МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТСОФИЯ

ЦЕНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА БИБЛИОТЕКА

ENDOCRINE DISEASES

Редакционна колегия

Проф. д-р М. Боянов, дмн, гл. редактор Проф. д-р Цв. Танкова, дмн, Доц. д-р И. Цинликов, дм

Доц. д-р К. Тодорова, дм

Оригинални статии, литературни обзори и реферати на чуждестранни научни медицински публикации в областта на:

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ И БОЛЕСТИ НА ОБМЯНАТА

Списанието се обработва в БД

БЪЛГАРСКА МЕДИЦИНСКА ЛИТЕРАТУРА

Год. XLVІІ 2018 Брой 1

Ендокр. забол.

Endokr. zabol.

СЪДЪРЖАНИЕ

ОБЗОРИ

Б. Чернаева и М. Николова. Ефекти на витамин К2 ....................................3

РЕФЕРАТИ

Функционална хипоталамична аменорея – препоръки

на Ендокринното дружество от 2017 г. ..............................................19

Препоръки на Ендокринното дружество при първичен

алдостеронизъм – скрининг, диагноза, лечение (2016 г.) .................37

Лечение на хроничния хипопаратиреоидизъм при възрастни –

препоръки на Европейското общество по ендокринология................58

ЕНДОКРИННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ 1/2018

ISSN 0324-1475 УДК 616.4

Уредник д-р М. Боянова Стилова редакция и корекция И. Митева и В. Цъклева Страниране М. Александрова

Централна медицинска библиотека 1431 София, ул. “Св. Г. Софийски” № 1 02 952 05 16, e-mail: miravankova@abv.bg Реклама В. Герчева 0888 282 422; e-mail: vania_gercheva@abv.bg

Ендокринни заболявания, 47, № 1, 2018 3

ЕФЕКТИ НА ВИТАМИН К2

Б. Чернаева и М. Николова КХМЕХ, МУ – София

Резюме. Витамин К се разделя на два основни витамина – витамин К1 (филохинон) и витамин К2 (групата на менахиноните). Ефектът върху кръво-съсирването на филохинон отдавна е известен в медицинската практика. За менахинон обаче все още има много неизвестни. Познати са класическите му ефекти. Чрез витамин К-зависимите протеини, като остеокалцин, MGP и други, той участва в костната обмяна и предпазването от калцификации. През последните години се обръща голямо внимание и на допълнителните, все още недобре проучени ефекти на витамин К2 при метаболитен синдром, ракови заболявания и болест на Алцхаймер. За разлика от филохинон, чийто необходим дневен прием според EFSA е 1 µg/кg/ден за всички въз-расти, за менахинон все още няма установена доза. Необходимо е да се уточнят и терапевтични дози при определени медицински състояния. Тряб-ва да се дефинират по-точни маркери и норми за определяне на витамин К2 статус. Нужно е по-детайлно изясняване на механизмите на действие, както и да се определят рискови групи и райони с дефицит на витамин К2 и има ли нужда от суплементация при тях. Необходими са повече проучвания с кли-нична насоченост, които да докажат ефектите на витамин К2 при различни състояния.

Kлючови думи: витамин К2, менахинон, филохинон, метаболитни ефекти

EFFECTS OF VITAMIN K2

B. Chernaeva and M. Nikolova Department of Hygiene, Medical Ecology and Nutrition, MU – Sofia

Abstract. The group of Vitamin K includes vitamin K1 (phyloquinone) and vitamin K2 (the group of menaquinones). The effect of phyloquinone on blood clothing is very well established in medical practice. On the other hand, many facts about menaquinone are still unclear. Well known are its classical effects. Vitamin K is important for vitamin K-dependent carboxylation of proteins like

ОБЗОРИ

REVIEWS

4

osteocalcin, MGP, etc. Thus, vitamin K takes part in bone mineralization and in protection against abnormal calcifications. In the last several years many studies have focused on the pleiotropic effects of vitamin K2 in influencing the compo-nents of the metabolic syndrome, Alzheimer's disease and cancer. Those effects are still not well studied. RDI for phyloquinone is 1 µg/kg/d. For menaquinone there is still not enough scientific evidence to establish RDI. It is also necessary to establish the therapeutic doses for vitamin K2 for different medical condition. More accurate markers for defining vitamine K2 status are needed. The mechanisms of its action need to be clarified. The risk groups for vitamin K2 deficiency, K2 deficient regions and the need for supplementation must be defined. More clinical trials are needed to prove the effects of vitamin K2 in different medical conditions.

Key words: vitamin K2, menaquinone, phyloquinone, metabolic effects

Увод

Витамин К са група мастноразтворими витамини – добре из-вестният филохинон (К1, отговорен за кръвосъсирването) и групата на менахиноните. През последните десетилетия са проведени ре-дица проучвания относно функцията и ефектите на витамин К2, които показват значителни ползи върху костноминералната плът-ност и артериалната калцификация. Изучава се и влиянието му вър-ху метаболитния синдром. Съществуват много предполагаеми по-ложителни ефекти на витамин К2 върху социалнозначими заболя-вания. Но резултатите от проучванията невинаги са еднозначни и е необходимо провеждането на още проувания за изясняването им.

Менахиноните главно са с бактериален произход и се разли-чават от филохинон по заместената на трето място (3-substituted) липофилна странична верига. Повечето менахинони съдържат от 4 до 10 изопреноидни единици и се означават съответно като MK-4 до МК-10.

Функции

Витамин К-зависимо карбоксилиране на протеини (Vitamin K Dependent Proteins – VKDPs)

Витамин К-зависимото карбоксилиране е ключово за няколко протеина, свързани с костната обмяна, включително остеокал-цин, антикоагулантен фактор S, матрикс гама-карбоксилиран глу-таматпротеин (Gla) MGP, Gla-rich протеин (GRP) и периостин (ос-теобласт-специфичен фактор 2) [18].

5

Остеокалцин се синтезира от остеобластите и синтезът му се регулира от 1,25-дихидрокалцитриол. Калций-свързващият капацитет на остеокалцин изисква зависимо от витамин К гама-карбоксилиране на 3 глутаминови остатъка. Въпреки че функция-та на остеокалцин в процеса на костна минерализация не е на-пълно изяснена, остеокалцин е необходим за растежа и узрява-нето на кристалите на калциевия хидроксиапатит [18].

MGP е намерен в хрущялна тъкан, кости, меки тъкани, вклю-чително стените на кръвоносните съдове, където се синтезира и секретира от гладкомускулните клетки. MGP участва в предотвра-тяване на калцификация на много места, включително стените на кръвоносните съдове, еластичните фибри на кожата, трабекулар-ната мрежа в окото. Няколко VKDPs, включително MGP, се свърз-ват с калцификации в артерии, кожа, бъбреци и око при наследст-вени заболявания като псевдоксантома еластикум и бета-таласе-мия [18]. Влиянието на менахинон върху развитието на артериална калцификация също е обект на многобройни проучвания.

Протеин S участва в разграждане на костите, медиирано от остеокластите. Индивиди с наследствен дефицит на протеин S страдат от усложнения, проявяващи се с повишена съсирваемост на кръвта, както и остеонекроза. Протеин S свързва и активира рецепторите от TAM фамилията, които са свързани с фагоцито-зата. Мутации в TAM рецепторите могат да доведат до засягане на зрението, дефекти в сперматогенезата, автоимунни заболява-ния, аномалии в тромбоцитите [18].

VKDPs , GRP и периостин също се синтезират в костната тъ-кан, но ролята им в костната минерализация е все още неясна. Наред с локализирането му в нормална човешка кожа и съдове, GRP е открит и в абнормни минерални депозити в екстрацелулар-ния матрикс в калцифицирани артерии и калцифицирани кожни лезии [18].

Периостин се намира в съединителната тъкан и се свързва с клетъчна адхезия и миграция. Този VKDP участва и в ангиоге-незата при клапна дегенерация и туморен растеж [18].

Регулация на клетъчната функция

Growth arrest-specific gene 6 protein (Gas6) e витамин К-зависим протеин, открит в нервна система, сърце, бели дробове,

6

стомах, бъбреци и хрущялна тъкан. Идентифициран като лиганд от ТАМ фамилията трансмембранни тирозинкиназни рецептори, Gas6 е регулатор на клетъчния растеж. Gas6 участва в много клетъчни функции, като фагоцитоза, клетъчна адхезия, клетъчна пролиферация и протекция против апоптоза, регулация на сигна-лизацията при тромбоцитите и съдовата хемостаза. Експресиран в много тъкани и включен в много клетъчни процеси, Gas6 се свързва също с някои патологични състояния като тромбози, ате-росклероза, хронично възпалние, раков растеж [18].

Необходим дневен прием: Според EFSA необходимият дне-вен прием на витамин К1 е 1 µg/кg/ден за всички възрасти. Все още няма сигурни данни какъв трябва да бъде дневният прием на К2 с храната. На табл. 1 е показан препоръчителният дневен прием на витамин К според някои водещи здравни организации.

Токсичност: SCF идентифицират 2 проучвания върху хора (Craciun et al., 1998; Booth et al., 1999b), които не показват стра-нични ефекти, свързани със суплементация 10 mg/ден за един месец. Тези данни се подкрепят и от изследвания върху опитни модели, които не показват странични ефекти при дневен прием 2 mg/кg за един месец. Заключението им е, че няма достатъчно данни да се установи tolerable upper intake level (UL) за витамин К (EFSA).

Определяне на витамин К2 статус: Статусът на витамин К2 в организма се оценява индиректно чрез маркерите UCOC в се-рум и Gla остатъци в урина, оценка от хранителния прием и кли-нични изследвания.

Дефицит на витамин К2. За разлика от витамин К1, К2 не се рециклира и бедна на този витамин диета може да доведе до дефицит за една седмица. С течение на времето системният де-фицит на витамин К2 може да доведе до остеопороза и фрактури, кариеси, коронарна болест, калцификати в меки тъкани, диабет или предиабет, автоимунни заболявания, деменция, болест на Алцхаймер, ракови заболявания. До К2 дефицит може да се стиг-не при чест прием на антибиотици, прием на варфарин, статини. Приемът на антикоагуланти, антагонисти на витамин К, антикон-вулсанти, рифампицин и изониазид от бременна жена или кър-мачка може да повиши риска от дефицит на витамин К у новоро-деното [18].

Таблица 1. Препоръчителен дневен прием на витамин К според някои водещи здравни организации

D-A-CH (2015) a,b

NCM (2014) c

WHO/FAO (2004) a,b

AFSSA (2001) a

IOM (2001) a

SCF (1993) c

Netherlands Food and Nutrition

Council (1992)

DH (1991) c

UK NDNS (2008) а

България (2005) d

Витамин К1

Възраст 19-50 ≥ 18 19-≥ 65 19-74 19-≥ 70 ≥ 18 ≥ 18 19-75+ Мъже 70 1 65 45 120 1 – 1 74 Жени 60 1 55 45 90 1 – 1 59

Възраст 51-≥ 65 ≥ 75 Мъже 80 70 Жени 65 70 Витамин К2

Възраст Mъже – – – – – – – – 56 – Жени – – – – – – – – 36 –

D-A-CH: Deutsche Gesellschaft für Ernahrung, Osterreichische Gesellschaft für Ernahrung, Schweizerische Gesellschaft für Ernahrung; NCM: Nordic Council of Ministers; WHO/FAO: World Health Organization/Food and Agriculture Organization of the United Nations; AFSSA: Agence française de sécurité sanitaire des aliments; IOM: US Institute of Medicine; SCF: Scientific Committee on Food; NL: Health Council of the Netherlands; DH: UK Department of Health. UK NDNS: The UK National Dietary and Nutrition Survey – оценен адекватен дневен прием. България: Наредба № 23 от 19 юли 2005 г. за физиологичните норми за хранене на населението (a): g/ден (b): Получен с отчитане на прием на 1 g/kg телесно тегло на ден (c): g/кg телесна маса (d): g/ден

8

Класически ефекти

Витамин К2 и костноминерална плътност

Проведени са многобройни проучвания за влиянието на ви-тамин К2 върху костноминералната плътност, но изследователи-те не са напълно единодушни в заключенията си.

През 2013 г. е проведено рандомизирано двойносляпо конт-ролирано с плацебо проучване. 244 здрави постменопаузални жени в продължение на 3 години приемат капсули MK-7 180 μg/ден. Резултатите показват, че продължителният прием на MN-7 в доза, близка до тази в хранителните продукти, оказва благоп-риятно въздействие върху загубата на костната плътност. Според проучването добре балансираната диета би могла да се отрази благоприятно и да забави развитието на остеопорозата [13].

В проучване върху 92 жени с остеопороза, разделени в 4 групи, които в продължение на 2 г. приемат само витамин D3 0.75 µg/ден, само витамин К2 45 mg/ден, комбинация витамин D и К2 и само Ca 2 g/ден, по-значително подобрение в костноминералната плътност има при пациентите, приемащи едновременно витами-ните D и K, спрямо групите, приемащи само витамин D, витамин К или калций.

Друго проучване, проведено върху 46 жени с остеопороза, лекувани с 45 mg/ден с менахинон-7 за 2 години, показва, че в лекуваната група нови вертебрални фрактури се срещат малко по-рядко спрямо в плацебо-групата.

Метаанализ от 2006 г. на 13 рандомизирани проучвания върху ефекта на МК-4 върху остеопорозата показва, че 45 mg МК-4 дневно намалява риска от фрактура на бедрената шийка със 73%, от вер-тебрални фрактури с 60% и от всички невертебрални фрактури с 81% [16].

Други проучвания обаче отхвърлят положителните ефекти на витамин К2 върху костноминералната плътност.

През 2009 г. рандомизирано двойносляпо проучване, конт-ролирано с плацебо, върху 144 здрави постменопаузални жени показва, че терапевтично прилагане на 360 µg/ден MK-7 под формата на капсули нато за една година не повлиява остеопоро-зата, въпреки че нивото на карбоксилиран остеокалцин се пови-шава в отговор на терапията. Няма статистически значима разли-ка в загубата на костна плътност [6].

9

През 2012 г. е проведено едногодишно проучване с постме-нопаузални жени от Гърция, едната група от които приемали млечни продукти с добавени витамин D, K2 и Ca, а другата група приемали обикновени млечни продукти. Комбинациите били ви-тамин D + витамин К1 по 100 μg/ден + Ca, витамин D + витамин К2 по 100 μg/ден + Ca, витамин D + Ca и контролна група. Индек-сите за костна плътност са повлияни положително в трите групи, приемащи продукти с добавени витамини и калций, но не се наб-людават предимства между групата, приемаща витамин К, и тази, приемаща само калций и витамин D [11].

Въпреки че в Европа няма единодушие относно терапевтич-ното прилагане на витамин К2, в Япония 250-300 µg/ден витамин K2 е включен в схемата за лечение на остеопороза.

Витамин К2 и артериална калцификация

Резултатите от проучванията за влиянието на витамин К2 върху артериалната калцификация също са различни

През 2008 г. е проведено проучване с 564 постменопаузални жени, 360 от които с артериална калцификация 1.5 mm. Чрез въп-росник, насочен към честотата на приема на храни, съдържащи суб-типовете на витамин К, са направени изводи за хранителния прием на витамина. Проучването показва, че високият хранителен прием на менахинон, но не и на филохинон, се асоциира с намаление на артериалната калцификация. Адекватен прием на менахинон би могъл да служи за превенция на кардиоваскуларни заболявания [1].

Проучване от Ротердам, публикувано през 2004 г., изследва връзката на общата смъртност, смъртността от коронарна болест и аортната калцификация с хранителния прием на витамин К. В това проучване проследяват 8000 мъже и жени над 55 г., които не приемат статини и са без анамнеза за миокарден инфаркт в про-дължение средно на 7,2 години. Открили са, че приемът на вита-мин К2 се намира в обратнопропорционална зависимост със смъртността от коронарна болест на сърцето и общата смърт-ност, като не са намерили значима асоциация относно витамин К1. Тежката аортна калцификация е в същата зависимост с прие-ма на витамин К2. По този начин влиянието на увеличения прием на витамин К2 върху калцирането на аортата и смъртността от ИБС не трябва да се пренебрегва при намаляване на останалите познати рискови фактори в лечението на тези заболявания [8].

10

Още проучвания насочват към положителния ефект на MK-7, приеман в естествени дози. От това следва въпросът може ли витамин К2 да се използва в терапевтични дози за лечение на артериална калцификация. През 2016 г. е публикувано проучване с 26 пациенти със средна възраст 69  ±  8 години, 65% от които жени. В продължение на една година те приемат 45 mg/ден MK-4. Според резултатите след една година прием на високи дози MK-4 няма повлияване на артериалната калцификация. Единственият положителен ефект – намаление на Brachial-ancle pulse wave velocity, се наблюдава само при пациентки с първоначален дефи-цит на витамин К2 [9].

Плейотропни ефекти

Витамин К2 и метаболитен синдром

Метаболитният синдром е съвкупност от метаболитни ано-малии и се свързва с висок риск от диабет и сърдечно-съдови заболявания. Филохинон и менахинон са свързани с някои ком-поненти на метаболитния синдром, но асоциацията с метаболи-тен синдром като цяло не е добре проучена до този момент.

През юни 2015 г. в Journal of Clinical Endocrinology and Metabo-lism е публикувано проучване [4], целящо да изследва точно тази асоциация – да покаже дали приемът на витамин К се свързва с метаболитен синдром и неговите компоненти. Включени са 625 участници. Данните са анализирани чрез напречен срез и лонгиту-диален метод. Приемът на филохинон/менахинон е оценен чрез въпросници за честотата на прием на храни и статуса на витамин К чрез определяне на серумното ниво на desphospho-uncarborxylated matrix-Gla protein. Заключението на изследователите е, че висок прием на менахинони и висок витамин К статус се свързват с пони-жени нови случаи на метаболитен синдром.

Друго проучване [20], проведено в САЩ с 5800 възрастни от 20 до 45 години, показва, че средно повечето млади граждани на САЩ не приемат достатъчно витамин К (филохинон) с храната. Висок прием на витамин К би могъл да повлияе положително вър-ху метаболитния синдром и неговите компоненти вероятно чрез по-здравословна диета. Патогенезата на метаболитния синдром е комплексна и включва и други фактори освен приема на витамин К. Въпреки че данните от проучването посочват потенциална роля на

11

витамин К при метаболитния синдром, биологичните механизми под наблюдаваните асоциации трябва да бъдат изяснени.

10-годишно проспективно кохортно проучване върху 38 094 мъже и жени показва намален риск от ЗД тип 2 и подобрен липи-ден профил при висок хранителен прием на витамин К2 [1].

Изследователи от Италия публикуват през 2016 г. резултати от проучване [26] на комбинираното влияние на D-Chiro-Inositol/Monacolin, K/Bergamot, Extract/Methylfolate и Vitamin K2 в превенцията и лечението на метаболитен синдром при премено-паузални жени над 40 г. Групата им се състои от 40 жени над 40-годишна възраст с метаболитен синдром с инсулинова резистен-тност, изменен липиден профил и BMI > 25. Групата е разделена на две – лекувани с комбинираната добавка и оставени без лече-ние. Резултатите показват значително намаление на почти всички параметри на метаболитния синдром в групата, приемала добав-ката, както и благоприятно въздействие върху пациентите по от-ношение на метаболитния синдром, но благодарение на синер-гичното действие на различните му съставки.

Въпреки многобройните проучвания, показващи влиянието на витамин К върху метаболитния синдром и диабета, все още не е изяснен точният молекулярен механизъм, по който става това въз-действие. Проведени са многобройни проучвания с опитни модели. При мишки витамин К2 също оказва влияние върху инсулиновата чувствителност. Механизмът е индиректен чрез ефекта на К2 вър-ху COC и UCOC. Проучване от Япония показва, че при орален, интраперитонеален и интравенозен прием на UCOC се повишават плазмените концентрации на GLP-1 и инсулин [17]. При друго про-учване с нокаут мишки с липсващ ген за остеокалцин се наблюда-ват инсулинова резистентност, хипергликемия, кумулиране на вис-церална мастна тъкан, затлъстяване. Пролиферацията на бета-клетки и секрецията на инсулин и адипонектин са значително на-малени. Други проучвания показват, че UCOC също е активна част от глюкозния метаболизъм при мишки [7, 10, 14].

Докладвано е, че приемът на витамин К, който води до нама-ляване концентрацията на UCOC, намалява инсулиновата резис-тентност при пациенти с висок риск от диабет тип 2, което е обрат-ното на очакваното от проучванията с животни. Има несъответст-вия между резултатите при хора и експериментални модели по отношение ролята на остеокалцин в глюкозния метаболизъм.

12

Механизъм за метаболитните ефекти на витамин К

Въпреки неясните данни съществува предполагаем механи-зъм, чрез който витамин К2 оказва своите метаболитни ефекти (фиг. 1). Има проучвания, които насочват към противовъзпалите-лен ефект на витамин К. Резултати показват намаляване на про-изводството на IL-6 при суплементиране с витамин К1. Дефици-тът на витамин К води до повишаване на IL-6 и CRP. Механизмът, по който се осъществява противовъзпалителният ефект на вита-мин К чрез намалено производство на проинфламаторни цитоки-ни (IL-6, CRP, TNF-), е неясен. Предполага се, че витамин К участва в регулацията на активацията на NF-kB [16].

Фиг. 1. Предполагаем механизъм, чрез който витамин К2

оказва своите метаболитни ефекти

Проучвания показват, че суплементация с витамин К1 нама-

лява секрецията на лептин, грелин, GLP-1, висфатин. Влиянието върху секрецията на адипонектин е спорно [16].

Скорошни проучвания показват важната роля на витамин К в регулацията на дислипидемията. Суплементация с витамин К2 по-нижава плазмените нива на общия холестерол при хиперхолестеро-лемични опитни животни. Наблюдава се забавена прогресия на формирането на атеросклеротични плаки, задебеляване на интима-

13

та и пулмонална атеросклероза. Суплементация с витамин К1 и К2 значително намалява серумните триглицериди. Други проучвания показват липса на ефект на витамин К1 върху липидната обмяна [16].

Витамин К2 и болест на Алцхаймер

Витамин К2 би могъл да повлияе положително болестта на Ацхаймер, напоследък наричана от някои автори диабет тип 3. Рискът от развитие на болест на Алцхаймер при диабетиците е 30-65%. Чрез повлияване на инсулиновата чувствителност в мо-зъка и антиоксидантното си действие, витамин К2 би могъл да окаже благоприятно въздействие върху развитието на това забо-ляване [21]. Съвместното проучване Observational, cross-sectional cohort study на учени от Франция и Канада показва намаление на появата и тежестта на оплаквания, свързани с паметта при въз-растни пациенти [24].

Витамин К2 и рак Проучване от 2004 г. [19], публикувано в изданието Hepato-

logy, изследва влиянието на витамин К2 върху хепатоцелуларен карцином.

При тестовата група пациенти се наблюдават положителни резултати спрямо порталната инвазия – честотата на портална инвазия при лекуваната група е 2% на първата година и 13% на втората, като при контролната група е 21% на първата година и 55% на втората. Повлиява се също така и туморният растеж при хепатоцелуларен карцином в експеримент in vitro (фиг. 2).

Фиг. 2. Ракова инвазия – клетки на зрително поле

Проучването показва, че приложението на витамин К2 рязко

увеличава активността на протеин киназа-А (PKA) в туморните клет-

14

ки. Резултатите сочат, че инхибицията е PKA-зависима и че актива-цията на PKA блокира туморния растеж и инвазия. Въпреки че се наблюдава активация на PKA, точният механизъм е все още неясен.

Резултати от голямо проучване, изследващо връзката между хранителния прием на витамин К и общия риск от рак, са публикувни през 2010 г. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) открива, че най-високият прием на витамин К2 се свързва с намален риск от развитието на рак и намалена с 30% об-щата смъртност от рак. Това проучване проследява над 24 000 мъ-же и жени от 35 до 64 г. за над 10 години. През това време са доку-ментирани 1755 случая на рак, 458 от които са фатални. Резултати-те показват, че независимо от другите рискови фактори, хората с най-висок среден прием на витамин К2 са с почти 30% по-нисък риск от развитие на рак от тези с най-нисък. Високият прием на менахи-нон се намира в по-силна обратнопропорционална зависимост с появата на рак, отколкото с раковата смъртност [21].

Източници на витамин К2

МК-4 е уникален сред менахиноните заради това, че не е от бактериален произход. Той се формира от менадион от фуражи за животни или е продукт на тъканноспецифична конверсия директно от поетия с храната филохинон [5, 25]. Продукцията на МК-4 се осъществява в много малко органи, например бъбреци, които не са често употребявана от населението храна. Изключение са млечните продукти – мляко, масло, сирене. Най-богатият на МК-7 продукт е японската храна нато, която се приготвя с ферментация на соя с bacillus subtilis nattо. В нато се съдържа MK-7 (998 μg/100 g) и MK-8 (84 μg/100 g). Поради силния аромат и вкус тази традиционна японс-ка храна не е разпространена по света. Нато съдържа макар и в по-ниски концентрации, и филохинон. Някои сирена съдържат различни менахинони (гауда, бри и др.) в зависимост от начина им на пригот-вяне. Витамин К2 се съдържа и в жълтъка на яйцата, но съдържани-ето му при индустриално отглеждани и свободно отглеждани кокош-ки драстично се различава в полза на свободно отглежданите. От типичните български храни домашно приготвеното кисело зеле и туршии съдържат около 4,8 mg/100 g, киселото мляко около 0.9 mg/100 g. На табл. 2 са показани средните стойности на витамин К2 в различни групи хранителни продукти.

15

Таблица 2. Съдържание на витамин К2 в различни групи хранителни продукти

Храна Витамин К2 (μg на 100 g)

Мляко и млечни продукти

Твърди сирена 76,3

Меки сирена 56,5

Чедър 10,2

Извара 24,8

Масло 15

Пълномаслено кисело мляко 0,9

Обезмасено кисело мляко 0,1

Мътеница 2,5

Месо и месни продукти

Пастет от гъши дроб 369

Салам 9

Пилешки дроб (пържен) 12,6

Пилешки дроб (суров) 14,1

Пилешки гърди 8,9

Кайма от телешко 8,1

Свинска пържола 3,7

Сьомга 0,5

Патешки гърди 3,6

Ферментирали храни

Нато 1034

Кисело зеле 4,8

Други

Шоколад 1,5

Бира 1,1

Изводи

През последните години освен на витамин К1 започва да се обръща голямо внимание и на витамин К2. Най-проучваният ефект на витамин К2 е участието му като кофактор в ензимната карбоксилация на протеини, участващи в костообразуването и предпазването от артериална калцификация. Недостигът на ви-тамин К2 води до остеопения. В Япония витамин К2 е включен в схемата за лечение на остеопороза, успоредно с витамин D. Наблюдават се и нови и недостатъчно добре проучени плейот-

16

ропни ефекти на витамин К2 – при метаболитен синдром, болест на Алцхаймер, ракови заболявания. Витамин К2 оказва своите благоприятни въздействия върху клетъчния метаболизъм в си-нергия с витамин D, вероятно и с ред минерални вещества, като Mg, Cu, Zn. К2 е витамин, който трудно се набавя при съвремен-ния начин на живот.

Все още се търсят данни за структурните и функционалните различия на видовете К2, за съдържанието на витамин К2 в хра-ните, биоусвояемостта и бионаличността, ефекта на микробиома по отношение на допълнителния синтез на витамин К2 в ГИТ. Трябва да бъдат уточнени препоръчителният дневен прием, не-обходимите терапевтични дози при определени медицински със-тояния. Необходими са по-точни маркери и норми за определяне на витамин К2 статус. Нужно е по-детайлно изясняване на меха-низмите на действие, определяне на рисковите групи и райони с дефицит на витамин К2 и на нуждата от суплементация при тях. Трябва да се проведат повече проучвания с клинична насоче-ност, които да оценят предполагаемите ефекти на К2 при остео-пороза, артериални калцификации, метаболитен синдром, болест на Алцхаймер, ракови заболявания и други.

Библиография

1. Beulens JWJ, van der ADL, Grobbee DE, et al Dietary Phylloquinone and Menaqui-nones Intakes and Risk of Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 2010; 33(8), 1699-1705.

2. Beulens JWJ , Booth SL , Ellen GHM, et al. The role of menaquinones (vitamin K2) in human health, Br J Nutr, 2013; 110(8):1357-68.

3. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, et al. Vitamin K and the Prevention of FracturesSystematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA Intern Med, 2006; 166(12):1256-61.

4. Dam V, Dalmeijer GW, Vermeer C, et al. Association Between Vitamin K and the Metabolic Syndrome: A 10-Year Follow-Up Study in Adults. J Clin Endocrinol Me-tabolism, 2015; 100(6):2472-2479.

5. Davidson RT, Foley AL, Engelke JA, et al. Conversion of dietary phylloquinone to tissue menaquinone-4 in rats is not dependent on gut bacteria. J Nutr, 1998; 128:220-23.

6. Emaus N, Gjesdal CG, Almås B, et al. Vitamin K2 supplementation does not influ-ence bone loss in early menopausal women: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int, 2010; 21(10):1731-40.

17

7. Ferron M, Hinoi E, Karsenty G, et al. Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases. Proc Natl Acad Sci USA, 2008; 105(13):5266-70.

8. Geleijnse J, Vermeer C, Grobbee D, et al. Dietary intake of menaquinone is associ-ated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr, 2004; 134(11):3100-5.

9. Ikari Y, Torii S, Shioi A, et al. Impact of menaquinone-4 supplementation on coro-nary artery calcification and arterial stiffness: an open label single arm study. Nutrit J, 2016; 15:53.

10. Kanazawa I. Osteocalcin as a hormone regulating glucose metabolism. World J Diabet, 2015; 6(18):1345-1354.

11. Kanellakis S, Moschonis G, Tenta R, et al. Changes in parameters of bone metabo-lism in postmenopausal women following a 12-month intervention period using dairy products enriched with calcium, vitamin D, and phylloquinone (vitamin K(1)) or menaquinone-7 (vitamin K (2)): the Postmenopausal Health Study II. Calcif Tissue Int, 2012; 90(4):251-62.

12. Knapen MHJ, Braam LAJLM, Teunissen KJ, et al. Steady-state vitamin K2 (mena-quinone-7) plasma concentrations after intake of dairy products and soft gel cap-sules. Eur J Clin Nutrition, 2016; 70:831-836.

13. Knapen MH1, Drummen NE, Smit E, et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Os-teoporos Int, 2013; 24(9):2499-507.

14. Lee NK, Sowa H, Hinoi E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell, 2007; 130:456-469.

15. Vossen LM, Schurgers LJ, van Varik BJ, et al. Menaquinone-7 Supplementation to Reduce Vascular Calcification in Patients with Coronary Artery Disease: Rationale and Study Protocol (VitaK-CAC Trial). Nutrients, 2015; 7(11):8905-8915.

16. Manna, Prasenjit et al. Beneficial role of vitamin K supplementation on insulin sensi-tivity, glucose metabolism, and the reduced risk of type 2 diabetes: A review Nutri-tion, 2016; 32(7):732-739.

17. Mizokami A, Yasutake Y, Gao J, et al. Osteocalcin Induces Release of Glucagon-Like Peptide-1 and Thereby Stimulates Insulin Secretion in Mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2008; 105(13):5266-70.

18. Higdon J. Vitamin K, Linus Pauling Institute, Oregon State University, 2000; http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-K

19. Otsuka M, Kato N, Shao R, et al. Vitamin K2 inhibits the growth and invasiveness of hepatocellular carcinoma cells via protein kinase A activation. Hepatology, 2004; 40(1):243-251.

20. Pan Y , Jackson RT. Dietary Phylloquinone Intakes and Metabolic Syndrome in US Young Adults. Arch Intern Med, 2006; 166(12):1256-61.

21. Rhéaume-Bleue K. Vitamin K2 and the calcium paradox: how a little-known vitamin could save your life

22. Sato T, Schurgers LJ, Uenishi K. Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutrit J, 2012; 11:93.

18

23. Shearer MJ, Paul N. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thrombosis Haemo-stasis, 2008; 0340-6245.

24. Soutif-Veillon A, Ferland G, Rolland Y, et al. Increased dietary vitamin K intake is associated with less severe subjective memory complaint among older adults. Ma-turitas, 2016; 93:131-136.

25. Thijssen HH, Vervoort LM, Schurgers LJ, et al. Menadione is a metabolite of oral vitamin K. Br J Nutr, 2006; 95:260-6.

26. Tosti Cl, Cappelli V, Vincenzo De Leo. A New Oral Formulation based on D-Chiro-Inositol/Monacolin K/Bergamot Extract/Methylfolate and Vitamin K2 in Prevention and Treatment of Metabolic Syndrome in Perimenopausal Women with a BMI > 25 kg/m2. J Metabolic Synd, 2016; 5:207.

27. Wang Q, Zhang B, Xu Y, et al. The Relationship between Serum Osteocalcin Con-centration and Glucose Metabolism in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Endocrinol, 2013; Article ID 842598, 7 pages.

Адрес за кореспонденция:

Д-р Б. Чернаева

e-mail: boriana_chernaeva@abv.bg

19

ФУНКЦИОНАЛНА ХИПОТАЛАМИЧНА АМЕНОРЕЯ – ПРЕПОРЪКИ НА ЕНДОКРИННОТО ДРУЖЕСТВО ОТ 2017 Г.

Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2017; 102:(5):1413-1439.

КЛИНИЧНО РЕЗЮМЕ

Функционалната хипоталамична аменорея (ФХА) е състоя-ние на хронична липса на овулация, което не се дължи на орга-нична причина, а на излагането на хроничен стрес, прекомерно отслабване на тегло, усилени физически тренировки или комби-нация от посочените. Тъй като това е „диагноза на изключване”, се провеждат обстойни изследвания за търсене на ендокринни или системни заболявания. Лечението се извършва от екип, включващ лекар специалист, диетолог и психолог. Ако състояни-ето не се лекува, се развиват усложнения, сред които безплодие и костна загуба.

ФХА се търси при подрастващи девойки и жени с постоянно удължен менструален цикъл над 45 дни и/или при липса на ову-лация за период от три или повече месеца. След като не се на-мери органична причина за липсата на овулация и се приеме диагнозата ФХА, се търсят психологичните причини, довели до състоянието. Всеки човек е различно чувствителен на хроничен стрес.

Възстановяването на нормалния менструален цикъл се предхожда от период на неправилни маточни кръвотечения и това не трябва да става причина за нови изследвания. Също така не е изключено забременяване още преди възстановяване на нормалния менструален цикъл.

Анамнезата трябва да обхване следните подточки: хранене, хранителни разстройства, спорт, вкл. професионален, поведен-чески модели като стремеж към перфекционизъм, висока нужда от обществено одобрение, големи амбиции и очаквания от други-те и от собствената личност, резки промени в теглото, нарушения

РЕФЕРАТИ

20

в съня, хроничен стрес, промяна в настроението; ритъм и про-дължителност на менструалния цикъл; костни фрактури; злоупот-реба с наркотични вещества. Фамилната анамнеза за разстройс-тва на храненето и репродуктивни проблеми може също да бъде полезна.

Трябва да се изключи бременност. Физикалният преглед трябва да оцени анатомията на яйчниците чрез външна палпа-ция, а ако е показано – и чрез бимануално изследване.

При подрастващи девойки и жени с предполагаема ФХА се започва със следните общи лабораторни изследвания: β-човешки хорионгонадотропин, пълна кръвна картина, електролити, кръвна захар, бикарбонати, урея, креатинин, чернодробни ензими. Поня-кога се изследват скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ) и CRP. При търсенето на ендокринни причини за ФХА се започва със следните лабораторни изследвания: тиреостимулиращ хор-мон (ТСХ), свободен тироксин (Т4), пролактин, лутеинизиращ хормон (ЛХ), фоликулостимулиращ хормон (ФСХ), естрадиол (Е2) и антимюлеров хормон (АМН). При пациенти с клиничен хиперан-дрогенизъм се изследват общ тестостерон и дехидроепиандрос-терон сулфат (DHEA-S), както и 17-ОН-прогестерон в 8.00 часа сутринта при суспекция за конгенитална надбъбречна хиперпла-зия с късно начало.

Клиничното отхвърляне на бременност като причина за аме-нореята е важно, тъй като след базисните хормонални изследва-ния, следва прогестеронов тест за провокиране на отпадно кър-вене (така се установява естрогенният статус). Ако то се появи, се доказва хронично високо ниво на естрогените и анатомичната проходимост на половите органи.

Магнитнорезонансна томография на главен мозък (МРТ със срезове в областта на хипофизата и контраст) се препоръчва, ако в анамезата се е установило силно или неспиращо главоболие; повръщане, което не е провокирано от пациента; повишена жаж-да, често уриниране, промяна в зрението, които не могат да се обяснят с друго заболяване на пациента; латерализация, устано-вена при неврологичния физикален преглед. МРТ се провежда също при клинични признаци и/или лабораторни резултати, пред-полагащи недостиг или излишък на хормони на хипофизата.

Според настоящите препоръки изходно измерване на кост-ната минерална плътност (КМП) с двойноенергийна абсорбцио-

21

метрия (DХA) би било подходящо да се извърши при всички па-циентки с липсваща за над 6 месеца менструация, независимо дали става дума за подрастващи, или за зрели жени. Особено внимание се налага при жените с тежък хранителен дефицит, други състояния на енергиен дефицит и тези с крехка костна сис-тема. (NB! Лечение с остеопорозни медикаменти не се предвиж-да, с изключение на редките случаи на много ниска КМП при зре-ли жени с бавнозарастваща фрактура, при които за кратко се при-лага рекомбинантен паратхормон.)

При първична аменорея трябва да се потърсят аномалии в развитието на мюлеровия канал – вродени и придобити. Извърш-ват се физикален преглед, прогестеронов тест, абдоминално или трансвагинално ултразвуково изследване на малък таз. Може да се наложи МРТ.

Пациенти с ФХА и съпътстващ синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ), които желаят бременност, клинично трябва да се проследят за свръхотговор към екзогенните гонадотропини.

Лечението при пациенти с ФХА може да бъде амбулаторно и болнично. Уместно е пациентите с тежка брадикардия, хипотония, ортостатизъм и електролитен дисбаланс да бъдат лекувани в болнична обстановка. На първо място трябва да се повиши те-лесното тегло, като се увеличи дневният калориен прием, с по-добряване и на качеството на храната. Трябва да се намалят физическите упражнения. Често е необходима поведенческа те-рапия.

Ендокринното дружество се обявява против използването на орални контрацептиви с единствена цел възстановяване на менструацията и подобряване на КМП. Пациентите с ФХА, които използват орални контрацептиви, трябва да бъдат предупредени, че тези медикаменти могат да замаскират спонтанното възстано-вяване на нормалния менструален цикъл. Също така, костната загуба може да се задълбочи въпреки контрацептивите, ако енер-гийният дефицит, на който се излага пациентът, продължи. Редно е лечението при функционална хипоталамична аменорея да включи, на първо място, немедикаментозни средства – промени в хранителните навици, психологична помощ, умереност в спортни-те занимания. Едва след достатъчно дълъг период на опити в тази насока и непостигане на спонтанно възстановяване на менс-

22

труалния цикъл, в съображение влиза кратък курс с естрадиол-съдържащ пластир и циклично приемане на орален прогестин.

Ендокринното дружество се обявява против прилагането на бифосфонати, денозумаб, тестостерон или лептин за подобрява-не на КМП при подрастващи и зрели жени с ФХА! В редките слу-чаи на счупване при жени с ФХА, много ниска КМП и незараства-ща фрактура, може да се приложи рекомбинантен паратхормон 1-34 (rhPTH).

При желание за бременност първо средство на избор е пул-совото прилагане на гонадотропин-рилизинг хормон (GnRH). Ако той не е наличен в страната, се прилагат гонадотропни хормони. При жени с достатъчно високи естрогенови нива може да се опи-та курс с кломифен цитрат. Не се препоръчва да се прилагат кис-пептин и лептин. Клиницистите могат да насочат пациентите си с ФХА и към психолог, тъй като едно малко проучване установява, че така може да се възстанови овулацията, без да се налага при-лагането на медикаменти. Има обаче известен риск от нанасяне на вреда.

Важно е индукцията на овулацията да става само при жени с ФХА с индекс на телесната маса (ИТМ) поне 18,5 kg/m2 и само след като са направени опити за възстановяване на енергийния баланс, съответно теглото е повишено. В противен случай се повишава рискът от аборт, раждане на малко за гестационната възраст бебе, преждевременно раждане и раждане с цезарово сечение поради много ниското телесно тегло на жената.

ПЪЛЕН ТЕКСТ

Функционалната хипоталамична аменорея (ФХА) е състоя-ние на хронична липса на овулация, което не може да се обясни с ясна органична причина. Терминът „функционална“ показва обра-тимостта на състоянието, ако поведенческите фактори, които го причиняват, бъдат променени. Точната причина за липсата на овулация при ФХА е функционален спад в отделянето на гона-дотропин рилизинг хормона (GnRH). Намалена е неговата пулсо-ва честота, т.е. отделя се на по-големи интервали. Последва спад в отделянето на ЛХ и ФСХ, като техните концентрации не са дос-татъчни, за да се постигне пълен цикъл на фоликулогенеза и

23

овулация. Прилагането на екзогенен GnRH напълно възстановя-ва фоликулогенезата. Klinefelter et al. първи описват състоянието като „хипоталамичен хипоестрогенизъм“. При ФХА се наблюдава и активиране на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната ос. Хипер-кортизолемия се наблюдава както при атлети, така и при неспор-туващи жени. Гладуването води до същите отклонения – повиша-ване на CRH (кортикотропин рилизинг хормон), хиперкортизоле-мия, спад в пулсативността на GnRH и ЛХ. Жените с ФХА имат повишена 24-часова кортизолурия, подобно на пациентите с хра-нителни разстройства.

Патофизиология

Отделянето на GnRH се контролира от неврони в nucleus ar-cuatus (kisspeptin/neurokinin B/dynorphin), които секретират kis-speptin. Възможно е това да е главното звено, което свързва всички невромодулаторни сигнални системи, водещи до спад в отделянето на GnRH (психосоциални влияния, ендокринни дис-руптори и други).

Атлетките с аменорея развиват специфични костни наруше-ния. Те са особено тежки при комбиниране на спорта със строги диети. Ниското телесно тегло и дефицитът на хранителни вещест-ва водят до намалена костна плътност; негативен ефект, който не може да се неутрализира от положителното влияние на упражне-нията с тежести. Някои пациенти с ФХА развиват остеопороза и получават микрофрактури, познати като стрес-фрактури. Повтаря-щи се стрес-фрактури се срещат при 30% от балерините. Повта-рящите се фрактури могат да бъдат признак и на недоимъчно хра-нене. Етиологията на остеопорозата при ФХА, от една страна, е ниската костна маса, от друга – нискоенергийното състояние на организма, създаващо предпоставка за понижено костно форми-ране, забавен костен обмен и превес на костната резорбция. Това несъответствие между потиснато костно формиране и усилена костна резорбция е уникално последствие от тежкия хранителен дефицит, нетипично за жените с естрогенов дефицит например.

Много проучвания съобщават, че в сравнение със спортуващи-те жени с нормална менструация, при атлетките с аменорея се наб-людават по-високи нива на кортизола и грелина, по-ниско ниво на лептина, по-ниска секреция на ЛХ; вяло покачване на ФСХ в прехо-

24

да между лутеалната и фоликуларната фаза, което може да доведе до дефекти в лутеалната фаза (недостиг на прогестерон в лутеал-ната фаза). Тези хормонални промени са резултат от нискоенергий-ното състояние на организма и липсата на енергиен резерв.

Хипоталамо-хипофизно-тиреоидната ос също се адаптира към състоянието на стрес. Намалява се разходът на енергия. Хормоналната констелация при ФХА включва нормално/ниско ниво на ТСХ, понижен трийодтиронин (Т3) и понижен тироксин (Т4). Тиреоидните хормони сигнализират хипоталамуса за ниски-те си нива чрез отрицателна обратна връзка, но отговорът на щитовидната жлеза към ТСХ е по-слаб.

Хипотези

Има две главни хипотези, обясняващи как отрицателният енергиен баланс причинява ФХА. Според първата, метаболитна-та, хипотеза периферните тъкани (черен дроб, мастна тъкан, пан-креас, стомах, дуоденум, заден дял на мозъка) разпознават, че няма достатъчно енергийни ресурси за окисление (глюкоза, маст-ни киселини, кетонни тела). Последва секреция на множество хормони и пептиди, които променят чувствителността на мозъка към това дефицитно състояние. Според втората хипотеза има минимално количество мастна тъкан, което, ако не е достигнато, не може да бъде отключен пубертетът и не може да се поддържа нормална репродуктивна функция. Williams и сътр. установяват, че ако дневният калориен прием се намали с 470 и 810 kcal на ден, се повишава честотата на менструалните нарушения.

Най-общо, има три причини за ФХА – загуба на тегло, прека-ляване със спортните занимания и стрес. Теглото на жените с ФХА може да е понижено или нормално. Също, възстановяването на менструалния цикъл след когнитивна поведенческа терапия, води до повишаване на нивата на ТСХ и лептин, без да е проме-няно телесното тегло. Това предполага, че справянето със стреса може да коригира невроендокринните и метаболитните отклоне-ния при ФХА, независимо дали телесното тегло е променяно, или не. Така двете хипотези – за метаболитното гориво и за критич-ната мастна тъкан, освен че не са взаимно изключващи се (маст-ната тъкан е отражение на енергийния запас), може да не са и достатъчни, за да обяснят как стресът например причинява ФХА.

25

Спектър на менструалните нарушения

Девойките и младите жени с ФХА обикновено съобщават за липса на менструация 6 или повече месеца. При подрастващите е трудно да се разграничи дали не става дума за конституцио-нално изоставане в съзряването на хипоталамо-хипофизо-овариалната ос в първите години след менархе. Дори в тези слу-чаи обаче менструалният цикъл рядко се удължава с повече от 45 дни. Трябва да се отбележи, че ФХА е една от изявите на фун-кционалния хипоталамичен хипогонадизъм (най-честата). Жените могат да имат еуменорея и нормална овулация, както и субкли-нични менструални нарушения, включващи нарушение в лутеал-ната фаза и ановулаторна еуменорея. Накрая, половината от пациентите с нехиперандрогенен фенотип на синдрома на поли-кистозните яйчници (СПКЯ), т.е. тези с олигоаменорея и поликис-тозна морфология на яйчниците на ултразвук, може да имат до-пълнително и ФХА. След бременността ФХА и СПКЯ са двете най-чести причини за вторична аменорея.

Възстановяването на менструалния цикъл при лечение на ФХА може да се предхожда от различни отклонения в цикъла, преди той да се нормализира напълно. Жените, които са страда-ли от хранително разстройство, например анорексия, както и спортистките, първоначално имат нарушена лутеална фаза и нарушена фоликулогенеза. „Атлетичната триада“ при жени спор-тистки включва намален енергиен резерв, менструални наруше-ния и ниска костна плътност. Компоненти от тази триада персис-тират дълго след лечението на ФХА.

Когато ФХА и СПКЯ съществуват едновременно, симптомите на последния може да са замаскирани. СПКЯ се изявява клинично след възстановяване на телесното тегло. Жените с ФХА и нехипе-рандрогенен фенотип на СПКЯ, т.е. с нормални нива на андрогени-те, олигоменорея и поликистозна морфология на яйчниците, с висо-ки АМХ, могат да преминат в друг фенотип на СПКЯ след възстано-вяване на хипоталамичната функция. Така, андрогенните нива при тях ще бъдат високи при следващото им измерване.

Някои жени могат да имат лек хипогонадизъм в продълже-ние на много години. Гонадотропните хормони и половите хормо-ни са по-ниски от очакваните за съответната възраст. Клинично фенотипът на тези жени е като при дефект в лутеалната фаза –

26

удължени менструални цикли за сметка на фоликуларната фаза и по-кратка лутеална фаза, с предменструално зацапване, послед-вано от същинското кръвотечение. Друг фенотип е ранно настъп-ване на менструацията поради намалената секреция на прогес-терон. В дългосрочен план все още не е ясно дали тези по-леки нарушения в менструалния цикъл се отразяват върху способ-ността за спонтанно забременяване, сърдечно-съдовата система и костното здраве.

Лабораторна диагностика

Хормоналните изследвания могат да бъдат малко на брой, стига лекарят да може да ги интерпретира правилно. Тогава е достатъчно да се изследват само ТСХ, пролактин, ФСХ, естради-ол (Е2) и общ тестостерон. Тези изследвания откриват най-честите причини за аменорея. Съотношението между хормоните е по-важно от абсолютните им стойности (табл. 1).

Хормоналните изследвания при пациентите с ФХА се харак-теризират с понижен или ниско нормален ЛХ (близо до долната референтна граница), нормален ФСХ; обичайно ФСХ е по-висок от ЛХ по абсолютна стойност; естрадиолът (Е2) е под 50 pg/ml; прогестеронът (Р4) е < 1 ng/mL. Отговорът към екзогенен гона-дотропин рилизинг хормон е запазен – нивата на ЛХ и ФСХ се повишават от 2 до 3 пъти спрямо изходните им стойности. Из-следването на нивата на естрогените дава ограничена информа-ция, тъй като то отразява концентрацията им в конкретния мо-мент на вземане на кръв. Няма такава стойност на естрогените, която веднъж потвърдена, да е достатъчна за доказване на диаг-нозата ФХА (за разлика от други диагнози, където е известен т.нар. „cut off” – стойност под или над която дадена диагноза се приема или отхвърля). Въпреки това при пациенти с трайно ниски стойности на Е2 < 20 pg/mL (многократно потвърдени) отговорът към екзогенен GnRH може да е единственият тест за разгранича-ване на ФХА от хипогонадотропен хипогонадизъм. При последния отговорът на ЛХ ще бъде слаб, но се нормализира в хода на по-продължително пулсово прилаган GnRH, което е и препоръчва-ното лечение. Ендокринното дружество има специални препоръки относно лабораторните китове за изследване на Е2, описани в отделен документ. Това също трябва да се вземе под внимание.

Таблица 1. Чести причини за липса на овулация и съответстващите им лабораторни отклонения

ЛХ

IU/L

ФСХ

IU/L

ЛХ/ФСХ Е2

Pg/mL

Р4

Ng/mL

АМХ

Ng/mL

Пролактин

Ng/mL

ТСХ

µU/mL

Т4

µg/dL

ДХЕА-С

µg/dL

17ОНР

Ng/dL

Т

Ng/dL

ФХА < 10 < 10 Около 1 < 50 < 1 > 1 Ниско нормален

Ниско нормален

Ниско нормален

Нормален Нормален Ниско нормален

Яйчникова недостатъчност (менопауза)

> 15 > 15 ФСХ > ЛХ

< 50 < 1 < 0,5 Нормален Нормален или повишен

Нормален или понижен

Нормален Нормален Ниско нормален

СПКЯ < 15 < 10 ЛХ > ФСХ

< 50 < 1 Нормален или повишен

Високо нормален

Нормален Нормален Високо нормален

Нормален Високо нормален или леко повишен

Некласическа ВНКХ

< 15 < 10 ЛХ > ФСХ

< 50 ≤ 1 Нормален Нормален Нормален Нормален Високо нормален

Повишен Повишен

Хиперпролак-тинемия

< 10 < 10 ЛХ < ФСХ

< 50 < 1 Нормален Повишен Нормален или повишен

Нормален Нормален или леко повишен

Нормален Нормален

Съкращения: АМХ – антимюлеров хормон, ДХЕА-С – дехидроепиандростерон-сулфат, 17ОНР – 17-ОН-прогестерон, Т – тестостерон (за останалите съкраще-ния – вж. текста)

28

Тиреоидната функция при пациентите с ФХА е подобна на тази при всяко хронично заболяване – нивата на ТСХ и на свободния тироксин (Т4) са нисконормални (в долната половина на референт-ния диапазон) с тенденция към нормализиране след възстановява-не на телесното тегло и на психичното благополучие. Тестостеронът и пролактинът са в долната половина на нормата.

Ако няма клинични данни за андрогенен излишък, са доста-тъчни само няколко изследвания, за да се направи диференци-ална диагноза между основните органични причини за аменорея и нередовен менструален цикъл. Това включва яйчникова дис-функция, хиперпролактинемия и първично заболяване на щито-видната жлеза. Съответно изследванията включват ФСХ, ЛХ, пролактин, ТСХ и свободен Т4.

Лабораторната констелация при първична яйчникова недоста-тъчност включва високи нива на ЛХ и ФСХ, нисък Е2 < 20 pg/mL и прогестерон < 1 ng/mL. Тези изследвания означават нисък или лип-сващ яйчников резерв или, казано с други думи, ако не е вече на-стъпила, то скоро се очаква менопауза. Обратно, високите нива на ЛХ и ФСХ, в комбинация с прогестерон < 2 ng/mL и висок Е2 > 150 pg/mL, отразяват едно физиологично състояние – нормален гона-дотропинов пик в средата на менструалния цикъл. При ФХА ЛХ и ФСХ обикновено са нормални, което обърква лекарите, тъй като Е2 са ниски. Тогава се поглежда съотношението между ЛХ и ФСХ. При ФХА то е около 1, но ако в допълнение пациентката има и СПКЯ, съотношението ЛХ/ФСХ е повишено. Това създава диагностични трудности. При много ниски или недоловими нива на ЛХ и ФСХ най-често се касае за хипоталамично заболяване с органична етиология – генетична мутация, засягаща онтогенезата на GnRH или неговата функция или за обем-заемащ процес (тумор или инфилтративно заболяване) на хипоталамуса, хипофизата и други близкостоящи мозъчни структури. За доказване на хипопитуитаризъм е достатъчно да се установят понижени нива на гонадотропните хормони. Причи-ната за хипопитуитаризма най-често не може да се установи посред-ством динамични тестове за стимулиране на хипофизната функция.

Както при подрастващите, така и при зрелите жени с ФХА, трябва да се изследва функцията на щитовидната жлеза и да се оцени нивото на пролактина. Пролактинът се покачва при усилени физически упражнения, след хранене, по време на сън, при сексу-ална стимулация, дразнене на зърната на гърдите, палпация на

29

гърдите (да не се прави непосредствено преди вземане на кръв за изследване на пролактин!), по време на кърмене, при лечение с някои медикаменти. Серумен пролактин над 100 ng/mL налага доу-точняване.

При оценка на щитовидната жлеза трябва да се изключи първично тиреоидно заболяване: тиреотоксикоза – понижен ТСХ и висок свободен Т4; хипотиреоидизъм – повишен ТСХ и нисък свободен Т4; субклиничен хипотиреоидизъм – повишен ТСХ и ниско нормално ниво на свободен Т4. При централен хипотирео-идизъм нивото на ТСХ е нормално или минимално повишено над горната референтна граница, а свободният Т4 е нисък.

При изследване в насока хиперандрогенизъм трябва да се има предвид, че при ползване на различни лабораторни методи се прила-гат различни референтни стойности. В това направление още не съ-ществува международна стандартизация (да се ползва един метод с един референтен диапазон). Общият тестостерон е за предпочитане пред свободния, пак поради по-голямата точност на изследването. Нивото на дехидроепиандростерон-сулфат (ДХЕА-С) се изследва при търсене на надбъбречнокорова причина за аменореята. Някои изсле-дователи намират повишения свободен тестостерон за най-информативния маркер при СПКЯ. Изследват се едновременно общ и свободен тестостерон с възможно най-достоверния лабораторен метод, т.нар. „златен стандарт“. Няма обаче общоприета абсолютна стойност на свободния тестостерон, която да се счита за диагностич-на за СПКЯ. Серумното ниво на антимюлеровия хормон (АМХ) е по-казателно за яйчниковия резерв. При пациентите със СПКЯ е допъл-ващо изследване. При комбиниране на ФХА и СПКЯ, гонадотропните хормони ще са по-ниски от очакваното за СПКЯ. Подобно, при паци-ентка с първична яйчникова недостатъчност, диагнозата може да закъснее, ако при същата жена има и хипоталамична причина за аме-нореята (при първична яйчникова недостатъчност гонадотропните хормони са повишени, а при хипоталамичната аменорея – понижени).

Ако пациентката има признаци на вирилизация и/или ДХЕА-С, и/или тестостеронът (свободен или общ) са съществено повишени, трябва да се проведе скрининг за некласическа форма на вродена надбъбречнокорова хиперплазия (ВНКХ). Скринингът включва изс-ледване на нивото на 17-ОН-прогестерон сутрин в 8 часа. Често това не е достатъчно, за да се потвърди диагнозата, и се налага провеждане на стимулационен тест с висока доза адренокортикот-

30

ропен хормон (АКТХ). На скрининг за ВНКХ подлежат и пациентите с повишен риск (фамилна анамнеза и етническа принадлежност). Много високите нива на ДХЕА-С, които значително надхвърлят ре-ферентните граници, например ДХЕА-С > 600 µg/dL, са показател за надбъбречен тумор. При нискодиференциран надбъбречен карци-ном, е възможно ДХЕА да е по-силно повишен.

При подозиран синдром на Кушинг се изследват 24-часова кортизолурия, кортизол в слюнка късно вечер или се провежда блокаж с 1 mg дексаметазон. Ако едно от изследванията потвър-ди хиперкортизолизъм, е необходимо още едно потвърдително изследване, за да се постави диагнозата. При ФХА със стресова етиология секрецията на кортизол е увеличена в много малка степен, сравнено със синдрома на Кушинг, а циркадният му ри-тъм е запазен. Нивото на кортизола при ФХА се покачва най-значимо през нощта и рано сутрин, но в повечето случаи стой-ността остава в референтните граници.

Други причини за аменорея са вторична надбъбречнокорова недостатъчност, акромегалия, лошо контролиран захарен диабет. Макар и рядко, вторичната надбъбречнокорова недостатъчност се изявява с умора и липса на овулация. Диагнозата се поставя със стимулационен тест с АКТХ. Акромегалията може да се изяви с липса на менструация или с нередовен менструален цикъл. Повишени са растежният хормон и инсулиноподобният растежен фактор 1 (ИРФ-1), а понякога и пролактинът. Лошо контролирани-ят захарен диабет може да се изяви с олигоменорея или амено-рея поради намаления стимул от страна на гонадотропин рили-зинг хормона. В този случай се изследва гликиран хемоглобин.

Изследването на ИРФ-1 не намира място само при търсене-то на акромегалия. ИРФ-1 е зависим от храненето фактор, който стимулира остеобластите и костното формиране и може да се окаже полезен маркер при пациентите с ФХА и ниска костна маса. При пациенти с ФХА и анорексия нервоза е налице относителна резистентност към растежния хормон. Такава резистентност е типична за недоимъчното хранене и се подобрява с възстановя-ването му. Нивото на ИРФ-1 е понижено. При ФХА, дължаща се на анорексия нервоза, е понижена концентрацията на ДХЕА-С, въпреки хиперкортизолемията и адекватната секреция на АКТХ.

Диференциалната диагноза на аменореята е обширна. Ня-кои причини са поместени в табл. 2.

Таблица 2. Етиология на аменореята

Вродени малформации Септо-оптична дисплазия Холопрозенцефалия Енцефалоцеле

Конституционално изоставане

Генетични заболявания Вродена липса на хипоталамични или хипофизни транскрипционни фактори (дефицит на гонадотропини) Хипогонадотропен хипогонадизъм, дължащ се на генетична мутация (синд-ром на Kallmann – невъзможност на олфакторните неврони и на невроните, произвеждащи GnRH, да мигрират от развиващия се нос до олфакторния булб и предния дял на мозъка)

Хиперпролактинемия

Увреждане на хипофизата или на хипофиз-ната дръжка

Тумори и кисти, хормонопродуциращи тумори на хипофизата, краниофарин-геом, киста на Ратке и други Инфилтративни заболявания (саркоидоза, хемохроматоза, туберкулоза, гермином, автоимунен хипофизит, IgG4-свързан хипофизит, хистиоцитоза) Лъчелечение Кръвоизлив (апоплексия на хипофизен тумор; след постпартална хеморагия – синдром на Шийхан Операция, травма

Други Хранителни разстройства Някои групи спортове Хронични заболявания Разстройства на настроението Лекарства* (всички антипсихотици, някои антидепресанти, контрацептиви, опиоиди)

Продължение на таблица 2

Тиреоидни заболявания Хипотиреоидизъм Хипертиреоидизъм;

Заболявания на надбъбречните жлези ВНКХ (някои видове) Синдром на Кушинг Адисонова болест (първична надбъбречна недостатъчност) Андроген-продуциращ тумор

Заболявания на яйчниците С високи гонадотропни хормони: гонадна агенезия или дисгенезия (синдром на Търнър); яйчникова недостатъчност; автоимунен оофорит; облъчване; операцияБез високи гонадотропни хормони: СПКЯ, естроген- или андроген-секретиращ тумор на яйчниците

Заболявания на матката при еугонадизъм Аномалии при сливането на двата Мюлерови канала – синдром на Майер-Рокитански-Кюстер-Хаусер (агенезия на матката) и други; синдром на Ашерман (сраствания в матката)

Бременност

Агенезия или хипоплазия на влагалището Агенезия на химена (неперфорирал хи-мен)

синдром на Майер-Рокитански-Кюстер-Хаусер – вродена аплазия на матката и горните две/трети от влагалището при нормален кариотип и еугонадизъм

* Антипсихотиците повлияват менструацията посредством супресия на допаминовите рецептори и отслабено потискащо действие на допамина върху пролактина с резултат хиперпролактинемия и намалена секреция на GnRH. Някои дългодействащи депо-контрацептиви могат да доведат до аменорея. Тук спадат вътрематочните средства като спирали, отделящи прогестерон, депо-инжекциите медроксипрогестерон ацетат и приемът на комбинирани орални контрацептиви за удължаване на цикъла, по-нов клас контрацептиви, при които липсва отпадно кървене (вместо типичния прием на таблетки 21 дни месечно те се приемат по удължена схема, при която липсват симптомите при дисменорея).

33

Тест с прогестерон

Липсата на отпадно кървене след кратък курс с прогестеро-нов препарат се свързва с механична обструкция или със слаба естрогенизация на ендометриума. Тестът може да даде допълни-телна информация за естрогеновия статус на пациента, особено в случаите на препокриване между ФХА и СПКЯ. Вариантите на теста са следните: медроксипрогестерон ацетат от 5 до 10 mg дневно за 5-10 дни; норетиндрон ацетат 5 mg дневно за от 5 до 10 дни; микронизиран прогестерон 200-300 mg дневно в продъл-жение на 10 дена. Някои пациенти не понасят добре прогестеро-новите препарати. Ето защо може лекарят първо да проведе по-кратък тест, само за 5 дена, и ако няма отпадно кървене, да го повтори след няколко седмици. При липса на отпадно кървене, ехографията на малък таз показва има ли задебеляване на ен-дометриума и запазена ли е целостта на половите органи.

Кога се налага магнитнорезонансна томография (МРТ) на главния мозък?

МРТ със срезове в хипофизната област се прави, за да се изключат някои органични причини за аменореята. Най-често към нея се пристъпва, ако има характерна симптоматика, насочваща за процес в района на хипофизата – главоболие, повръщане, зрителен дефицит, неврологичен дефицит или други, или ако са установени ниски или високи нива на хипофизните хормони.

Място на остеодензитометрията при пациенти с ФХА

При аменорея над 6 месеца е уместно провеждането на ос-теодензитометрия. Целта е да се идентифицират рисковите групи с най-лошо костно здраве. При изходен Z-скор ≤ –2.0 на което и да е скелетно място се налага приемът на храна от пациента да се следи от лекаря. Американската колегия по спортна медицина предлага даже това да се прави при изходен Z-скор ≤ –1.0 с пре-зумпцията, че спортист, който ежедневно прави физически уп-ражнения, има по-висока от средната костна минерална плътност (КМП). При изследване на гръбнака (трабекуларна кост) най-често се установява ниска КМП. Това изследване има и предс-казваща стойност по отношение на бъдещи счупвания. При по-

34

големи юноши (над 15 години) и при жени с ФХА допълнителна информация дава остеодензитометрията на бедрена кост. При нея проличава състоянието на кортикалната кост, костта, която поема тежестта, вкл. при упражненията с вдигане на тежести. Костните промени при пациентите с хранителни разстройства и свързана със спорта аменорея са отражение на три действащи патологични механизъма: 1) дефицит на хранителни вещества (най-силният фактор); 2) ниски естрогени; 3) хиперкортизолизъм, ниски Т3 и Т4 и други хормонални нарушения. Изглежда, костното увреждане не е просто последствие от сбора на тези три механи-зъма, а резултат от много по-сложен процес, който довежда до „откачването“ (декупелуването) на костното формиране от кост-ното разграждане. Такова разединяване не се вижда при чистия хипоестрогенизъм, характерен за постменопаузалната остеопо-роза. Интересен е и фактът, че ако се премахне тежкият храните-лен дефицит, то хипоестрогенизмът сам по себе си не довежда до значими костни промени при атлети с нормално телесно тегло.

Лечение

Енергийната наличност представлява приетите хранителни вещества минус енергията, изразходвана в двигателна активност. За възстановяване на менструацията при ФХА е нужно покачване на телесното тегло. Според едно проучване менструацията се възстановява, когато теглото стане с 2 кг по-високо от теглото, при което е спряла менструацията. Това може да отнеме извест-но време – може да изминат поне 6-12 месеца, преди възвръща-не на менструацията. Важно е теглото да бъде стабилно през целия период. При някои пациентки менструацията не се възста-новява дори след покачване на телесното тегло. Това подсказва важната роля на психологичните фактори при ФХА. Ето защо когнитивно-поведенческата терапия се оказва ефективен метод на лечение и е средство на първи избор, заедно с висококало-рийната диета.

Не се препоръчва даването на орални контрацептиви с цел възстановяване на менструацията и подобряване на костното здраве. Проучванията са показали липса на полезен ефект от даването на контрацептиви по отношение на КМП. Обяснението

35

е, че тежкият дефицит на хранителни вещества, както и хипер-кортизолизмът, ниските нива на тиреоидните хормони и другите невроендокринни нарушения продължават да увреждат костта. В случай, че менструацията не се възстанови след достатъчно дъ-лъг период (6-12 месеца) на диетични, психологични и поведен-чески мерки, може да се проведе кратък курс с трансдермален естрадиол (естрадиол-съдържащ пластир) в комбинация с цикли-чен прием на прогестеронов препарат (но не на контрацептив или етинил естрадиол!). Пластирите, съдържащи естрадиол, не по-тискат ИРФ-1, за разлика от оралните контрацептиви. В едно про-учване подрастващи момичета с костна възраст ≥ 15 години били лекувани със 100 µg 17-β-естрадиол (пластир) и циклично прие-ман прогестерон (медроксипрогестерон 2,5 mg дневно за 10 дена всеки месец). На 6-и, 12-и и 18-и месец е отчетено значимо по-качване в КМП на гръбнака. КМП на бедрото също показала по-добрение на 18-и месец.

Не се препоръчва използването на бифосфонати, денозу-маб, тестостерон и лептин за подобряване на КМП при подраст-ващи и жени с ФХА. Бифосфонатите остават в костите години след приемането им. Ето защо прилагането им при млади жени, които има вероятност да забременеят, носи риск за бъдещия плод. Подобно на бифосфонатите, денозумаб (моноклонално антитяло срещу лиганда на рецептора, активиращ ядрения фак-тор κВ) също преминава през плацентата и може да бъде терато-генен. Няма проучвания за използването му при пременопаузал-ни жени с ФХА. Рекомбинантният паратиреоиден хормон намира приложение при пременопаузални жени с ФХА и идиопатична остеопороза или анорексия нервоза. Може да се прилага при избрани пациенти и за зарастване на фрактура, когато то е комп-рометирано.

Приложението на лептин в няколко малки проучвания дове-ло до възстановяване на нормалната менструация, но се наблю-давало значително намаляване на апетита, намаляване на маст-ната тъкан и допълнително отслабване на пациентките, което повдигнало въпроса за уместността на такъв вид лечение.

36

ФХА, инфертилитет, бременност

Пулсовото прилагане на екзогенен GnRH обичайно предиз-виква овулация и последваща бременност. Това е най-физиоло-гичното лечение. То води до физиологични овулаторни менстру-ални цикли. Рискът от многоплодна бременност е нищожен. Това лечение обаче не е достъпно в много страни по света. Тогава следващо средство на избор са екзогенните гонадотропни хормо-ни. С тях рискът от многоплодна бременност е по-висок. Прилагат се рекомбинантни ЛХ и ФСХ. Няма рандомизирани клинични про-учвания за прилагането на кломифен цитрат при жени с ФХА. По принцип не се очаква той да предизвика овулация при жените с ФХА, тъй като препаратът се свързва с естрогеновите рецептори в хипоталамуса и хипофизата, като ги блокира и наподобява със-тояние на изкуствена липса на естрогени. Очаква се хипоталаму-сът да отговори на тази липса с активиране, което при хипотала-мичната аменорея не може да се очаква. Група автори предпола-гат, че ако се приложи за по-дълъг от обичайния лечебен курс, препаратът ще има ефект. Така те успяват да възстановят менс-труацията при 8 от 17 жени с ФХА, лекувани 10 дни с кломифен цитрат.

Изследването на АМХ при жените с хипоталамичен хипого-надизъм може да даде информация за яйчниковия резерв, тъй като гонадотропните хормони при тях ще са фалшивопонижени.

И накрая, в графа „бъдещи изследвания”, трябва да се спо-менат пациентите със захарен диабет тип 1, които са застрашени от хранителни разстройства. При тях се наблюдава често и дис-функция на хипоталамо-хипофизо-овариалната ос, по все още неизвестни причини.

М. Боянова

37

ПРЕПОРЪКИ НА ЕНДОКРИННОТО ДРУЖЕСТВО ПРИ ПЪРВИЧЕН АЛДОСТЕРОНИЗЪМ – СКРИНИНГ, ДИАГНОЗА, ЛЕЧЕНИЕ (2016 Г.)

Funder JW, Carey RM, Mantero F. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Prac-tice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(5):1889-1916.

КЛИНИЧНО РЕЗЮМЕ

Първичен алдостеронизъм (ПА) се търси при пациенти с арте-риална хипертония с висок риск и при комбиниране на хипертония с хипокалиемия. Като скринингов тест се определя съотношението алдостерон/ренин. Втори тест трябва да потвърди или отхвърли диагнозата (обременяване със солеви разтвори, каптоприлов тест, супресионен тест с флудрокортизон и други). Следва провеждането на компютърна томография на надбъбречните жлези. С нея се ви-зуализира евентуално наличен аденом или хиперплазия, причиня-ващи хипералдостеронизма и се отхвърля надбъбречен карцином. Лечението е оперативно, като най-добре е да се извърши лапарос-копска адреналектомия. Опитен специалист трябва да отхвърли или да потвърди диагнозата едностранен първичен алдостеронизъм, като се вземе кръв за изследване от двете надбъбречни вени. Па-циентите с двустранна надбъбречна хиперплазия се лекуват меди-каментозно – с антагонисти на минерал-кортикоидния рецептор. Пациентите с едностранна надбъбречна хиперплазия, при които не може да се извърши оперативно лечение поради контраиндикации или нежелание от страна на пациента, също се лекуват с антагонис-ти на минералкортикоидния рецептор.

Кой да бъде изследван?

Пациентите, които трябва да бъдат изследвани за ПА, са: 1) с високо артериално налягане над 150/100 mm Hg. Тези стой-ности трябва да бъдат потвърдени в три различни дни; 2) с висо-ко артериално налягане > 140/90 mm Hg на фона на лечение с три антихипертензивни медикамента, един от които е диуретик; 3) с контролирана артериална хипертония (артериално налягане < 140/90 mm Hg) на фона на лечение с четири или повече антихи-пертензивни медикамента. На изследване за първичен алдосте-ронизъм подлежат и пациентите, при които се съчетават: 1) хи-пертония с хипокалиемия, спонтанна или диуретик-индуцирана; 2) хипертония с адренален инциденталом; 3) хипертония със сънна

38

апнея; 4) хипертония с фамилна анамнеза за член от семейство-то с хипертония с ранно начало или мозъчносъдов инцидент в млада възраст (< 40-годишна възраст). Всички родственици от първа линия на пациент с доказан първичен алдостеронизъм също подлежат на скрининг.

Кой тест се използва при скрининга?

Препоръчва се изследването на съотношението алдосте-рон/ренин в плазма. Втори тест (каптоприлов, супресионен с флудрокортизон, обременяване с натрий пер ос или инфузионно) потвърждава диагнозата. Потвърдителен тест не се налага и ди-агнозата е сигурна само ако се касае за млад пациент (< 35 години) и едновременно са налице спонтанна хипокалиемия, недоловимо нисък плазмен ренин и повишен плазмен алдос-терон > 550 pmol/L (> 20 ng/dL).

Установяване на причината за първичния алдостеронизъм

Препоръчва се при всички пациенти с лабораторно доказан ПА, да бъде направена компютърна томография (КТ). Целта е да се визуализира надбъбречен аденом или хиперплазия, да се оп-редели уни- или билатерална е алдостероновата продукция (по време на КТ опитен рентгенолог взема проба от двете надбъб-речни вени, за да се определи има ли градиент между тях и кой надбъбрек да се оперира) и да се изключи адренокортикален карцином. Не се налага да се вземат преди операцията проби от двете надбъбречни вени само в случаите на млади пациенти < 35-годишна възраст със спонтанна хипокалиемия, с изразен ал-достеронов излишък и с изобразяваща се при КТ едностранна надбъбречна лезия, с радиологични характеристики, отговарящи на надбъбречен аденом. При подобно съчетание хирургът има яснота кой надбъбрек трябва да бъде опериран.

При кого се налага генетичен тест?

Младите пациенти с доказан ПА преди 20-годишна възраст подлежат на генетичен тест за търсене на фамилен хипералдос-теронизъм тип 1 (глюкокортикоид-зависима форма, при която лечението с глюкокортикоиди води до спадане на алдостерона). Генетичен тест може да се направи и при пациентите с доказан ПА, които имат родственици със същата диагноза или получили

39

инсулт преди 40-годишна възраст. При деца е възможно диагно-зата да е фамилен хипералдостеронизъм тип 3, който се причи-нява от герминативна мутация в гена KCNJ5.

Лечение

Първо средство на избор при двете основни форми на ПА – едностранен надбъбречен аденом и едностранна надбъбречна хиперплазия, е едностранната лапароскопска адреналектомия. Ако пациентът не може да се оперира, се лекува с антагонист на минерал-кортикоидния рецептор. Подобно, ако при даден паци-ент е доказано повишено съотношение алдостерон/ренин, но той не може или не желае да проведе уточняващите изследвания, той се лекува медикаментозно.

При доказана билатерална форма на ПА първо средство на избор е медикаментозното лечение с антагонист на минерал-кортикоидния рецептор. Най-подходящ е медикаментът спироно-лактон. Негова алтернатива е еплеренон.

При глюкокортикоид-зависимата форма на ПА се започва с най-ниската доза глюкокортикоид. Така се нормализират артери-алното налягане, калият и адренокортикотропният хормон (АКТХ). Ако артериалното налягане не се повлияе от монотера-пията с глюкокортикоид, може да се добави антагонист на мине-рал-кортикоидния рецептор. При деца дозата на глюкокортикоида се съобразява с възрастта и телесното тегло на детето. Прицел-ните стойности за артериалното налягане при деца също се съ-образяват с възрастово- и полово-специфичните норми.

Заключителни бележки

При едностранните форми на ПА, лапароскопската адрена-лектомия води до излекуване на хипералдостеронизма и хипока-лиемията, както и до излекуване или значително по-добър конт-рол на артериалната хипертония. При двустранна форма на ПА медикаментозното лечение води до спадане на артериалното налягане и премахване на негативното действие на алдостерона върху сърдечно-съдовата система. Ето защо Ендокринното дру-жество призовава търсенето на случаите на ПА да бъде по-активно, тъй като много пациенти с артериална хипертония и скрит ПА продължават (спрямо препоръките от 2008 година) да не бъдат диагностицирани или, ако изобщо им бъде направен скрининг, те биват субоптимално лекувани (не приемат антаго-нист на минерал-кортикоидния рецептор).

40

ПЪЛЕН ТЕКСТ

Първичният алдостеронизъм (ПА) включва група заболява-ния, при които производството на алдостерон е несъответно ви-соко спрямо концентрацията на натрия. Това производство е от-носително автономно и не зависи от главните регулаторни меха-низми на алдостероновата секреция (ангиотензин II, плазмена концентрация на калия). Последствията на хипералдостеронизма са артериална хипертония, сърдечно-съдова увреда, задръжка на натрий, потискане на плазмения ренин и повишена екскреция на калий, която, ако е продължителна и тежка, води до хипокалие-мия. Най-честите причини за ПА са надбъбречен аденом и еднос-транна или двустранна надбъбречна хиперплазия, а най-редките – надбъбречен карцином и наследствени заболявания, причиня-ващи фамилните форми на хипералдостеронизъм.

Другото название на ПА е синдром на Кон. Преди се е смя-тало за много рядко състояние, но сега е известно, че ПА е при-чина за артериалната хипертония при 5-10% от хората както в специализираните звена, така и в общата популация. Колко често обаче клиничната картина е типична? Хипокалиемия например се регистрира само в 9-37% от случаите. Така нормокалиемичната хипертония продължава да бъде най-честата изява на заболява-нето. Хипокалиемията вероятно се явява в най-тежките случаи. В единственото голямо проучване, което е правено относно ПА, хипокалиемия (калий < 3,5 mmol/l) има при половината от пациен-тите с алдостерон-продуциращ аденом и 17% от пациентите с идиопатичен хипералдостеронизъм. Следователно наличието на хипокалиемия е показател с ниска чувствителност за откриване на случаи с ПА, а липсата на хипокалиемия има ниска предиктив-на стойност за отхвърляне на диагнозата.

Защо е важно да се откриват случаите на ПА? Оказва се, че пациентите с ПА имат по-голяма сърдечно-съдова заболяемост и смъртност от пациентите на същата възраст и от същия пол с есенциална хипертония и същите стойности на артериалното налягане. Нещо повече, съществува специфично лечение (хирур-гично и медикаментозно), което ако не излекува напълно заболя-ването, то поне прави контрола на артериалната хипертония по-лесен, намалява се броят на приеманите антихипертензивни ме-дикаменти, нормализира се нивото на калия, подобрява се функ-

41

цията на сърдечно-съдовата и бъбречната система. Продължава дебатът дали при едностранен ПА, лечението с антагонист на минералкортикоидния рецептор не е също толкова ефективно, колкото и лапароскопската адреналектомия. При системния ана-лиз на наличната литература се установява, че адреналектомия-та е по-ефективна в намаляване на артериалното налягане, но не и на левокамерната хипертрофия. Пациентите са проследявани около 4 години. Така че на въпроса кое лечение е по-ефективно, още не е отговорено, но засега консенсусът е при едностранен ПА да се предприеме лапароскопска адреналектомия.

Честотата на повишеното съотношение алдостерон/ренин в първичната помощ е 16,5%, а на ПА – 4,3%. При насочените към специалист пациенти честотата е 19,6% за съотношението ал-достерон/ренин и 9,5% за ПА.

Колко точни са образните изследвания за установяване на латерализацията на процеса? При 37,8% от пациентите резулта-тите от КТ/МРТ не съответстват на резултатите от билатералната катетеризация на надбъбречните вени. Затова последната се приема за „златен стандарт“.

Няма проучвания, оценяващи безопасността на диагностич-ния процес при търсене на ПА. На пациентите може да се навре-ди неволно при спиране на цялата антихипертензивна терапия, която приемат, при тестовете с обременяване със солни разтво-ри, при селективната катетеризация на надбъбречните вени, как-то и по време на самата адреналектомия. Ендокринното дружест-во съветва това да не спира лекарите в провеждането на диаг-ностичните тестове и терапевтичните процедури, тъй като полза-та от откриването на ПА е по-голяма от това да се избегне даден риск, тъй като пациентът ще бъде лекуван със специфично лече-ние и то е възможно да го излекува дефинитивно.

Кои са групите с висока честота на ПА? На първо място, това са пациентите с умерена и тежка степен на артериална хипер-тония. В препоръките относно ПА е ползвана класификацията от 1997 г. (съгласно VI доклад на Обединения национален комитет): стадий 1 – САН 140-159 mm Hg, ДАН 90-99 mm Hg; стадий 2 – САН 160-179 mm Hg, ДАН 100-109 mm Hg; стадий 3 – САН > 180 mm Hg, ДАН > 110 mm Hg. Когато систолното (САН) и диастолно-то артериално налягане (ДАН) попадат в различни категории, се избира по-тежката. Честотата на ПА общо сред пациентите с ар-

42

териална хипертония е 6,1%; разпределението по стадии на хи-пертоничната болест е, както следва: стадий 1 – 2%; стадий 2 – 8%, и стадий 3 – 13%. Освен тежестта на хипертонията насочва-ща за клинициста може да бъде и нейното неподдаване на лече-ние – 17-23% от случаите на резистентна хипертония се дължат на ПА. Определението за резистентна хипертония е САН > 140 mm Hg и ДАН > 90 mm Hg, въпреки лечението с три антихипер-тензивни медикамента. Друга група пациенти, при която честота-та на ПА е голяма, са тези със спонтанна или диуретик-индуцирана хипокалиемия. ПА трябва да се търси и при пациен-тите с хипертония и надбъбречен инциденталом. Честотата в тази група е средно 2% (между 1,1 и 10%). При 34% от новодиаг-ностицираните пациенти с артериална хипертония и обструктивна сънна апнея се намира ПА при насочване към специализирани звена.

Съотношението алдостерон/ренин, измерено в плазмата, е най-чувствителният скринингов тест при пациенти със съмнение за ПА. Той е по-чувствителен от изследването на калия, алдосте-рона или ренина поотделно. Както всички лабораторни тестове обаче, и този дава фалшивоположителни и фалшивоотрицателни резултати. Много лекарства и състояния могат да доведат до таки-ва резултати (табл. 1). Например при пременопаузални жени нива-та на алдостерона по време на фоликулната фаза на менструал-ния цикъл са както при мъжете, но се покачват бързо по време на лутеалната фаза. Нивото на ренина при тези жени е по-ниско. Така съотношението алдостерон/ренин при пременопаузални жени е винаги по-високо спрямо мъжете на същата възраст, но тази раз-лика е най-видима през лутеалната фаза на менструалния цикъл. Тогава могат да се отчетат фалшивоположителни резултати, но само ако ренинът е измерен като директен ренин (или активен ренин). Ако се ползва плазмена ренинова активност, не се наблю-дава този феномен. Едно разумно решение е жените да бъдат изследвани по време на фоликулната фаза на цикъла. Незаместе-ната хипокалиемия, ограничаването на солта в диетата, бремен-ността, реновазалната хипертония и малигнената хипертония са състояния, водещи до фалшивонегативни резултати при изслед-ване на съотношението алдостерон/ренин. Напредналата възраст, пременопаузата, приемът на голямо количество сол са предпос-тавка за фалшивоположителни резултати.

Таблица 1. Фактори, водещи до фалшивопозитивни и фалшивонегативни резултати при изследване на съотношението алдостерон/ренин

Фактор Ефект върху алдостерон Ефект върху ренин Ефект върху съотношението алдостерон/ренин

Лекарства Β-адренергични блокери

Понижава се

Понижава се по-силно

Повишава се (ФП)

Централни агонисти – клонидин, α-метилдопа

Понижава се Понижава се Повишава се (ФП)

Нестероидни противовъзпалителни Понижава се Понижава се Повишава се (ФП)

К+-губещи диуретици Не се променя или се повишава

Повишава се Намалява (ФО)

К+-съхраняващи диуретици Повишава се Повишава се Намалява (ФО)

АСЕ инхибитори Намалява Повишава се Намалява (ФО)

АРБ Намалява Повишава се Намалява (ФО)

Са2+антагонисти (дихидропиридини)

Не се променя или намалява

Повишава се Намалява (ФО)

Ренинови инхибитори* Намалява Намалява или се повишава*

Намалява (ФО) или се повишава (ФП)

Ниво на калия Хипокалиемия

Понижава се

Не се променя или се повишава

Намалява (ФО)

Вливане на калий Повишава се Не се променя или намалява

Повишава се

Продължение на таблица 1

Фактор Ефект върху алдостерон Ефект върху ренин Ефект върху съотноше-нието алдостерон/ренин

Прием на сол с храната

Ограничен прием на сол

Повишава се

Повишава се

Намалява (ФО)

Вливане на солеви разтвори Намалява Намалява Повишава се (ФП)

Пременопаузални жени Не се променя

или се повишава

Намалява Повишава се (ФП)

Напреднала възраст (над 65 год.) Намалява Намалява Повишава се (ФП)

Други състояния

Бъбречна недостатъчност

Не се променя

Намалява

Повишава се (ФП)

Псевдохипоалдостеронизъм тип 2 Не се променя Намалява Повишава се (ФП)

Бременност Повишава се Повишава се Намалява (ФП)

Реновазална хипертония Повишава се Повишава се Намалява (ФО)

Малигнена хипертония Повишава се Повишава се Намалява (ФО)

ФП – фалшивоположително; ФО – фалшивоотрицателно; АРБ – ангиотензин II тип 1 рецепторни блокери; *рениновите инхибитори понижават плазмената ренинова активност, но повишават директната ренинова концентрация. Така че резултатите ще бъдат ФП или ФО, съобразно използвания лабораторен метод за отчитане на ренина. При псевдохипоалдостеро-низъм тип 2 се наблюдават хиперкалиемия, фамилна хипертония и нормална скорост на гломерулната филтрация. Навсякъде в таблицата, където промените в алдостерона и ренина са еднопосочни, ренинът се променя по-силно (намалява или се повиша-ва), за да може крайното съотношение алдостерон/ренин да се промени в противоположна посока. Например при бременност алдостеронът се покачва, ренинът се повишава повече от алдостерона и така крайният резултат е намаляване на съотношението алдостерон/ренин.

45

Ето защо тестът трябва да бъде повторен, ако има съмне-ния, че е извършен при неправилни обстоятелства, или ако кли-ничното подозрение е много силно, въпреки негативния резултат. Своевременното откриване на пациентите с ПА има значение за тяхната прогноза. Много проучвания сочат, че продължителност-та на хипертонията е с негативна предиктивна стойност по отно-шение на изхода от едностранната адреналектомия при алдосте-рон-продуциращ аденом. Така забавянето на диагнозата може да стане причина за неуспешно лечение на болестта.

Технически аспекти на лабораторните изследвания

Съотношението алдостерон/ренин трябва да се изследва сутрин поне 2 часа след събуждане и ставане от леглото, като пациентът трябва да е поставен в седнало положение поне за 5-15 минути преди теста (табл. 2). Преди теста е желателно паци-ентът да е приемал достатъчно количество сол с храната, т.е. да не се е ограничавал. Той трябва да бъде с нормално ниво на ка-лия в кръвта, т.е. хипокалиемията да бъде предварително замес-тена. Антагонистите на минерал-кортикоидния рецептор трябва да бъдат спрени за поне 4 седмици преди изследването. Често изследването може да бъде направено и без да са спрени меди-каментите от антихипертензивната терапия, които биха интерфе-рирали с резултатите. На практика спирането на антихипертен-зивната терапия е уместно при лекостепенна хипертония, но мо-же да се окаже проблем при пациентите с умерена и тежка сте-пен на хипертонията. Спирането на цялата антихипертензивна терапия обикновено не се налага, тъй като има голям брой групи антихипертензивни медикаменти, които не влияят на съотноше-нието алдостерон/ренин (табл. 3). Ако все пак не може да бъде спряно някое лекарство, което има отношение към теста, тестът трябва да се направи, като резултатът се съобрази със странич-ните фактори. Например при пациенти с тежък първичен хипе-ралдостеронизъм, не е безопасно да се спира терапията с анта-гонист на минерал-кортикоидния рецептор. В тези случаи се гле-да ренинът – ако той е потиснат, може да се проведе изследва-нето.

46

Таблица 2. Изследване на съотношението алдостерон/ренин – предложен подход

А. Подготовка: 1. Коригирайте хипокалиемията. Целта е плазменият К+ да бъде 4 mmol/L; 2. Кажете на пациента да не ограничава приема на сол; 3. Спрете постепенно следните медикаменти 4 седмици преди изследването: – Спиронолактон, еплеренон, амилорид, триамтерен; – К+-губещи диуретици; – продукти, добити от корен на женско биле; 4. Ако резултатите не са категорични и хипертонията може да се контролира с някои от лекарст-

вата, които не влияят върху съотношението алдостерон/ренин (табл.3), спрете постепенно и други медикаменти, които влияят върху изследването поне 2 седмици преди него:

– β-блокери, централни α-2 агонисти (клонидин, α-метилдопа); нестероидни противовъзпалител-ни средства;

– АСЕ инхибитори, АРБ, ренинови инхибитори, калциеви антагонисти (дихидропиридини). 5. Ако се налага, включете нови антихипертензивни медикаменти като верапамил с бавно осво-

бождаване, празозин, доксазозин и др. (табл. 3); 6. Установете има ли прием на контрацептиви или хормонозаместителна терапия, които могат

да понижат директния ренин и да доведат до фалшивоположителен резултат; не спирайте контрацептивите, освен ако няма друг ефективен метод за предпазване от бременност.

Б. Условия при вземане на кръв: 1. Вземете кръв сутринта, 2 часа след като пациентът е станал от сън (седял, стоял изправен

или ходил) и е бил седнал 5-15 мин преди изследването. 2. Вземете кръвта внимателно, като избягвате стаза и хемолиза. 3. Съхранявайте пробата на стайна температура (не на лед – това води до конверсия на неак-

тивния ренин в активен) до пристигането ù в лабораторията и центрофугирането ù. След това лаборантите отделят плазмата и бързо я замразяват, ако пробата го изисква.

В. Фактори, които да се вземат под внимание при интерпретиране на резултатите (виж табл. 1): 1. Възраст > 65 год. – ренинът може да е понижен само поради възрастта на пациента, водеща

до високо съотношение алдостерон/ренин; 2. Пол – жени преди менопауза имат високо съотношение алдостерон/ренин в лутеална фаза на

менструалния цикъл (ако се ползва директен ренин); 3. Време на вземане на пробата, хранене в предходните дни, положение при вземане на проба-

та, продължителност на заеманото положение (спазено ли е изискването за 5-15 мин в седна-ло положение);

4. Приемани лекарства; 5. Метод на събиране на кръв – имало ли е трудности? 6. Ниво на калия 7. Ниво на креатинина (бъбречната недостатъчност води до ФП резултат)

Бележка: Вземането на кръв за изследване на калия трябва да става бавно, с игла и спринцовка, по възможност не във вакутейнер, за да се намали рискът от лъжливо покачване на калия. По време на манипулацията избягвайте стискане на юмрука и изчакайте поне 5 секунди след отпускане на турникета (ако ползвате такъв). До 30 мин пробата трябва да се занесе в лабораторията за разде-ляне на плазмата от клетките. По подобен начин се взема кръв за алдостерон и ренин.

47

Таблица 3. Лекарства с минимален ефект върху нивото на алдостерона, които да се ползват по време на диагностичния процес за ПА

Лекарство Клас Обичайна доза Коментар

Верапамил с бавно освобождаване

Недихидропири-динов калциев антагонист

90-120 mg два пъти дневно

Като монотерапия или в комбинация с друго лекарство от таблицата

Хидралазин* Вазодилататор 10-12,5 mg два пъти дневно, с покачване на дозата при нужда

Да се добави към верапамил

Празозин хидрохлорид

α-адренергичен блокер

0,5-1 mg два или три пъти дневно, с покачване на дозата при нужда

Да се следи за постурална хипотония

Доксазозин α-адренергичен блокер

1-2 mg веднъж дневно, с покачване на дозата при нужда

Да се следи за постурална хипотония

Теразозин хидрохлорид

α-адренергичен блокер

1-2 mg веднъж дневно, с покачване на дозата при нужда

Да се следи за постурална хипотония

* Риск от рефлекторна тахикардия при монотерапия с хидралазин; да се започне с много ниска доза за избягване на странични ефекти като главоболие, зачервяване и сърцебиене.

Значение на клиничната лаборатория

Могат да се изследват както директен ренин, така и плазме-на ренинова активност. Последната не се влияе от приема на естроген-съдържащи препарати. Независимо кое от двете се изс-ледва, трябва да се ползва съвременен лабораторен метод. На-последък е налична и тандем масспектрометрична методология за изследване на плазмената ренинова активност. Имуноанали-тичните анализи също са надеждни. Тъй като съотношението алдостерон/ренин е математически силно зависимо от стойността на ренина, то методът за измерване на ренин трябва да е много чувствителен и да отчита стойности от порядъка на 0,2-0,3 ng/mL/h (съответно за директен ренин – 2 mU/L). Недопустимо е в съвременни условия все още да се използват радиоимунологични анализи за определяне на плазмен и уринен алдостерон. Напри-мер при отчитането на плазмен алдостерон с такъв метод резул-татът надценява реалното му количество в плазмата с 50-100%, вероятно поради кръстосана реактивност с разтворимите мета-болити на алдостерона.

48

Интерпретация на резултата

Ограничение на много чувствителните методи е, че поняко-га те отчитат изключително ниски стойности. Например при ниво на ренина 0,1 ng/mL/h съотношението алдостерон/ренин ще бъде повишено, дори когато алдостеронът също е нисък, нап-ример 4 ng/dL. Почти сигурно е, че този пациент няма да има ПА. За да се избегне това затруднение, някои изследователи включват в скрининговите си критерии ниво на плазмения ал-достерон > 15 ng/dL (410 pmol/L). Под тази граница търсенето на ПА не продължава. От друга страна, в едно проучване 36% от изследваните пациенти с доказан ПА са имали плазмен алдос-терон < 15 ng/dL и той не се е потиснал по време на теста с флудрокортизон. Полезен извод от това проучване е, че в слу-чаите на по-нисък плазмен алдостерон, се касае по-често за двустранна надбъбречна хиперплазия, отколкото за едностра-нен алдостерон-продуциращ аденом на надбъбрека. В друго проучване 16 от 37 пациенти с диагноза ПА имат плазмен ал-достерон между 9 и 16 ng/dL (250-440 pmol/L). Диагнозата е пот-върдена с тест за потискане с флудрокортизон. Ето защо има изследователи, които пристъпват към потвърдителен тест за доказване на ПА при всички пациенти с повишено съотношение алдостерон/ренин с изключение на тези, при които алдостеро-нът е много нисък (под нивото, което се използва, за да се де-финира нормално потискане при тестовете за потискане; за тес-та с флудрокортизон това е долна граница от 6 ng/dL или 170 pmol/L). В друго проучване, от 125 пациенти, оперирани по по-вод алдостероном, 16% са имали плазмен алдостерон в изпра-вено положение < 15 ng/dL, а при 4% той е бил < 10 ng/dL. Сле-дователно, ако вероятността да се пропусне алдостероном при плазмен алдостерон < 10 ng/dL изглежда малка, то тази вероят-ност далеч не е малка за билатералната надбъбречна хиперп-лазия.

В табл. 4 са представени най-честите прагови стойности на съотношението алдостерон/ренин, над които се преминава към потвърдителни тестове.

49

Таблица 4. Прагови стойности на съотношението алдостерон/ренин

ПРА (ng/mL/h)

ПРА (pmol/L/min)

*Директен ренин (mU/L)

*Директен ренин (ng/L)

20 1,6 2,4 3,8

30** 2,5 3,7 5,7

Плазмен алдостерон (ng/dL)

40 3,1 4,9 7,7

750** 60 91 144 Плазмен алдостерон (pmol/L)

1000 80 122 192

*Стойности на директния ренин в таблицата са резултат от преобразуването на плазмения алдостерон, като е използван коефициент на преобразуване 8,2 **Най-често използваните прагови стойности на съотношението алдосте-рон/ренин, над които се пристъпва към потвърдителни тестове

Потвърждаване на диагнозата

Четирите най-широко използвани потвърдителни теста са: 1) обременяване с натриев хлорид р.о.; 2) инфузионно обременява-не с натриев хлорид; 3) супресионен тест с флудрокортизон; 4) каптоприлов тест (табл. 5). Няма препоръки относно това кой от четирите теста да бъде използван. Не е установено превъзходст-во на един спрямо друг, съответно няма и „златен стандарт“. Ня-кои автори отбелязват, че бионаличността на медикамента кап-топрил може да се различава при отделните хора.

По време на потвърдителните тестове се спазват същите правила за подготовка на пациента, както при изследването на съотношението алдостерон/ренин – да е коригирана хипокалие-мията, да са заменени антихипертензивните медикаменти и т.н. Ако се избере тест с натриев хлорид, приеман р.о. или венозно, трябва да се има предвид, че той не е особено подходящ при пациенти с неконтролирана хипертония и застойна сърдечна не-достатъчност. Също така не бива да се прилага фуроземид при пациенти с повишен риск от аритмия.

След потвърждаване на диагнозата първичен алдостерони-зъм при всички пациенти се пристъпва към образно изследване.

Таблица 5. Потвърдителни тестове при ПА

Тест и процедура Интерпретация Коментари

1) Обременяване с натрий р.о. Пациентът приема над 6 g (> 200 mmol) сол на ден за 3 дена. Проверява се нивото на 24-ч натриурия за доказване на този прием. Приема се и калиева добавка. От сутринта на ден 3 се събира 24-ч урина за уринен алдостерон

При уринен алдостерон < 10 µg/24 h (28 nmol/ден) диагнозата ПА е малко вероятна. Изключение: при бъбречна недостатъчност ПА може да е налице и при нисък уринен алдостерон. При уринен алдостерон > 12 µg/24 h (> 33 nmol/ден) (Mayo Clinic) или > 14 µg/24 h (> 39 nmol/ден) диагнозата ПА е потвърдена

– Противопоказания за провеждане на теста: тежка неконтролирана хипертония; бъбречна недостатъч-ност; сърдечна аритмия; тежка хипокалиемия.

– 24-ч уринен алдостерон може да не е точно измерен, ако лабораторията използва радиоимунологичен анализ.

– алдостерон 18-оксоглюкуронид е бъбречен продукт и може да не е повишен при пациенти с бъбречна недостатъчност

2) Инфузионно обременяване с натриев хлорид. Пациентът е в легнало положение 1 час преди процедурата и по време на процедурата; Вливат се 2 l 0,9% физиологичен р-р бавно, венозно в рамките на 4 часа, с начало 8-9.30 ч. сутринта. На 0-вата мин и на 4-тия час се измерват в кръвта: ренин, алдостерон, кортизол, плаз-мено ниво на калия; следят се артериалното налягане и пулсът на пациента. Вариант в седнало положение – пациентът е седнал поне 30 мин преди теста и по време на провеждането му. Този вариант изглежда много по-чувствителен за доказване на ПА.

При плазмен алдостерон на 4-тия час < 5 ng/dL (140 pmol/L) диагнозата ПА е малко вероятна. При плазмен алдостерон > 10 ng/dL (280 pmol/L) диагнозата е силно вероятна. Стойности между 5 и 10 ng/dL са неопределени. При варианта в седнало положение, плазмен ал-достерон на 4-тия час > 6 ng/dL (170 pmol/L) потвърждава диагнозата ПА. Трябва да е изпълнено и условието, плазменият кортизол да е по-нисък, сравнено с изходната му стойност

Противопоказания: тежка неконтроли-рана хипертония, бъбречна недоста-тъчност, сърдечна аритмия, тежка хипокалиемия

Продължение на таблица 5

Тест и процедура Интерпретация Коментари

3) Супресионен тест с флудрокортизон. Пациентът приема по 1 табл. 0,1 mg флудрокортизон (Кортинеф) през устата през 6 часа за 4 дена; също приема калиева добавка (KCl) с бавно освобождаване на всеки 6 часа в такава доза, че К+ да е около 4 mmol/L. Той се мери в кръвта четири пъти на ден. Пациентът приема също натрива добавка (NaCl) с бавно освобождаване и допълнително сол с храната, така че скоростта на натриевата екскреция да е поне 3 mmol/kg телесно тегло. На 4-тия ден в седнало положение в 10 ч. сутринта се отчитат плазмен алдостерон и плазмена ренинова активност. Плазменият кортизол се измерва в 7 и в 10 ч. сутринта

Плазмен алдостерон в седнало положение на 4-тия ден в 10 ч. сутринта > 6 ng/dL (166 pmol/l) потвърждава диагнозата ПА. Трябва да са изпълнени и други две условия – плазмената ренинова активност да е под 1 ng/mL/h и плазменият кортизол в 10 ч. да е по-нисък от този в 7 ч. (за да се отхвърли влиянието на АКТХ)

Тестът може да се проведе и амбула-торно, но най-често е нужна хоспита-лизация. Според някои автори този тест е най-чувствителен за намиране на ПА и по-безопасен от венозното обременяване със солеви разтвори

4) Каптоприлов тест. Пациентът получава 25-50 mg каптоприл през устата, след като е седял или стоял прав поне 1 час. На 0-вата мин и на 1-вия или 2-рия час се изс-ледват плазмена ренинова активност, плазмен алдостерон и кортизол. Пациентът е седнал през цялото време!

Обичайно каптоприлът потиска плазмения алдостерон и той спада с около 30%. При пациенти с ПА, той остава повишен, а плазмената рени-нова активност остава потисната. Има и изключения – понякога при пациенти с идиопатична надбъбреч-на хиперплазия може алдостеронът да спадне леко от каптоприла

Фалшивонегативните резултати не са рядкост

52

Компютърна томография и двустранна катетеризация на надбъбречните вени

Алдостерон-продуциращите аденоми обикновено са малки образувания < 2 сm с ниска плътност на КТ. Идиопатичната над-бъбречна хиперплазия се характеризира с лека нодулираност на надбъбречните жлези или нормален образ на КТ. Големите ед-ностранни доброкачествени аденоми могат да имат смесена сек-реция – на алдостерон и кортизол. В тези случаи се прави тест за потискане с дексаметазон. Ако се докаже смесена секреция, в някои центрове се преминава директно към операция, в други се провежда и венозна катетеризация на надбъбречните вени. И в двата случая пациентът ще има нужда от малка доза хидрокорти-зон след операцията. Алдостерон-произвеждащите надбъбречни карциноми обичайно са с размер > 4 сm и имат характерни КТ признаци.

Резултатите от КТ могат да бъдат подвеждащи. Например рентгенолозите могат да интерпретират алдостерономите като идиопатична хиперплазия на базата на двустранната нодулира-ност, която виждат или нормалния КТ образ. Валидно е и обрат-ното, зад рентгенологичното заключение за алдостероном всъщ-ност може да се крие хиперплазия или нефункциониращ аденом, при които едностранната адреналектомия ще е неуместна. Тряб-ва да се подчертае, че нефункциониращите макроаденоми са особено чести след 35-годишна възраст и с КТ са неразличими от алдостерономите. Едностранната надбъбречна хиперплазия мо-же и да не се визуализира с КТ.

В едно проучване, включващо 203 пациенти, се установява, че КТ дава точна диагноза само в 53% от случаите. При 22% на пациентите не е направена необходимата адреналектомия, а при 25% адреналектомията е щяла да бъде излишна. Затова „златни-ят стандарт“ е двустранната венозна катетеризация на надбъб-речните вени. Тази процедура може да бъде пропусната, когато само големият размер на нодула (> 4 сm) и белезите за малигне-ност от КТ са достатъчни пациентът да бъде насочен към опера-ция. Важно е да се спомене, че за уточняване на причината за ПА МРТ няма предимства пред КТ.

53

Катетеризацията на надбъбречните вени („златен стан-дарт“ за доказването и типизирането на ПА) може да се проведе по три протокола: със и без синтетичен АКТХ (cosyntropin), като, ако той се прилага, може да се направи болусно или като посто-янна инфузия. Оттам идват и различните прагови стойности. При продължителната стимулация с cosyntropin, градиентът между двете страни трябва да е поне 4:1, за да се приеме ед-ностранна свръхпродукция на алдостерон (мери се съотношение-то алдостерон/кортизол в двете надбъбречни вени). Ако градиен-тът е под 3:1, процесът е двустранен. В сивата зона между 3:1 и 4:1 не може да се направи заключение. Много изследователи избират именно този подход, защото: 1) продължителната инфу-зия на косинтропин премахва физиологичното покачване на ал-достерона по време на стрес (което се наблюдава при протоколи-те без косинтропин); 2) повишава се секрецията на кортизол от надбъбречните жлези и съответно се улеснява измерването му; катетеризацията на дясната надбъбречна вена е по-трудна, тя е по-тясна и се влива директно в долната вена кава; 3) повишава се секрецията на алдостерон от алдостерономите.

При протокола без косинтропин градиентът между двете страни трябва да е над 2:1. При този протокол процедурата се прави сутрин, за да се използва физиологичното пиково покачва-не на АКТХ в сутрешните часове. Пациентът трябва да е лежал цяла нощ, за да се избегне влиянието на позицията на тялото върху секрецията на алдостерон при ангиотензин II-чувствителни-те форми на ПА.

Някои изследователи наблюдават, че при болусното прила-гане на 250 µg cosyntropin, секрецията на алдостерон може да се повиши повече от страната на здравия надбъбрек, отколкото от страната на алдостеронома. При продължителната стимулация се прилага инфузия от 50 µg/час, която започва 30 мин преди катетеризацията и продължава до завършването ù.

Самата катетеризация може да бъде трудна процедура, осо-бено вдясно. За да е сигурно, че е катетеризирана именно над-бъбречната вена, се изследва съотношението надбъбречен кор-тизол/периферен кортизол – то трябва да е над 5:1 при протокола с постоянна инфузия на косинтропин и над 2:1 без косинтропин.

54

При неуспешна катетеризация и данни от КТ за едностранен процес в надбъбречната жлеза, някои автори използват стиму-лационния тест със смяна на позата за по-нататъчно диферен-циране на формата на ПА. При алдостерономите секрецията на алдостерон следва дневните вариации, присъщи за здрави инди-види (алдостеронът се покачва под влиянието на АКТХ), но не се влияе от промени в ангиотензин II. При идиопатичната надбъб-речна хиперплазия минимални промени в ангиотензин II, напри-мер при преминаване в седнало положение, повишават продук-цията на алдостерон. Има и ред изключения – някои алдостерон-продуциращи аденоми са чувствителни на промените в ангиотен-зин II, както и има пациенти с идиопатична надбъбречна хиперп-лазия, при които алдостеронът следва денонощните вариации, присъщи и за аденом на Кон, и за здрави.

Генетика на първичния алдостеронизъм

Фамилният хипералдостеронизъм тип 1 (зависим от глюко-кортикоиди) е автозомно-доминантно заболяване. На него се дъл-жат 1% от случаите на ПА. Характерно за него е, че хиперал-достеронизмът се потиска с прием на глюкокортикоиди. Причина-та е хибриден ген – дупликация между гените CYP11B1 и CYP11B2. Хибридният ген е под контрола на АКТХ в по-голяма степен, отколкото спрямо РААС. Клиничната картина е хетеро-генна – пациентите могат да имат нормално артериално налягане или тежка хипертония. Метод на първи избор при доказването му е генетичното тестване със Southern blot или PCR. Измерването на уринните нива на 18-оксокортизол и 18-хидроксикортизол, как-то и тестът за потискане с дексаметазон са индиректни методи за потвърждаване на диагнозата и вече не се прилагат.

Фамилният хипералдостеронизъм тип 2 е автозомно-доми-нантно заболяване, което за разлика от тип 1 не се поддава на лечение с глюкокортикоиди. Фамилният хипералдостеронизъм тип 2 е по-чест от тип 1 – на него се дължат около 7% от случаите на ПА. Пациентите могат да имат алдостерон-продуциращ аде-ном, идиопатична надбъбречна хиперплазия или и двете, т.е. тази форма на ПА е клинично неразличима от спорадичните

55

форми. Нарушението на молекулярно ниво още не е известно. Обсъжда се засягане на хромозомния регион 7р22.

Фамилният хипералдостеронизъм тип 3 се изявява в детска възраст, с характерната триада – хипокалиемия, хипералдосте-ронизъм и резистентна на лечение хипертония. В едно проучване засегнатите деца са около 6-годишни или по-малки. При полови-ната се налага двустранна адреналектомия. Често операцията е единственият начин да се контролира артериалното налягане, макар че има и по-леки фенотипни изяви, с по-късно начало, кои-то могат да се контролират медикаментозно. Причината за фа-милния хипералдостеронизъм тип 3 е мутация в KCNJ5 гена, кой-то кодира калиевия канал Kir 3.4. Мутацията засяга селективност-та на калиевия филтър, при което се засилва пропускливостта за натрий и клетъчната мембрана се деполяризира. Отварят се вол-таж-зависими калциеви канали, което води до преминаване на калций в клетката, повишено производство на алдостерон и кле-тъчна пролиферация.

Спорадичните форми на алдостерон-продуциращите адено-ми също имат своето обяснение – намират се мутации в KCNJ5 гена, АТР1А1 гена (кодира α-субединицата на Na+/K+-ATP-аза), АТР2В3 гена (кодира АТР-аза 3, мембранен протеин, транспорти-ращ калция през плазмената мембрана) и CACNA1D гена. И нак-рая, макар и рядко, алдостерономите могат да бъдат част от изя-вата на множествена ендокринна неоплазия тип 1.

Какво да очакваме след операцията?

След едностранна лапароскопска адреналектомия хиперто-нията се излекува при 50% от пациентите. За излекуване се гово-ри, когато артериалното налягане е трайно под 140/90 mm Hg без прилагане на антихипертензивни медикаменти. Това става след 1-6 месеца. Спадането на артериалното налягане може да про-дължи до една година след операцията. Най-честата причина за персистиране на хипертонията след адреналектомията е съпътс-тваща есенциална хипертония. Дългото време без правилна ди-агноза, т.е. продължителната хипертония и по-напредналата въз-раст също могат да бъдат причини. При макроскопско изследване

56

на екстирпирания надбъбрек в 27% от случаите се намират мно-жество нодули.

Скоро след операцията трябва да се проследят нивата на алдостерона и ренина. През ден 1-ви след операцията се спира калиевата суплементация и се влива само физиологичен разтвор без добавка на калий, освен ако той не е трайно под 3 mmol/l. На пациента се препоръчва богата на сол диета. Това е нужно, за да се противодейства на хиперкалиемията, развиваща се поради продължителното потискане на контралатералния надбъбрек и хипоалдостеронизма, персистиращ в дните след операцията. Трайно потискане на контралатералната zona glomerulosa нас-тъпва при 5% от пациентите. При тях се налага заместително лечение с флудрокортизон. Предвестници на постоперативната хиперкалиемия са понижената скорост на гломерулна филтрация преди операцията, повишеният креатинин преди или след опера-цията и микроалбуминурията.

В някои центрове провеждат супресионен тест с флудрокор-тизон три месеца след адреналектомията. За провеждането на теста трябва да е сигурно, че контралатералната надбъбречна жлеза се е възстановила. Удостоверяването на „биохимичното излекуване“ може да стане и с теста с инфузионно обременяване с натриев хлорид в седнало положение, който изглежда много по-чувствителен от същия тест в легнало положение.

Какво да очакваме при двустранно надбъбречно заболяване?

Тук се включват двустранните алдостерономи, идиопатич-ната надбъбречна хиперплазия и фамилният хипералдостерони-зъм тип 1. Лечението в тези случаи е медикаментозно. Спироно-лактон е първото средство на избор при идиопатичната надбъб-речна хиперплазия. Страничните ефекти (гинекомастия, еректил-на дисфункция, мускулни спазми) са дозозависими. За да се на-малят, може да се добави малка доза тиазиден диуретик, триам-терен или амилорид и така да се ползва по-ниска доза спироно-лактон. При лечение с еплеренон страничните ефекти са по-малко. Той е селективен антагонист на минерал-кортикоидния рецептор, няма антиандрогенни ефекти и не потенцира действие-

57

то на прогестерона. Проучванията обаче сочат, че той е по-не-ефективен в понижението на артериалното налягане при пациен-тите с ПА, сравнен със спиронолактон. Лечението със спироно-лактон започва в най-ниската доза 12,5-25 mg/дневно. Ако се на-лага, дозата се титрира до 100 mg/дневно. Лечението с еплере-нон започва с 25 mg два пъти дневно. При пациенти с хронично бъбречно увреждане стадий 3 (GFR < 60 mL/min/1.73 m2) има опасност от хиперкалиемия при прилагане на спиронолактон и еплеренон, а при стадий 4 те не се прилагат. Ако се цели избяг-ване на страничните ефекти на спиронолактон, най-подходящо е към него да се добави амилорид или триамтерен.

Лечението на фамилния хипералдостеронизъм тип 1 се про-вежда с дексаметазон 0,125 – 0,25 mg/дневно (при възрастни) или преднизолон 2,5-5 mg/дневно (при възрастни). И в двата случая цялата доза се дава вечерта. Целта е частично потискане на АКТХ. При деца дозите се определят съобразно възрастовоспе-цифични таблици, отчитащи теглото на децата. За да се избегне предозиране, трябва да се избере най-ниската ефективна доза глюкокортикоид, с която артериалното налягане е добре контро-лирано и калият е в норма. Предозирането на глюкокортикоидите в детска възраст оказва негативен ефект върху линейния растеж на костите и може да доведе до ятрогенен синдром на Кушинг. За да се избегне покачване на дозата на глюкокортикоидите, може да се добави малка доза еплеренон.

М. Боянова

58

ЛЕЧЕНИЕ НА ХРОНИЧНИЯ ХИПОПАРАТИРЕОИДИЗЪМ ПРИ ВЪЗРАСТНИ – ПРЕПОРЪКИ НА ЕВРОПЕЙСКОТО ОБЩЕСТВО ПО ЕНДОКРИНОЛОГИЯ

Bollerslev, J. et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol, 2015, 173:G1-G20.

Хипопаратиреоидизмът е рядко ендокринно заболяване, при което на фона на понижен калций се установява несъответно ниско ниво на паратхормона. Най-често причината е операция на щитовидната жлеза, при която са отстранени паращитовидните жлези. Стандартното лечение включва аналози на витамин D и суплементация с калций. Тези препоръки засягат лечението и проследяването на пациенти с хроничен хипопаратиреоидизъм, които нямат терминална бъбречна недостатъчност. Те са резул-тат от анализа на 312 статии. Поради липса на достатъчно дока-зателства в областта, тези препоръки са базирани повече на лич-ния опит на авторите – членовете на Европейското общество по ендокринология, отколкото на намереното при обстойния анализ на литературата.

Препоръките в резюме

Диагноза

Диагнозата хроничен хипопаратиреоидизъм се поставя при наличие едновременно на хипокалциемия и нисък паратхормон. При неясна етиология може да се направи генетичен тест на па-циента или скрининг в семейството му.

Основни цели при лечението на пациентите с хроничен хипопаратиреоидизъм

Целта на лечението е серумният калций да се поддържа около долната референтна граница или малко под нея, при усло-вие че пациентът няма симптоми или признаци на хипокалцие-мия. 24-часовата уринна екскреция на калций трябва да се под-държа в референтните граници за съответния пол. Нивото на серумния фосфат също трябва да се поддържа в референтни граници. Калциево-фосфорното произведение трябва да е под

59

4,4 mmol2/l2 (55 mg2/dl2). Нивото на серумния магнезий също тряб-ва да бъде в референтни граници. Витамин D статусът на паци-ента трябва да е оптимален. Лечението трябва да бъде съобра-зено с индивидуалните нужди на пациента и да цели повишаване на качеството му на живот. Пациентът трябва да е информиран за симптомите при хипокалциемия и хиперкалциемия, както и за усложненията, свързани със самото заболяване.

Лечение

Всички пациенти с хроничен хипопаратиреоидизъм, които имат симптоми на хипокалциемия и/или албумин-коригиран серу-мен калций < 2 mmol/l (йонизиран серумен калций < 1 mmol/l), трябва да бъдат лекувани. При пациенти с асимптомен хроничен хипопаратиреоидизъм, но албумин-коригиран серумен калций между 2 mmol/l (йонизиран серумен калций 1 mmol/l) и долната референтна граница за калция, може да се започне лечение и да се проследи подобрява ли се качеството на живот. Първо средст-во на избор в лечението трябва да са активните витамин D ана-лози в комбинация с калций два пъти дневно. Ако активните форми на витамин D не са достъпни, се прилага холекалцифе-рол. При лечението с витамин D трябва да се следи пациентите да нямат симптоми на хипокалциемия, а серумният калций да се поддържа в желаните граници. Пациентите, лекувани с витамин D аналози, трябва да приемат и суплементация с витамин D – 400-800 IU/ден холекалциферол. Ако по време на лечението се уста-нови хиперкалциемия, се препоръчва намаляване приема на кал-ций, намаляване приема на сол в храната и/или лечение с тиази-ден диуретик. При пациенти с бъбречнокаменна болест лечение-то на хипопаратиреоидизма трябва да бъде съобразено и с двете заболявания. При пациенти с хиперфосфатемия и/или повишено калциево-фосфорно произведение се препоръчват диетични мерки и корекция в дозите на приеманите витамин D и калций. При пациентите с нисък магнезий хипомагнезиемията трябва да се коригира. Не се препоръчва лечение с аналози на парат-хормона.

60

Проследяване

Специални обстоятелства

Автозомно-доминантна хипокалциемия

Пациентите с автозомно-доминантна хипокалциемия трябва да бъдат проследявани по-често, защото лечението с аналози на витамин D и калций при тях носи повишен риск от хиперкалциу-рия и бъбречни усложнения.

Бременност и кърмене

Лечението по време на бременност и кърмене е както при останалите пациенти. Използват се витамин D аналози и калций. Всяка втора или трета гестационна седмица през бременността, както и по време на кърменето се проследява йонизиран калций (коригираният за албумин общ калций също може да се използ-ва). Педиатрите и неонатолозите трябва да са информирани за състоянието на майката и нейното лечение, за да могат да взе-мат адекватни мерки спрямо новороденото.

М. Боянова