimolazione produzione leucociti e loro attivazione funzionale.produzione leucociti e loro attivazione funzionale. - Fattori di crescita (EGF, MGF, PDGF,..): azione preminente nella fase riparativa.


- 4) Eicosanoidi

Sono idrossiacidi grassi insaturi a 20 atomi di carbonio derivati dall’ ossidazione dell’ acido arachidonico (ac. Eicosatetraenoico) e in parte dall’ ossidazione di altri polinsaturi. L’acido arachidonico e’ un componente dei fosfolipidi di membrana da cui viene liberato tramite alcuni enzimi (fosfolipasi A2 o la fospolipasi C + la di- gliceride lipasi) che risultano attivati da stimoli vari.


- Eicosanoidi

L’ acido arachidonico viene elaborato da 2 diversi sistemi enzimatici microsomiali: il complesso delle vie della lipossigenasi e della ciclossigenasi.

Nei macrofagi e nelle cellule V il primo sistema genera vari leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) (scoperti nelle reazioni anafilattiche come “slow reacting substances” – SRS-A, poi identificati chimicamente). Un complesso di mediatori che rivestono ruoli importanti nella flogosi


- Eicosanoidi

Il secondo sistema genera prostaglandine (PGD2, PGF2alfa, PGE2), nonche’ prostaciclina (PGI2, nell’ endotelio) e trombossano (TXA2, nelle piastrine), sostanze che rivestono ruoli importanti di mediatori della flogosi, del dolore e dell’ ipertermia.E’ la via della cicloossigenasi.


- Eicosanoidi

La bilancia PGI2 / TXA2:

PGI2 inibisce l’aggregazione piastrinica e dilata i vasi, a livello di alcuni distretti.TXA2 causa l’aggregazione delle piastrine e provoca vasocostrizione, a livello di alcuni distretti


- Eicosanoidi

Esistono 2 forme di ciclo-ossigenasi, COX-1 e COX-2. COX-1 e’ presente costitutivamente. COX-2 e’ inducibile, prodotta quando entra in azione il processo infiammatorio.


Eicosanoidi

PGE2, PGI2, PGD2,PGF2alfa Vasodilatazione

LTB4, LTC4, LTD4, LTE4,PGE2,PGF2alfa, PGI2 Vasopermeabilizzazione

LTB4, TXA2 Migrazione leucocitaria (adesione, chemiotassi)

PGE2, PGI2 Dolore (iperalgesia)

PGE2 Ipertermia (febbre)

MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: NUOVA SINTESI:

5) 5) PAFPAF

Oltre che da una diretta lesione della membrana Oltre che da una diretta lesione della membrana plasmatica, le vie dell’ acido arachidonico possono plasmatica, le vie dell’ acido arachidonico possono essere indotte da mediatori. Uno di questi e’ il essere indotte da mediatori. Uno di questi e’ il fattore fattore attivante le piastrineattivante le piastrine (PAF), sintetizzato da mastociti (PAF), sintetizzato da mastociti e basofili, piastrine, neutrofili, monociti ed endotelio. e basofili, piastrine, neutrofili, monociti ed endotelio. Puo’ essere liberato tramite IgE. Puo’ essere liberato tramite IgE. E’ un composto fosfolipidico che causa vasocostri-E’ un composto fosfolipidico che causa vasocostri-zione, aggregazione piastrinica, e aumento della zione, aggregazione piastrinica, e aumento della permeabilita’ vasale, nonche’ la sintesi di metaboliti permeabilita’ vasale, nonche’ la sintesi di metaboliti dell’ AA. dell’ AA. E’ un migliaio di volte piu’ potente dell’ istamina.E’ un migliaio di volte piu’ potente dell’ istamina.


6) Ossido nitrico ( Ossido nitrico ( NONO ) ) Oltre che essere coinvolto in varie funzioni quali Oltre che essere coinvolto in varie funzioni quali la neurotrasmissione (acquisizione e consolida-la neurotrasmissione (acquisizione e consolida-mento memoria a lungo temine) e le funzioni mento memoria a lungo temine) e le funzioni erettili nel maschio (regolando il flusso ematico), erettili nel maschio (regolando il flusso ematico),

esso e’ prodotto anche dall’ endotelio, dai esso e’ prodotto anche dall’ endotelio, dai macrofagi e dai neutrofili tramite l’ enzima macrofagi e dai neutrofili tramite l’ enzima (costitutivo o inducibile) ossido nitrico sintasi sul (costitutivo o inducibile) ossido nitrico sintasi sul substrato L-arginina.substrato L-arginina.


Ossido nitrico Ossido nitrico

In questi ultimi citotipi svolge vari ruoli:- vasodilatazione venulare- incrementa la permeabilita’ vascolare- adesivita’ dei leucociti all’ endotelio vascolare- nell’ esplosione respiratoria del neutrofilo e del macrofago, mediando l’ uccisione di cellule e batteri

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