En este número de Genetica Médica News - Genotipia · cional del Epigenoma Humano (IHEC, en sus...

2016 | Nuacutem 66 | Vol 3 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113 Edicioacuten Online

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wwwrevistageneticamedicacom Volumen 3 Nuacutemero 66 27 Diciembre 2016

bull La Geneacutetica Meacutedica en 2016

bull La reprogramacioacuten celular parcial retrasa el envejecimiento en ratones

bull Caracterizacioacuten del epigenoma del linfoma de las ceacutelulas del manto

En este nuacutemero de Genetica Meacutedica News

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Esteban Ballestar Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL)

Mariacutea Blasco Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra

Carmen Espinoacutes Armero Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla Universidad de Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lluiacutes Montoliu Centro Nacional de Biotecnologiacutea (CNB‐CSIC) CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Cliacutenic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

David GPisano Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU

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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 3 | Nuacutem 65 | 2016

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En este nuacutemero

La Geneacutetica Meacutedica en 2016 5

Top 10 de Geneacutetica Meacutedica en 2016 8

NOTICIAS DE INVESTIGACIOacuteN

Importancia de evaluar la utilidad cliacutenica de las pruebas de diagnoacutestico geneacutetico 12

Siacutendrome del cabello impeinable identificados tres genes relacionados con una rara anomaliacutea del cabello

14

La reprogramacioacuten celular parcial retrasa el envejecimiento en ratones 16

Diseccionando los mecanismos moleculares de la reprogramacioacuten del destino celular Silvia Velasco 20

La modificacioacuten epigeneacutetica de TP53TG1 como diana para combatir la resistencia al tratamiento

quimioteraacutepico del caacutencer Angel Diacuteaz‐Lagares y Ana B Crujeiras 22

La bioinformaacutetica hace aflorar combinaciones nuevas de faacutermacos para combatir el caacutencer de mama IRB Barcelona

25

Nuevo rol de la regulacioacuten de los microARNs en la geacutenesis de gliomas de bajo grado y tumores

glioneuronales Heather Marion Ames Mariacutea Adelita Vizcaiacuteno Fausto J Rodriacuteguez28

Caracterizacioacuten del epigenoma del linfoma de las ceacutelulas del manto implicaciones cliacutenicas

y bioloacutegicas Ana Queiroacutes amp Intildeaki Martin‐Subero30

NOTICIAS CORTAS 34

CURSOS Y CONGRESOS 41



En portada

Composicioacuten con las portadas del antildeo de Geneacutetica Meacutedica News

La Geneacutetica Meacutedica en 2016

El 2016 ha sido un antildeo de importantes avances en el

campo de la Geneacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemica

La secuenciacioacuten de exomas y genomas completos

se ha afianzado como herramienta de oro para la

identificacioacuten de nuevas mutaciones responsables

del desarrollo de enfermedades mejorando la capa‐

cidad de diagnoacutestico geneacutetico y la comprensioacuten de

los procesos bioloacutegicos relacionados En paralelo la

secuenciacioacuten genoacutemica ha permitido caracterizar

perfiles de mutaciones en diferentes tipos de tumo‐

res facilitando su clasificacioacuten y abriendo el camino

al disentildeo de tratamientos especiacuteficos a cada uno

Ademaacutes de sus aplicaciones en el diagnoacutestico geneacuteti‐

co de pacientes que presentan siacutentomas o rasgos

cliacutenicos concretos la secuenciacioacuten de exomas y ge‐

nomas se empieza a presentar tambieacuten como una

aproximacioacuten interesante para llevar a cabo autop‐

sias moleculares en casos concretos como el de los

fallecidos por muerte suacutebita En estas situaciones el

anaacutelisis de ADN del fallecido puede informar a los

familiares del riesgo a desarrollar una condicioacuten con

posibles efectos sobre su salud

2016 ha sido tambieacuten un buen antildeo en el campo de la

geneacutetica de las enfermedades psiquiaacutetricas A princi‐

pios de antildeo un estudio identificaba por primera vez

uno de los mecanismos bioloacutegicos de la esquizofre‐

nia al encontrar un gen que interviene en un proceso

bioloacutegico de gran relevancia para la enfermedad la

correcta funcioacuten de las sinapsis nerviosas y cuya va‐

riabilidad influye en el riesgo a desarrollar la patolo‐

giacutea Tambieacuten este antildeo se identificaban nuevas regio‐

nes del genoma asociadas a la depresioacuten y se elabo‐

raba la primera guiacutea para acercar la medicina de pre‐

cisioacuten al tratamiento con antidepresivos

Desde Geneacutetica Meacutedica News queremos destacar

tambieacuten las investigaciones centradas en el estudio

de las regiones genoacutemicas que no codifican para pro‐

teiacutenas En los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han

empezado a revelar la importancia que tienen estas

regiones en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica y su

relevancia en muacuteltiples procesos bioloacutegicos Asiacute en

el 2016 diferentes estudios han sentildealado el papel de

los microARNs (pequentildeas moleacuteculas de ARN capaces

de regular e interferir la expresioacuten de los ARNs men‐

sajeros) en la adquisicioacuten de tolerancia inmunoloacutegica

de los linfocitos B la maduracioacuten sexual o el desarro‐

llo de trastornos del espectro autista entre

otros Tambieacuten han sugerido la utilizacioacuten de micro‐

ARNs como diana terapeacuteutica contra el caacutencer o co‐

mo biomarcadores para detectar la preeclampsia y

predecir el infarto de miocardio o la respuesta al tra‐

tamiento del caacutencer

Los microARNs constituyen uno de los mecanismos

epigeneacuteticos por los que las ceacutelulas regulan la expre‐

sioacuten geacutenica sin alterar la secuencia del ADN Otros

importantes descubrimientos del 2016 relacionados

con la epigeneacutetica son la identificacioacuten de un meca‐





nismo de control epigeneacutetico implicado en el desa‐

rrollo de enfermedades autoinflamatorias el conoci‐

miento de que el epigenoma de los pacientes con

VIH en tratamiento apunta a un envejecimiento pre‐

maturo o la existencia de cambios epigeneacuteticos en el

material hereditario de los fumadores y de las perso‐

nas con historia de infarto de miocardio Ademaacutes

fruto del esfuerzo coordinado del Consorcio Interna‐

cional del Epigenoma Humano (IHEC en sus siglas

en ingleacutes) y el proyecto BLUEPRINT la caracteriza‐

cioacuten del epigenoma humano es cada vez maacutes com‐

pleta y se conocen mejor los mecanismos epigeneacuteti‐

cos que participan en los diferentes tipos celulares de

nuestro organismo Por uacuteltimo se ha avanzado mu‐

cho terreno en la utilizacioacuten de faacutermacos epigeneacuteti‐

cos en el tratamiento contra el caacutencer

El 2016 nos ha proporcionado tambieacuten una amplia

variedad de nuevas aplicaciones moleculares con

gran potencial en el campo de la medicina Bacterias

programadas contra el caacutencer dispositivos que re‐

gistran estiacutemulos moleculares y vacunas programa‐

bles basadas en nanopartiacuteculas de ARN destacan por

sus prometedores resultados in vitro y sus amplias

posibilidades terapeacuteuticas

Una tecnologiacutea convertida en realidad en 2016 es la

teacutecnica de transferencia del huso meioacutetico Esta

aproximacioacuten ha hecho posible por primera vez el

nacimiento de un nintildeo libre de una enfermedad letal

causada por una mutacioacuten en el ADN mitocondrial

de su madre Para llevar a cabo este tipo de reempla‐

zo mitocondrial los investigadores utilizaron el oacutevu‐

lo de una donante del que extrajeron el huso meioacuteti‐

co con el material hereditario nuclear e introdujeron

un huso meioacutetico procedente de la madre dejando

intactas las mitocondrias de la donante Posterior‐

mente el oacutevulo fue fecundado por el esperma pa‐

terno y el embrioacuten resultante implantado en la ma‐

dre Las ceacutelulas del nintildeo que de momento no mues‐

tra signo alguno de la enfermedad contienen ADN

nuclear de sus progenitores y ADN mitocondrial de

la donante De momento Reino Unido es el uacutenico

paiacutes en el que se han aprobado las teacutecnicas de reem‐

plazo de mitocondrias Sin embargo en otros paiacuteses

como EEUU empieza a reconocerse como una he‐

rramienta a tener en cuenta y la posibilidad de apro‐

bar la investigacioacuten en estos meacutetodos ya ha sido

planteada de forma abierta

Pero sin lugar a dudas a lo largo de este antildeo la tec‐

nologiacutea de edicioacuten genoacutemica CRISPR se ha manteni‐

do como gran protagonista de la Geneacutetica Meacutedica El

sistema CRISPR considerado ya como uno de los



principales logros de la Biologiacutea Molecular y de la Me‐

dicina ha demostrado tener una gran versatilidad y

lo mismo se utiliza como meacutetodo para corregir muta‐

ciones responsables de causar enfermedades o ca‐

racterizar el efecto de mutaciones en caacutencer que co‐

mo herramienta para alterar la expresioacuten de genes o

modificar el epigenoma de una ceacutelula En los uacuteltimos

meses las mejoras llevadas a cabo en la teacutecnica han

permitido por una parte adaptarla para modificar

tambieacuten ARN y por otra mejorar su especificidad e

incluso hacer posible la edicioacuten simultaacutenea de muacutelti‐

ples dianas

Uno de los grandes hitos del antildeo relacionado con

CRISPR ha sido la utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en

humanos por primera vez La primera persona en re‐

cibir ceacutelulas modificadas con CRISPR ha sido un pa‐

ciente con caacutencer de pulmoacuten participante en un en‐

sayo destinado a evaluar la eficacia de CRISPR en el

tratamiento del caacutencer de pulmoacuten microciacutetico Los

investigadores extrajeron linfocitos de la sangre del

paciente los modificaron mediante CRISPR y los in‐

trodujeron de nuevo en el paciente para proporcionar

una mejor respuesta inmunitaria contra el caacutencer De

momento lo uacutenico que han comentado los responsa‐

bles del ensayo pionero es que el paciente toleroacute bien

las ceacutelulas modificadas e iba a recibir una segunda

dosis

En paralelo a estos avances a lo largo del uacuteltimo antildeo

se ha desarrollado una lucha por la propiedad de las

patentes asociadas a la tecnologiacutea CRISPR entre la

Universidad de California Berkeley y el Instituto

Broad Aunque el sistema no puede patentarse por siacute

mismo debido a estar presente en la naturaleza siacute

pueden patentarse algunos de los componentes dise‐

ntildeados en laboratorio asiacute como las modificaciones

realizadas para aplicar la teacutecnica a la edicioacuten genoacutemi‐

ca Y los beneficios de las patentes podriacutean ser millo‐

narios a la vista de que diferentes empresas biotec‐

noloacutegicas ya han recaudado maacutes de 120 millones de

doacutelares para utilizar CRISPR con fines terapeacuteuticos

Para terminar el 2016 ha sido tambieacuten un antildeo exce‐

lente para la Revista Geneacutetica Meacutedica Este antildeo cum‐

plimos dos antildeos informando de las principales contri‐

buciones y avances dentro del aacuterea de la Geneacutetica

Meacutedica y Medicina Genoacutemica llegamos al nuacutemero 50

de Geneacutetica Meacutedica News nuestro boletiacuten de noti‐

cias e iniciamos una nueva etapa con la publicacioacuten

de nuestro primer artiacuteculo cientiacutefico original

Como siempre las expectativas para el proacuteximo antildeo

son muy altas Y desde la Revista Geneacutetica Meacutedica

estamos deseando que empiece el 2017 para descu‐

brir las proacuteximas novedades e investigaciones en el


Amparo Tolosa Revista Geneacutetica Meacutedica

Este antildeo cumplimos dos antildeos informando de las principales contribuciones y avances dentro del aacuterea de la Geneacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemica y llega‐mos al nuacutemero 50 de Geneacutetica Meacutedica News nuestro boletiacuten de noticias



El 2016 ha sido un antildeo de gran actividad en el campo

de la Geneacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemica

De todas las noticias que hemos publicado en Geneacute-tica Meacutedica News estas han sido las maacutes leiacutedas

Nace el primer nintildeo con ADN de tres personas me‐

diante la teacutecnica de transferencia del huso meioacutetico

El nacimiento de un bebeacute con ADN de tres personas

mediante la teacutecnica de transferencia del huso mitoacuteti‐

co con el objetivo de prevenir una enfermedad here‐

ditaria fatal ha sido sin duda la noticia maacutes leiacuteda en

Geneacutetica Meacutedica News de todo el antildeo

La teacutecnica que permite generar embriones con co‐

pias del genoma nuclear de los progenitores y ADN

mitocondrial de una donante estaacute destinada a evitar

la transmisioacuten de enfermedades de herencia mito‐

condrial de la madre a la descendencia

De momento el nintildeo no muestra signos de la enfer‐

medad transmisible por su madre portadora de mu‐

taciones responsables del siacutendrome de Leigh La uti‐

lizacioacuten de teacutecnicas de reemplazo mitocondrial ha

sido aprobada en Reino Unido y estaacute siendo evalua‐

da en otros paiacuteses como EEUU

Referencia Luo et al First live birth using human

oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for

mitocondrial DNA mutation causing Leigh Syndrome

Fertility and Sterility 2016 dxdoiorg101016

jfertnstert201608004

Efecto de la edad paterna en la presencia de muta‐

ciones en los espermatozoides

En el trabajo los investigadores analizan el origen de

las mutaciones egoiacutestas mutaciones responsables

de causar enfermedades que se producen en la liacutenea

germinal masculina y cuya frecuencia aumenta con la

edad

Al estudiar coacutemo aparecen estas mutaciones durante

la formacioacuten de los espermatozoides los investiga‐

dores concluyen que posiblemente aumenten la su‐

pervivencia y la capacidad proliferativa de las esper‐

matogonias o ceacutelulas de las que derivan y con ello la

posibilidad de producir maacutes espermatozoides con

mutaciones

Referencia Maher GJ et al Visualizing the origins of

selfish de novo mutations in individual seminiferous

Top 10 de Geneacutetica Meacutedica en 2016



tubules of human testes PNAS 2016 Doi 101073

pnas1521325113

Se utiliza en humanos por primera vez la tecnologiacutea

CRISPR de edicioacuten del genoma

El pasado mes de octubre se utilizoacute por primera vez

la tecnologiacutea CRISPR en humanos Como parte de un

ensayo llevado a cabo en la Universidad de Sichuan

en China un paciente con caacutencer de pulmoacuten recibioacute

por primera vez ceacutelulas modificadas geneacuteticamente

mediante esta tecnologiacutea de edicioacuten del genoma

El objetivo principal del ensayo pionero en la utiliza‐

cioacuten de CRISPR es comprobar la seguridad de la tec‐

nologiacutea para los pacientes Aunque la informacioacuten

disponible es muy reducida el director del proyecto

ha indicado que el paciente toleroacute el tratamiento y

recibiriacutea una nueva inyeccioacuten de ceacutelulas modificadas

En los uacuteltimos antildeos CRISPR se ha presentado como

una herramienta de edicioacuten del genoma con elevado

potencial para ser utilizada en el aacutembito cliacutenico Estu‐

dios como el de la Universidad de Sichuan permiten

acercar esta posibilidad al tratamiento de algunas

enfermedades geneacuteticas

Fuente Cyranoski D CRISPR gene‐editing tested in a

person for the first time Nature 2016 Doi 101038

nature201620988

Se abre la caja negra de la esquizofrenia

A principios de antildeo un estudio relacionaba por pri‐

mera vez la variacioacuten geneacutetica en una regioacuten del ge‐

noma asociada a la esquizofrenia con un proceso ce‐

lular concreto Los resultados del trabajo conectan

directamente el desarrollo de uno de los desoacuterdenes

psiquiaacutetricos maacutes frecuentes con un proceso bioloacutegi‐

co concreto que a su vez es influenciado por varia‐

ciones en el ADN humano

En el trabajo los investigadores describen coacutemo el

producto del gen C4 cuya variabilidad afecta al ries‐

go a desarrollar esquizofrenia interviene en la co‐

rrecta funcioacuten de las sinapsis nerviosas proceso criacuteti‐

co para el correcto funcionamiento del cerebro

La identificacioacuten de una ruta molecular relacionada

con la esquizofrenia ofrece al equipo la posibilidad

de utilizar nuevos biomarcadores o plantear nuevas

terapias para la enfermedad utilizando esta ruta co‐

mo diana

Referencia Sekar A et al Schizophrenia risk from

complex variation of complement component 4 Natu‐

re 2016 doi 101038nature16549

Fumar tabaco deja huella en el ADN

Un meta‐anaacutelisis en el que se analizoacute la metilacioacuten a

lo largo del genoma de muestras de la sangre de maacutes

de 15000 personas en relacioacuten a su consumo de ta‐

baco ha revelado que fumar deja marcas epigeneacuteti‐

cas en el genoma algunas de las cuales permanecen

deacutecadas despueacutes de dejar de fumar

Los genes incluidos en las regiones con diferencias

de metilacioacuten estaacuten enriquecidos en variantes asocia‐

das previamente a enfermedades relacionadas con el

tabaco como diferentes condiciones respiratorias o

el caacutencer de colon

La mayoriacutea de las marcas de metilacioacuten que se pro‐

ducen sobre el ADN como consecuencia del tabaco

han desaparecido a los cinco antildeos de dejar de fumar

aunque algunas permanecen hasta 30 antildeos despueacutes

lo que puede influir en el riesgo a desarrollar ciertas

enfermedades

Referencia Joehanes R et al Epigenetic Signatures

of Cigarette Smoking Circ Cardiovasc Genet 2016

Sep 20 Doi 101161

CIRCGENETICS116001506Genes exit

iquestPor queacute el caacutencer es maacutes frecuente en hombres que

en mujeres

Un reciente estudio acaba de identificar una de las

razones por las que la frecuencia del caacutencer es dife‐

rente en hombres y mujeres Tras analizar las muta‐

ciones presentes en maacutes de 4000 muestras de 21

tipos diferentes de tumores un equipo de investiga‐



dores concluyen que la menor incidencia del caacutencer

en mujeres se debe en parte a la existencia de un

grupo de genes supresores de tumores localizados

en el cromosoma X que escapan de la inactivacioacuten

del cromosoma X en las ceacutelulas femeninas

Las mujeres como portadoras de dos copias de estos

genes se ven protegidas de la peacuterdida completa del

gen por una uacutenica mutacioacuten Sin embargo en el caso

de los hombres que uacutenicamente tienen un cromoso‐

ma X si se produce una mutacioacuten en la uacutenica copia

del gen el gen puede inactivarse directamente con

consecuencias relevantes para el desarrollo del caacuten‐

cer

Referencia Dunford A et al Tumor‐suppressor genes

that escape from X‐inactivation contribute to cancer

sex bias Nat Genet 2016 Nov 21 doi http

dxdoiorg101038ng3726

Francis Mojica ldquoNadie creiacutea que CRISPR podiacutea ser

uacutetil pero nosotros decidimos seguir investigandordquo

La tecnologiacutea CRISPR de edicioacuten del genoma es una

de las maacutes demandadas en los laboratorios de biolo‐

giacutea molecular por su facilidad para crear ceacutelulas y

organismos modificados geneacuteticamente

En Geneacutetica Meacutedica News entrevistamos a Francis

Mojica investigador de la Universidad de Alicante

cuyos trabajos fueron claves para el desarrollo del

sistema CRISPR

Intrigados por la presencia de unas secuencias que se

repetiacutean a una distancia regular una de otra en el ge‐

noma de algunos microorganismos a las que deno‐

minaron secuencias CRISPR (Repeticiones Palindroacute‐

micas Cortas Agrupadas y Regularmente interespa‐

ciadas en sus siglas en ingleacutes) el equipo de Mojica

perseveroacute en sus investigaciones hasta lograr demos‐

trar que las secuencias formaban parte de un sistema

C4 en las sinapsis de neuronas humanas en cultivo C4 se muestra en color verde los cuerpos celulares en azul y las sinapsis en rojo y blanco Imagen Heather de

Rivera (Laboratorio de McCarroll Instituto Broad)



inmunoloacutegico

Sus descubrimientos permitiriacutean antildeos despueacutes crear

un sistema de edicioacuten genoacutemica flexible y preciso

formado por una secuencia de ARN que reconoce

secuencias especiacuteficas del ADN y una enzima nuclea‐

sa que corta el ADN en la posicioacuten hacia la que le diri‐

ge el ARN

Un ARN no codificante regula la inmunidad innata y

la inflamacioacuten

A partir de diferentes anaacutelisis un equipo de investiga‐

dores ha encontrado que cuando los macroacutefagos son

activados por la presencia de agentes extrantildeos al

organismo se suprime la expresioacuten del ARN no codi‐

ficante lincRNA‐EPS lo que a su vez lleva a la activa‐

cioacuten de la expresioacuten de genes de respuesta inmunita‐

ria

El trabajo concluye que lincRNA‐EPS actuacutea como un

importante componente del circuito molecular en‐

cargado de prevenir la activacioacuten espontaacutenea de ge‐

nes inmunitarios Estos resultados plantean posibili‐

dades interesantes para el estudio y tratamiento de

la inflamacioacuten croacutenica y otras patologiacuteas del sistema

inmunitario

Referencia Atianand MK et al A Long Noncoding

RNA lincRNA‐EPS Acts as a Transcriptional Brake to

Restrain Inflammation Cell 2016 Doi 101016

jcell201605075

Siacutendrome del cabello impeinable identificados tres

genes relacionados con una rara anomaliacutea del cabe‐

llo

La colaboracioacuten entre diferentes grupos de investiga‐

cioacuten ha permitido identificar tres genes implicados

en un rasgo poco frecuente en humanos el siacutendro‐

me del cabello impeinable Los tres genes responsa‐

bles PADI3 TGM3 y TCHH codifican para proteiacutenas

que participan en la formacioacuten del tallo piloso

Los resultados del trabajo aportan nueva informa‐

cioacuten sobre la formacioacuten del cabello y desoacuterdenes aso‐

ciados

Referencia Basmanav FBU et al Mutations in Three

Genes Encoding Proteins Involved in Hair Shaft Forma‐

tion Cause Uncombable Hair Syndrome Am J Hum

Genet 2016 Doi 101016jajhg201610004

La obesidad materna y problemas metaboacutelicos aso‐

ciados podriacutean heredarse a traveacutes del ADN mitocon‐

drial del oacutevulo

Un estudio llevado a cabo en ratones revelaba este

antildeo que la obesidad materna y los problemas del me‐

tabolismo relacionados pueden influir sobre la salud

de la futura descendencia a traveacutes de la transmisioacuten

de mitocondrias alteradas de la madre al hijo

Los investigadores encontraron que una dieta rica en

azuacutecares y grasa antes y despueacutes de la gestacioacuten

promueve la alteracioacuten de las mitocondrias en los

tejidos de las hembras de ratoacuten y estos defectos son

trasmitidos a los ovocitos a traveacutes de varias genera‐

ciones

Los resultados apuntan a posibles modificaciones

epigeneacuteticas como responsables y sentildealan que el

efecto de la nutricioacuten materna y el siacutendrome metaboacute‐

lico asociado podriacutean ser mayores en humanos que

en ratoacuten

Referencia Saben JL et al Maternal Metabolic Syn‐

drome Programs Mitochondrial Dysfunction via Germ‐

line Changes across Three Generations Cell Reports

2016 Doi 101016jcelrep201605065



Las pruebas de diagnoacutestico geneacutetico permiten entre

otras funciones confirmar un diagnoacutestico cliacutenico en

aquellos pacientes en los que los siacutentomas hacen

pensar en la existencia de una condicioacuten hereditaria

Al igual que otras pruebas diagnoacutesticas el profesio‐

nal meacutedico que solicita pruebas geneacuteticas debe eva‐

luar si son necesarias es decir si van a aportar infor‐

macioacuten que se desconozca o si van a influir en el pro‐

noacutestico o el tratamiento del paciente Y al igual que

otras pruebas diagnoacutesticas en ocasiones su utiliza‐

cioacuten no aporta informacioacuten que vaya a afectar (ni

para bien ni para mal) al paciente

Como parte de la serie ldquoCosas que hacemos sin que

haya una razoacutenrdquo de la revista Journal of Hospital Me‐

dicine un estudio de la Universidad de Michigan

acaba de evaluar una prueba geneacutetica concreta la de

la trombofilia hereditaria concluyendo que no tiene

utilidad cliacutenica en pacientes hospitalizados y soacutelo

deberiacutea utilizarse de forma individualizada en casos

concretos y bajo un asesoramiento geneacutetico apro‐

piado

La prevalencia de la trombofilia hereditaria condi‐

cioacuten geneacutetica que aumenta el riesgo de trombosis es

del 7 en la poblacioacuten Ante esta situacioacuten los inves‐

tigadores se plantearon si llevar a cabo el diagnoacutesti‐

co geneacutetico tiene utilidad cliacutenica en diferentes con‐

textos meacutedicos

Presentando un caso hipoteacutetico el equipo revisa en

el artiacuteculo toda la informacioacuten bibliograacutefica disponi‐

ble sobre las pruebas diagnoacutesticas de la trombofilia

hereditaria y concluye que no hay evidencias sufi‐

cientes para justificar la realizacioacuten de la prueba de

forma general en los pacientes hospitalizados Los

autores sentildealan que en aquellos de estos pacientes

en riesgo a tener una trombosis el diagnoacutestico de

trombofilia hereditaria no va a modificar el trata‐

miento Ademaacutes en aquellos pacientes sin historia

de trombosis tampoco hay evidencias de que la me‐

dicacioacuten vaya a prevenir la formacioacuten de coaacutegulos

ldquoMaacutes pruebas no son siempre mejoresrdquo sentildeala Chris‐

topher Petrilli uno de los primeros autores del traba‐

jo rdquoHacer la prueba de este desorden es casi nunca

beneficiosa y de hecho puede resultar perjudicial

porque puede causar estreacutes psicoloacutegico en el pacien‐

te y gastos innecesarios para el sistema de saludrdquo

Importancia de evaluar la utilidad cliacutenica de las pruebas de diagnoacutestico geneacutetico

Las pruebas geneacuteticas permiten confirmar un diagnoacutestico cliacutenico en pacien‐

tes en los que los siacutentomas o historia familiar hacen pensar en una condicioacuten

hereditaria Imagen National Institute of Health EEUU http

wwwgenomeorg

Al igual que otras pruebas

diagnoacutesticas el profesional

meacutedico que solicita pruebas

geneacuteticas debe evaluar si son

necesarias es decir si van a

aportar informacioacuten que se

desconozca o si van a influir

en el pronoacutestico o el tratamiento

del paciente



Los autores tambieacuten investigan en queacute circunstan‐

cias puede beneficiar la realizacioacuten de la prueba y

sentildealan que uacutenicamente es uacutetil en casos individuales

de personas con elevada probabilidad a la formacioacuten

de coaacutegulos como mujeres embarazadas con histo‐

rial familiar de coaacutegulos o en terapia hormonal en

los que diagnoacutestico puede influir en el cuidado del

paciente

Los investigadores concluyen que los profesionales

cliacutenicos deberiacutean evitar la solicitud de pruebas geneacute‐

ticas para la trombofilia en pacientes hospitalizados

con trombosis no provocada Para ello se basan en

cinco argumentos principales

bull Muchas pruebas de trombofilia son imprecisas

en el contexto de la trombosis aguda yo anti‐

coagulacioacuten

bull Los resultados de las pruebas a menudo no influ‐

yen en el cuidado del paciente

bull Las pruebas no son coste‐efectivas

bull Un resultado positivo podriacutea llevar a ansiedad

innecesaria para el paciente

bull Las pruebas podriacutean llevar a cursos de anticoa‐

gulantes inapropiadamente prolongados

Las pruebas geneacuteticas para la trombofilia hereditaria

suponen alrededor de 500 millones de doacutelares al

antildeo en los EEUU y en muchos casos los resultados

no suponen un cambio en el tratamiento o cuidado

de los pacientes Evaluar la utilidad y necesidad de

una prueba geneacutetica al igual que en el caso de las

pruebas cliacutenicas es un aspecto importante a consi‐

derar por parte de los profesionales cliacutenicos y los

sistemas de salud no solo para ofrecer la mejor

atencioacuten posible sino tambieacuten para optimizar los

recursos disponibles

Referencia Petrilli CM et al Inpatient inherited

thrombophilia testing J Hosp Med 2016 Nov11

(11)801‐804 doi httpdxdoiorg101002

jhm2616

Fuente A lot of blood for no reason U‐M team con‐

cludes that common costly clot test has few benefits

httpihpiumichedunewslot‐blood‐no‐reason‐u‐

m‐team‐concludes‐common‐costly‐clot‐test‐has‐

few‐benefits

Las pruebas geneacuteticas para la trombofilia hereditaria una condicioacuten geneacutetica que aumenta el riesgo de trombosis suponen millones de doacutelares al antildeo en los

EEUU y en muchos casos los resultados no suponen un cambio en el tratamiento o cuidado de los pacientes Imagen Pixabay




El siacutendrome del cabello impeinable es una rara ano‐

maliacutea del tallo del cuero cabelludo que hace que el

cabello sea seco extremadamente erizado con un

brillo caracteriacutestico y resista cualquier intento de pei‐

narlo de forma corriente Esta condicioacuten se presenta

en la infancia y suele mejorar con la edad

Debido al reducido nuacutemero de personas afectadas

apenas una centena de casos registrados en todo el

mundo hasta el momento se desconociacutean los meca‐

nismos moleculares responsables del siacutendrome del

cabello impeinable Sin embargo el esfuerzo colabo‐

rativo de varios grupos de investigacioacuten ha permiti‐

do a partir de unos pocos casos identificar tres ge‐

nes implicados en el rasgo

Los investigadores secuenciaron el exoma completo

de 11 nintildeos con siacutendrome del cabello impeinable y

tras contrastar las variantes geneacuteticas identificadas

con la informacioacuten disponible en las bases de datos

descubrieron la participacioacuten de tres genes PADI3

TGM3 y TCHH Los 11 nintildeos eran portadores de muta‐

ciones en las dos copias de uno de los genes lo que

apunta a un patroacuten de herencia autosoacutemica recesiva

Los tres genes encontrados codifican para proteiacutenas

que intervienen en la formacioacuten del tallo piloso PA‐

DI3 y TGM3 codifican para enzimas que llevan a cabo

modificaciones post‐traduccionales sobre el produc‐

to de TCHH que es una proteiacutena importante para la

estructura del tallo piloso en combinacioacuten con la

El siacutendrome del cabello impeinable es una rara anomaliacutea que hace que el cabello resista cualquier intento de peinarlo de forma corriente Imagen Privada

httpswwwuni‐bonndenews270‐2016



queratina ldquoPADI3 modifica a la proteiacutena del tallo pi‐

loso TCHH de tal forma que los filamentos de quera‐

tina pueden adherirse a la mismardquo sentildeala Fitnat Bu‐

ket Basmanav Uumlnalan primer autor del trabajo ldquoLa

enzima TGM3 se encarga entonces de producir el

verdadero enlacerdquo

El equipo confirmoacute el papel de los tres genes en rela‐

cioacuten a la formacioacuten del tallo piloso en diferentes ex‐

perimentos en cultivo celular y modelos tridimensio‐

nales de proteiacutenas Ademaacutes ratones knockout en los

que se habiacutea eliminado uno de los genes Padi3 mos‐

traban alteraciones en su pelaje similares al fenotipo

que se observa en humanos

Los resultados del trabajo no soacutelo aportan nueva

informacioacuten sobre un desorden casi desconocido

sino que tambieacuten ofrecen nuevas claves sobre la for‐

macioacuten del cabello y los desoacuterdenes asociados ldquoA

partir de las mutaciones encontradas se puede

aprender mucho sobre los mecanismos implicados

en la formacioacuten del cabello sano y porqueacute se produ‐

cen desoacuterdenes en ocasionesrdquo sentildeala Regina Betz

profesora en la Universidad de Bonn y directora del

trabajo ldquoAl mismo tiempo podemos asegurar el

diagnoacutestico cliacutenico del ldquopelo impeinablerdquo con meacuteto‐

dos moleculares geneacuteticosrdquo Hasta el momento el

diagnoacutestico de esta condicioacuten se llevaba a cabo a

partir del examen cliacutenico y la visualizacioacuten del cabello

en el microscopio

El diagnoacutestico molecular de siacutendrome de pelo impei‐

nable puede ofrecer algunas ventajas a los afectados

por esta condicioacuten Algunas anomaliacuteas del cabello

aparecen asociadas a enfermedades graves que se

manifiestan de forma tardiacutea Aunque es cierto que el

siacutendrome de pelo impeinable puede causar cierto

estreacutes mental el rasgo no se presenta asociado de

forma conjunta a otros problemas de salud por lo

que los afectados pueden descartar esa posibilidad

Investigacioacuten original Basmanav FBU et al Muta‐

tions in Three Genes Encoding Proteins Involved in

Hair Shaft Formation Cause Uncombable Hair Syndro‐

me Am J Hum Genet 2016 Doi http

dxdoiorg101016jajhg201610004

Fuente Uncombable hair gene discovered https

wwwuni‐bonndenews270‐2016

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La reprogramacioacuten celular parcial retrasa elenvejecimiento en ratones

Un equipo de investigadores del Instituto Salk de

Estudios Bioloacutegicos dirigido por Juan Carlos Izpisuacutea

Belmonte ha conseguido revertir las marcas del en‐

vejecimiento en ceacutelulas humanas y en ratones me‐

diante la expresioacuten intermitente de un conjunto de

genes caracteriacutesticos de las ceacutelulas madre embriona‐

rias

El envejecimiento es uno de los principales factores

de riesgo para el desarrollo de enfermedades como

el caacutencer la diabetes condiciones neurodegenerati‐

vas o diversas enfermedades cardiovasculares Con‐

forme envejecemos los mecanismos responsables

de mantener la maquinaria molecular de nuestras

ceacutelulas tejidos y oacuterganos se deterioran lo que afec‐

ta a las diferentes funciones del organismo y reper‐

cute gravemente en el estado de salud

Estudios previos habiacutean demostrado que algunas

caracteriacutesticas celulares tiacutepicas del envejecimiento

pueden mejorarse durante la reprogramacioacuten celular

in vitro proceso que permite desdiferenciar ceacutelulas

adultas en ceacutelulas pluripotenciales con capacidad

para convertirse en otros tipos celulares Sin embar‐

go se desconociacutea si se podiacutea inducir el mismo efecto

in vivo en un organismo completo

La reprogramacioacuten celular de ceacutelulas diferenciadas a

un estado similar al de las ceacutelulas madre embriona‐

rias se lleva a cabo mediante la expresioacuten forzada de

cuatro genes Oct4 Sox2 Klf4 y c‐Myc conoci‐

dos como los factores Yamanaka El conjunto de

estos cuatro factores de transcripcioacuten induce los

cambios de expresioacuten geacutenica y la remodelacioacuten epi‐

geneacutetica necesarios para revertir el proceso de dife‐

renciacioacuten y devolver la ceacutelula a un estado pluripo‐

tencial

Para determinar si la reprogramacioacuten in vivo tiene

un efecto sobre el envejecimiento de un organismo

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos dirigidos por Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte han conseguido revertir el envejecimiento en ceacutelulas huma‐nas y en ratones mediante reprogramacioacuten celular parcial Imagen cortesiacutea del laboratorio de Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte Instituto Salk de Estudios Bioloacutegi‐cos



completo los investigadores utilizaron un modelo

animal con el que ya habiacutean trabajado previamente

un modelo en ratoacuten de siacutendrome de Hutchinson‐

Gilford una enfermedad de envejecimiento prema‐

turo La primera cuestioacuten a la que se enfrentaron fue

coacutemo trasladar un proceso que funciona en ceacutelulas

individuales a un animal completo La reprograma‐

cioacuten celular funciona en cultivo en laboratorio pero

expresar los factores Yamanaka y modificar de for‐

ma continua todas las ceacutelulas de un animal adulto a

un estado embrionario en los animales podiacutea tener

efectos catastroacuteficos como por ejemplo la apari‐

cioacuten de caacutencer debido a la elevada capacidad prolife‐

rativa de las ceacutelulas reprogramadas

Por esta razoacuten los investigadores decidieron inducir

la expresioacuten de los factores Yamanaka durante un

corto periodo de tiempo concreto En primer lugar

utilizaron la aproximacioacuten en ceacutelulas reprogramadas

a partir de fibroblastos de los ratones modelo y ob‐

servaron que la expresioacuten de los cuatro factores du‐

rante un corto tiempo mejoraba los rasgos celulares

asociados al envejecimiento prematuro como el

dantildeo en el ADN los defectos de la membrana nu‐

clear o la alteracioacuten de mecanismos epigeneacuteticos

A continuacioacuten el equipo utilizoacute la aproximacioacuten in

vivo en los ratones modelo Tras optimizar las dosis

y el protocolo de expresioacuten de los factores Yamana‐

ka para evitar la aparicioacuten de caacutencer y otras compli‐

caciones los investigadores observaron que la re‐

programacioacuten celular parcial permitiacutea mejorar el fe‐

notipo de envejecimiento prematuro de los ratones

Al comparar con los ratones enfermos no tratados

aquellos en los que se habiacutea inducido la expresioacuten de

los factores Yamanaka de forma ciacuteclica durante un

corto periodo de tiempo pareciacutean maacutes joacutevenes sus

Imagen que refleja que la induccioacuten de reprogramacioacuten celular parcial mejoroacute la regeneracioacuten del muacutesculo en ratones envejecidos A la izquierda se muestra la reparacioacuten del muacutesculo dantildeado en ratones envejecidos y a la derecha la regeneracioacuten mejorada en los ratones sometidos a reprogramacioacuten Imagen cortesiacutea del laboratorio de Juan Carlos Izpisuacutea Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos

ldquoEste trabajo muestra que los

cambios epigeneacuteticos dirigen

al menos parcialmente

el envejecimiento

Nos ofrece un conocimiento

emocionante sobre queacute rutas

podriacutean utilizarse como diana

para retrasar el envejecimiento

celularrdquo



oacuterganos funcionaban mejor y viviacutean un treinta por

ciento maacutes

El siguiente paso del equipo fue investigar si la ex‐

presioacuten temporal de los factores Yamanaka tambieacuten

revierte el envejecimiento en ceacutelulas normales La

induccioacuten a corto tiempo de los cuatro genes consi‐

guioacute mejorar el fenotipo de ceacutelulas humanas y de

ratoacuten envejecidas lo que demostraba la efectividad

de la reprogramacioacuten en ceacutelulas que habiacutean enveje‐

cido fisioloacutegicamente de forma natural y no como

consecuencia de una patologiacutea

Por uacuteltimo el equipo estudioacute el potencial de la re‐

programacioacuten en ratones normales De este modo

observaron que la induccioacuten temporal de los facto‐

res Yamanaka en ratones envejecidos de forma na‐

tural mejoraba tanto la capacidad regenerativa del

muacutesculo tras un dantildeo como la del paacutencreas

A nivel molecular los investigadores resaltan la im‐

portancia de la remodelacioacuten epigeneacutetica producida

durante la reprogramacioacuten celular para la mejora de

los rasgos asociados al envejecimiento ldquoEs difiacutecil

decir especiacuteficamente por queacute el animal vive maacutesrdquo

sentildeala Paloma Martiacutenez Redondo investigadora

del equipo ldquoPero sabemos que la expresioacuten de estos

factores induce cambios en el epigenoma y que es‐

tos llevan a beneficios a nivel celular y del organis‐

mordquo

Los resultados del trabajo ofrecen una nueva visioacuten

del envejecimiento y procesos asociados ademaacutes

de plantear aproximaciones dirigidas a retrasar su

aparicioacuten ldquoEste trabajo muestra que los cambios

epigeneacuteticos dirigen al menos parcialmente el en‐

vejecimientordquo indica Martiacutenez Redondo ldquoNos ofre‐

ce un conocimiento emocionante sobre queacute rutas

podriacutean utilizarse como diana para retrasar el enve‐

jecimiento celularrdquo

En una sociedad en la que la esperanza de vida es

elevada la posibilidad de disponer de mecanismos

para retrasar la aparicioacuten de enfermedades asocia‐

das al envejecimiento es muy atractiva El salto de

ratones a humanos es muy grande No obstante los

resultados obtenidos por el equipo son muy prome‐

tedores y abren el camino al desarrollo de nuevas

formas para frenar el envejecimiento en humanos

Especialmente interesantes son aquellas basadas en

la induccioacuten de cambios epigeneacuteticos epigeneacuteticos

En una sociedad en la que la esperanza de vida es elevada la posibilidad de

disponer de mecanismos para retrasar la aparicioacuten de enfermedades asocia‐

das al envejecimiento es muy atractiva Imagen Lotte Meijer Unsplash

ldquoObviamente los ratones

no son humanos

y sabemos que seraacute mucho

maacutes complejo rejuvenecer a

una persona Pero este estudio

muestra que el envejecimiento

es un proceso muy dinaacutemico

y plaacutestico y por tanto seraacute maacutes

susceptible a intervenciones

terapeacuteuticas de lo que

pensaacutebamosrdquo



por medio de compuestos quiacutemicos o moleacuteculas pe‐

quentildeas Conviene tener en cuenta recuerdan los

investigadores que debido a la complejidad del en‐

vejecimiento es posible que todaviacutea queden unos

antildeos hasta que cualquier terapia llegue a la fase de

ensayos cliacutenicos

ldquoObviamente los ratones no son humanos y sabe‐

mos que seraacute mucho maacutes complejo rejuvenecer a

una personardquo indica Juan Carlos Izpisuacutea ldquoPero este

estudio muestra que el envejecimiento es un proce‐

so muy dinaacutemico y plaacutestico y por tanto seraacute maacutes

susceptible a intervenciones terapeacuteuticas de lo que


Referencia Ocampo A et al In Vivo Amelioration of

Age‐Associated Hallmarks by Partial Reprogramming

Cell 2016 Doi httpdxdoiorg101016

jcell201611052

Fuentes

Turning back time Salk scientists reverse signs of

aging httpwwwsalkedunews‐releaseturning‐

back‐time‐salk‐scientists‐reverse‐signs‐aging

Cellular reprogramming slows aging in mice https

wwweurekalertorgpub_releases2016‐12cp‐

crs120816php

Miembros del equipo de investigacioacuten de Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos



Diseccionando los mecanismos moleculares de la reprogramacioacuten del destino celular

Silvia Velasco

Departamento de Biologiacutea New York University

EEUU

La expresioacuten forzada de factores de transcripcioacuten

durante la reprogramacioacuten celular directa estaacute emer‐

giendo como una herramienta poderosa para contro‐

lar de forma precisa el destino celular y obtener una

variedad de tipos celulares con relevancia cliacutenica que

pueden ser utilizados para modelar las enfermeda‐

des in vitro realizar rastreos quiacutemicos y en uacuteltima

instancia llevar a cabo terapias celulares

Sin embargo los mecanismos moleculares que exis‐

ten detraacutes de la reprogramacioacuten del destino celular

siguen siendo principalmente desconocidos lo que

retrasa su utilizacioacuten en el aacutembito cliacutenico Durante la

reprogramacioacuten directa los factores de transcripcioacuten

necesitan establecer una red transcripcional diferen‐

te con el objetivo de determinar un nuevo destino

celular Diseccionar los mecanismos moleculares que

intervienen en este cambio tan dramaacutetico es esencial

para desarrollar estrategias de reprogramacioacuten di‐

recta con eacutexito

Mazzoni y colaboradores han mostrado reciente‐

mente que las ceacutelulas madre pluripotenciales pueden

ser reprogramadas raacutepida y eficientemente en neu‐

ronas motoras espinales a traveacutes de la expresioacuten

inducida de los factores de transcripcioacuten Ngn2 Isl1 y

Lhx3 conocidos como factores NIL (Mazzoni et al

2013) Las neuronas reprogramadas por los factores

NIL se parecen a las neuronas motoras generadas

durante el desarrollo embrionario o por diferencia‐

cioacuten in vitro mediante la administracioacuten de sentildeales

de formacioacuten del patroacuten del desarrollo Debido a su

extrema eficiencia (por encima del 90) la reprogra‐

macioacuten NIL representa un sistema ideal para estudiar

Los investigadores estudiaron coacutemo actuacutean los factores NIL durante la reprogramacioacuten hacia neuronas motoras Imagen Pixabay

La reprogramacioacuten directa

de neuronas motoras con

factores NIL es un proceso

dinaacutemico en muacuteltiples pasos

en el que los genes se activan de

forma secuencial en una cascada

transcripcional y factores de

transcripcioacuten inducidos son

necesarios para completar la

especificacioacuten en

neuronas motoras



los mecanismos moleculares de la reprogramacioacuten

del destino celular terminal

Utilizando el raacutepido y eficiente protocolo de repro‐

gramacioacuten con factores NIL nuestro grupo ha anali‐

zado coacutemo cambian el perfil de la cromatina la ex‐

presioacuten geacutenica y la unioacuten de factores de transcripcioacuten

que participan en la reprogramacioacuten durante las 48

horas que los factores NIL requieren para inducir la

formacioacuten de neuronas motoras post‐mitoacuteticas

Interesantemente encontramos que Ngn2 y el com‐

plejo formado por Isl1Lhx3 se unen inicialmente a

regiones diferentes del ADN Conforme la diferencia‐

cioacuten celular progresa la unioacuten de Isl1Lhx3 se modifi‐

ca controlando la actividad reguladora de la regioacuten y

el resultado transcripcional Ademaacutes la induccioacuten de

los factores Ebf y Onecut por Ngn2 durante la repro‐

gramacioacuten es necesaria para la unioacuten de Isl1Lhx3 a

un conjunto de regiones reguladoras de las neuronas

motoras que se activan de forma maacutes tardiacutea

Estos resultados sugieren que la reprogramacioacuten di‐

recta de neuronas motoras con factores NIL es un

proceso dinaacutemico en muacuteltiples pasos en el que los

genes se activan de forma secuencial en una cascada

transcripcional y factores de transcripcioacuten inducidos

como Ebf y Onecut son necesarios para completar la

especificacioacuten en neuronas motoras

Referencia Velasco S et al A Multi‐step Transcrip‐

tional and Chromatin State Cascade Underlies Motor

Neuron Programming from Embryonic Stem Cells Cell

Stem Cell 2016 Dec 8 doi httpdxdoiorg101016

jstem201611006

Bibliografiacutea Mazzoni EO et al Synergistic binding of

transcription factors to cell‐specific enhancers pro‐

grams motor neuron identity Nat Neurosci 2013

Sep16(9)1219‐27 doi httpdxdoiorg101038

nn3467

Estructura molecular de la cromatina cuya configuracioacuten es criacutetica para la unioacuten de facto‐res de transcripcioacuten Sha K and Boyer L A stemBook 2009 CC BY 30 (httpscreativecommonsorglicensesby30)



La modificacioacuten epigeneacutetica de TP53TG1 como diana para combatir la resistencia al tratamiento quimioteraacutepico del caacutencer

En este trabajo hemos identificado uno de los meca‐

nismos responsables de la resistencia muacuteltiple al tra‐

tamiento quimioteraacutepico del caacutencer Este descubri‐

miento que ha sido publicado recientemente en la

revista Proceedings of the National Academy of Scien‐

ce (PNAS) describe coacutemo la alteracioacuten epigeneacutetica

de un ARN no codificante largo denominado

TP53TG1 (TP53 target 1) se asocia con la ausencia de

respuesta al tratamiento anti‐tumoral en tumores

gastrointestinales En este estudio que ha sido diri‐

gido por Manel Esteller hemos evidenciado que la

inactivacioacuten de TP53TG1 mediante mecanismos epi‐

geneacuteticos (hipermetilacioacuten) favorece la resistencia de

los tumores a la quimioterapia evita la respuesta

efectiva de p53 al dantildeo del ADN e induce la progre‐

sioacuten de los tumores

En los uacuteltimos antildeos los ARNs no codificantes largos

(long non‐coding RNAs o lncRNAs) han empezado a

ser reconocidos como importantes moleacuteculas con un

papel clave en la regulacioacuten del correcto funciona‐

miento de las ceacutelulas Este tipo de ARNs no codifi‐

cantes se caracterizan por presentar un tamantildeo su‐

perior a 200 nucleoacutetidos carecer de capacidad para

dar lugar a proteiacutenas y controlar la funcioacuten de muacutelti‐

ples genes Uno de los mecanismos capaces de regu‐

lar la expresioacuten de este tipo de moleacuteculas son las mo‐

dificaciones epigeneacuteticas como la metilacioacuten del

ADN que suele producirse en la regioacuten promotora de

los genes Las alteraciones en el patroacuten de expresioacuten

de los lncRNAs se asocian con el desarrollo y progre‐

sioacuten de enfermedades como el caacutencer Esta enferme‐

dad representa hoy en diacutea uno de los mayores retos

de nuestra sociedad debido a las importantes reper‐

cusiones que tiene para la salud y al elevado nuacutemero

de pacientes afectados Afortunadamente la qui‐

mioterapia empleada para tratar esta enfermedad

supuso una gran revolucioacuten ya que estos faacutermacos

han demostrado ser efectivos en un amplio abanico

de pacientes oncoloacutegicos Sin embargo este tipo de

terapia no resulta efectiva en algunos pacientes cu‐

yos tumores pueden presentar una ausencia de res‐

puesta o resistencia cruzada contra distintos faacuterma‐

cos con estructuras quiacutemicas diversas y no relaciona‐

das

Desde un punto de vista molecular existe una estre‐

cha relacioacuten entre los lncRNAs y la accioacuten de las pro‐

Angel Diacuteaz‐Lagares12 y Ana B Crujeiras134

1Programa de Epigeneacutetica y Biologiacutea del Caacutencer (PEBC) Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Barcelona Cataluntildea Espantildea

2Actualmente Laboratorio de Epigenoacutemica del Caacutencer Oncologiacutea Meacutedica Traslacional (Oncomet) Instituto de Investigacioacuten Sanitaria de Santiago (IDIS) Santiago de

Compostela Galicia Espantildea

3Actualmente Laboratorio de Endocrinologiacutea Molecular Instituto de Investigacioacuten Sanitaria de Santiago (IDIS) Complejo Hospitalario Universitario de Santiago San‐

tiago de Compostela Espantildea

4 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red (CIBER) Fisiopatologiacutea de la Obesidad y Nutricioacuten (CIBERobn) Instituto Salud Carlos III Santiago de Compostela Espantildea

Ana Beleacuten Crujeiras y Aacutengel Diacuteaz‐Lagares



teiacutenas Asiacute no solo hay proteiacutenas como los factores

de transcripcioacuten que pueden modificar su expresioacuten

sino que los lncRNAs pueden ejercer algunas de sus

funciones mediante la interaccioacuten con proteiacutenas cla‐

ves para el funcionamiento de la ceacutelula normal y tu‐

moral Este es el caso de TP53TG1 cuya expresioacuten se

incrementa tras un dantildeo en el DNA por el efecto del

factor de transcripcioacuten p53 desencadenando asiacute un

proceso de apoptosis o muerte celular programada

en la ceacutelula Por otro lado el lncRNA TP53TG1 es ca‐

paz de interaccionar con la proteiacutena oncogeacutenica

YBX1 regulando su localizacioacuten en la ceacutelula De este

modo en las ceacutelulas no tumorales TP53TG1 retiene a

YBX1 en el citoplasma evitando que esta proteiacutena

vaya al nuacutecleo para favorecer la progresioacuten tumoral

Por el contrario en la ceacutelula tumoral la inactivacioacuten

La inactivacioacuten del ARN no codificante largo TP53TG1 favorece la resistencia de los tumores a la quimioterapia evita la res‐

puesta efectiva de p53 al dantildeo del ADN e induce la progresioacuten de los tumores En la imagen unioacuten de la proteiacutena P53 al ADN

visualizada con NGL viewer doi101093nargkv402

Nuestro estudio proporciona

un ejemplo de un lncRNA

supresor de tumores regulado

por p53 cuya inactivacioacuten

epigeneacutetica en tumores

colorectales y gaacutestricos podriacutea

tener repercusiones en la

efectividad de un amplio nuacutemero

de tratamientos quimioteraacutepicos

que reciben estos pacientes

oncoloacutegicos



epigeneacutetica de TP53TG1 permite que YBX1 vaya al

nuacutecleo de la ceacutelula y active muacuteltiples oncogenes que

favorecen la resistencia de las ceacutelulas malignas a la

accioacuten de los faacutermacos quimioteraacutepicos

Beneficios cliacutenicos para los pacientes y la oncologiacutea

de precisioacuten

La deteccioacuten de la hipermetilacioacuten de TP53TG1 en los

tumores podriacutea tener importantes beneficios cliacutenicos

para los pacientes oncoloacutegicos En este estudio se

identificoacute que alrededor de un 10 de los tumores

gastrointestinales presentan inactivacioacuten de

TP53TG1 debido a un proceso epigeneacutetico de hiper‐

metilacioacuten Este porcentaje de tumores hipermetila‐

dos resultoacute especialmente significativo en pacientes

con caacutencer gaacutestrico Debido a que esta alteracioacuten

epigeneacutetica se asocioacute a mecanismos de resistencia al

tratamiento quimioteraacutepico el anaacutelisis de la metila‐

cioacuten de TP53TG1 en los tumores antes de iniciar la

quimioterapia podriacutea favorecer la identificacioacuten de

los pacientes que se van a beneficiar de este trata‐

miento y contribuir asiacute a la praacutectica de una oncologiacutea

de precisioacuten La inactivacioacuten de TP53TG1 en los tu‐

mores no solo favorece la resistencia a los faacutermacos

usados habitualmente en la praacutectica cliacutenica

(doxorrubicina irinotecan carboplatino cisplatino y

oxaliplatino) sino que tambieacuten lo hace con un tipo de

faacutermacos de nueva generacioacuten los inhibidores de

quinasas que estaacuten dirigidos a inactivar dianas mole‐

culares concretas como AKT y PI3K las cuales favo‐

recen la progresioacuten tumoral Tambieacuten pudo compro‐

barse que los pacientes con tumores gastrointestina‐

les que presentan inactivacioacuten de TP53TG1 se carac‐

terizan por un peor pronoacutestico de su enfermedad de

modo que su enfermedad progresaraacute con mayor ra‐

pidez En este sentido el anaacutelisis epigeneacutetico de

TP53TG1 en tumores gastrointestinales especial‐

mente caacutencer gaacutestrico mostroacute utilidad como bio‐

marcador capaz de predecir coacutemo va a evolucionar la

enfermedad antes de recibir el tratamiento quimio‐

teraacutepico

En conclusioacuten nuestro estudio proporciona un ejem‐

plo de un lncRNA supresor de tumores regulado por

p53 cuya inactivacioacuten epigeneacutetica en tumores colo‐

rectales y gaacutestricos podriacutea tener repercusiones en la

efectividad de un amplio nuacutemero de tratamientos

quimioteraacutepicos que reciben estos pacientes oncoloacute‐

gicos La existencia de este mecanismo muacuteltiple de

resistencia contribuye a explicar que los pacientes

con inactivacioacuten de TP53TG1 presenten una menor

supervivencia De este modo la deteccioacuten de la hi‐

permetilacioacuten de TP53TG1 podriacutea llegar a ser un bio‐

marcador con utilidad cliacutenica para evaluar la respues‐

ta terapeacuteutica en la oncologiacutea de precisioacuten

Investigacioacuten original Diaz‐Lagares A et al Epige‐

netic inactivation of the p53‐induced long noncoding

RNA TP53 target 1 in human cancer Proc Natl Acad

Sci U S A 2016 Nov 7 Doi 101073

pnas1608585113

El anaacutelisis epigeneacutetico de

TP53TG1 en tumores

gastrointestinales

especialmente caacutencer gaacutestrico

mostroacute utilidad como biomarcador

capaz de predecir coacutemo va a

evolucionar la enfermedad antes

de recibir el tratamiento

quimioteraacutepico



IRB Barcelona

bullUn anaacutelisis bioinformaacutetico sobre emparejamientos

entre los 64 faacutermacos para el caacutencer de mama per‐

mite a cientiacuteficos del IRB Barcelona identificar 10

nuevas combinaciones para combatir la resistencia

al tratamiento de tumores de mama

bullA pesar del gran nuacutemero de faacutermacos contra el

caacutencer de mama la aparicioacuten de resistencias es un

problema recurrente

Un anaacutelisis exhaustivo realizado in silico de empare‐

jar los 64 agentes terapeacuteuticos desarrollados para

tratar el caacutencer de mama ‐la mitad en uso y la mitad

en fase cliacutenica‐ ha permitido a investigadores del Ins‐

tituto de Investigacioacuten Biomeacutedica (IRB Barcelona)

identificar 10 combinaciones completamente nue‐

vas nunca probadas y con alto potencial para com‐

batir el caacutencer de mama

El trabajo liderado por el investigador ICREA Patrick

Aloy se ha basado en el estudio de las redes de sentildea‐

lizacioacuten celular es decir teniendo en cuenta las sentildea‐

les celulares que los faacutermacos alteran al tocar las mo‐

leacuteculas diana donde van dirigidas

7 de las 10 combinaciones testadas en ceacutelulas de caacuten‐

cer de mama in vitro han mostrado un buen grado de

sinergia es decir que el efecto conjunto es maacutes po‐

tente que la suma de los efectos individuales y una

de ellas ha sido validada en ratones Los resultados

en modelos murinos indican que la combinacioacuten de

raloxifene y cabozantinib dos faacutermacos usados hoy

por los oncoacutelogos potencia ldquodraacutesticamenterdquo el efec‐

to antitumoral de los dos faacutermacos por separado

como escriben los autores en Cancer Research revis‐

ta cientiacutefica de la Asociacioacuten Norteamericana de En‐

fermos de Caacutencer que ha publicado los resultados en

edicioacuten digital avanzada

Patrick Aloy jefe del laboratorio de Bioinformaacutetica

estructural y biologiacutea de redes en el IRB Barcelona

resume ldquoencontramos muchas maacutes combinaciones

sineacutergicas in silico que las surgidas de ensayos combi‐

natorios hechos hasta ahora en laboratorio con teacutec‐

nicas de alto rendimiento y damos detalle experi‐

mental de las mismas Esto significa que los anaacutelisis

computacionales previos se traducen en mejores re‐

sultados y que son maacutes fiablesrdquo Los investigadores

indican que para el 70 de las combinaciones testa‐

das el efecto conjunto de los dos faacutermacos es

ldquomucho mayorrdquo que el efecto individual y por lo tan‐

to ldquopara conseguir los mismos efectos terapeacuteuticos

se podriacutean reducir mucho las dosisrdquo

En el caso concreto de combinar raloxifene y cabo‐

zantinib testado en ratones los cientiacuteficos ven que el

tumor se reduce en un 60 mientras que el efecto

individual de los faacutermacos soacutelo consigue detener el

crecimiento del tumor Ademaacutes pueden usarse 3

veces menos dosis de un faacutermaco y 25 veces menos

del otro que las cantidades que se prescriben actual‐

mente ldquoEsto por siacute solo ya es muy importante dado

que los faacutermacos no dejan de ser veneno para matar

La bioinformaacutetica hace aflorar combinaciones nuevas de faacutermacos para combatir el caacutencer de mama

Un anaacutelisis exhaustivo realizado in silico de emparejar los 64 agentes tera‐

peacuteuticos desarrollados para tratar el caacutencer de mama ‐la mitad en uso y la

mitad en fase cliacutenica‐ ha permitido identificar 10 combinaciones completa‐

mente nuevas nunca probadas y con alto potencial para combatir el caacutencer

de mama



ceacutelulas Si con menos dosis consigues maacutes o ‐aunque

sea‐ el mismo efecto quimioterapeacuteutico es una gran

ventaja para los pacientes de cara a mitigar los efec‐

tos secundariosrdquo dice Aloy ldquoAdemaacutes y en principio

se evitariacutea o aplazariacutea la aparicioacuten de resistenciasrdquo

preveacute

Cuando las ceacutelulas tumorales aprenden a esquivar

el golpe

En el tratamiento del caacutencer tambieacuten en el de ma‐

ma uno de los problemas con que se enfrentan pa‐

cientes y oncoacutelogos es la aparicioacuten de resistencias al

tratamiento Las ceacutelulas cancerosas se vuelven

ldquoinsensiblesrdquo a los faacutermacos que las deberiacutean matar

Estas resistencias se deben a que la ceacutelula cancerosa

mediante la aparicioacuten de mutaciones aleatorias

aprende a sortear la accioacuten del faacutermaco En un 15

de los casos la finta se produce porque se ponen en

funcionamiento sentildeales moleculares alternativas que

permiten a las ceacutelulas tumorales reactivar la divisioacuten

celular o evitar la muerte celular programada La te‐

rapia combinada de dos o maacutes faacutermacos se presenta

como una viacutea prometedora para combatir este tipo

de resistencia

ldquoNuestros anaacutelisis nos han permitido predecir las viacuteas

de sentildealizacioacuten que quedan inhibidas con la accioacuten

conjunta de dos faacutermacosrdquo indica Samira Jaeger

investigadora posdoctoral y primera autora del tra‐

bajo Los cientiacuteficos validaron a nivel molecular que

efectivamente se neutralizan las moleacuteculas que pre‐

deciacutea el modelo in silico ldquoNuestro objetivo combi‐

nando faacutermacos es atacar la ceacutelula tumoral por varios

puntos a la vez que haga muy difiacutecil que resista al

tratamiento porque tendraacute incapacitadas al mismo

tiempo las viacuteas que le permiten sobrevivir y prolife‐

rarrdquo indica

La terapia combinada de dos faacutermacos es una aproximacioacuten prometedora para combatir la resistencia en caacutencer Anaacutelisis computaciona‐les en el IRB ayudan a detectar nuevas combinaciones para el caacutencer de mama como la combinacioacuten de raloxifene y cabozantinib (Graacutefico Samira Jaeger IRB Barcelona)



Futuro abierto

Ahora con el modelo computacional de redes valida‐

do los cientiacuteficos tienen abiertas tres liacuteneas de inves‐

tigacioacuten

En primer lugar y para avanzar hacia la cliacutenica proba‐

raacuten la combinacioacuten de raloxifene y cabozantinib en

tumores de pacientes implantados en ratones Para

dicho objetivo como en el trabajo ya realizado

cuentan con la colaboracioacuten del investigador ICREA

del programa de Oncologiacutea Angel R Nebreda tam‐

bieacuten del IRB Barcelona

En segundo lugar y con el mismo objetivo de encon‐

trar tratamientos maacutes potentes para el caacutencer de

mama el laboratorio se centraraacute en emparejar un

antitumoral y faacutermacos prescritos para otras altera‐

ciones como antidiabeacuteticos o antihipertensivos

En uacuteltimo lugar el laboratorio de Aloy estaacute poniendo

a punto la metodologiacutea experimental que ha de per‐

mitir comprobar que las terapias combinatorias son

eficientes para combatir la resistencia a largo plazo

Este estudio ha contado con financiacioacuten del Consejo

Europeo de Investigacioacuten (ERC Consolidator grant)

el Ministerio de Economiacutea y Competitividad y fondos

FEDER una beca EU Marie Curie COFUND y de la

Generalitat de Catalunya

Artiacuteculo de referencia Jaeger S et al Quantification

of pathway crosstalk reveals novel synergistic drug

combinations for breast cancer Cancer Research

(2016) DOI 1011580008‐5472CAN‐16‐009

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Heather Marion Ames 1 Mariacutea Adelita Vizcaiacuteno 1

Fausto J Rodriacuteguez 12

1Department of Pathology

2Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Johns

Hopkins University School of Medicine Baltimore

EEUU

Los gliomas de bajo grado (OMS grados I‐II) y tumo‐

res glioneuronales representan las neoplasias maacutes

frecuentes del sistema nervioso central en nintildeos En

general estas neoplasias conllevan un buen pronoacutes‐

tico tras la reseccioacuten total Sin embargo en ocasio‐

nes eacutesta resulta difiacutecil debido a su localizacioacuten ade‐

maacutes de que pueden producir deacuteficit neuroloacutegico se‐

cundario a compresioacuten (efecto de masa) Los micro‐

ARN (miARN) son secuencias cortas no codificantes

de nucleoacutetidos que regulan la traduccioacuten Tambieacuten

inactivan muacuteltiples ARN mensajeros (mARN) me‐

diante el apareamiento de bases y juegan un papel

importante en muacuteltiples enfermedades como diver‐

sos tipos de caacutencer y neoplasias cerebrales Reciente‐

mente se han descrito alteraciones que involucran a

los microARN en astrocitomas pilociacuteticos e incluyen

tanto hiperfuncioacuten (miR‐21) como hipofuncioacuten (miR‐

124 miR‐129) (Ho et al 2013 Jones et al 2015 Birks

et al 2011) En la actualidad Ames y colaboradores

han estudiado la expresioacuten global de microARNs en

nueve tipos distintos de gliomas de bajo grado y tu‐

mores glioneuronales (n=45) utilizando el sistema de

conteo digital NanoString y encontrando diferente

expresioacuten de 61 miARN en comparacioacuten con tejido

cerebral normal Otro hallazgo interesante es que los

cambios en los miARN fueron maacutes evidentes en el

astrocitoma subependimario de ceacutelulas gigantes un

subtipo de glioma de bajo grado especiacuteficamente

Nuevo rol de la regulacioacuten de los microARNs en la geacutenesis de gliomas de bajo grado y tumores glioneuronales

Figura 1 MiR‐487b es miembro de un grupo de microARNs localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q3231) que tiene diversos blancos importantes en ceacutelulas madre neurales incluyendo genes involucrados en viacuteas de sentildealizacioacuten oncogeacutenicas y relacionadas con el neurodesarrollo



asociado con el complejo de esclerosis tuberosa y

con la activacioacuten de la viacutea de sentildealizacioacuten mTOR Di‐

chas diferencias en la expresioacuten de miARN fueron

validadas mediante la teacutecnica de reaccioacuten en cadena

de la polimerasa en tiempo real (RT‐PCR) en la que

se incluyeron miR‐129‐2‐3p miR‐219‐5p miR‐338‐

3p miR‐487b miR‐885‐5p y miR‐323a‐3p En el tu‐

mor neuroepitelial disembrioplaacutesico una neoplasia

de bajo grado frecuentemente asociada con epilep‐

sia los microARN miR‐4488 y miR‐1246 se encontra‐

ron sobreexpresados en comparacioacuten con otras neo‐

plasias y con cerebro normal

Un microARN que se encontroacute consistentemente

subexpresado en las neoplasias evaluadas en relacioacuten

con cerebro no neoplaacutesico fue miR‐487b MiR‐487b

es miembro de un grupo de microARN localizado en

el brazo largo del cromosoma 14 (14q3231) que tiene

diversos blancos importantes en ceacutelulas madre neu‐

rales (Figura 1) incluyendo genes involucrados en

viacuteas de sentildealizacioacuten oncogeacutenicas y relacionadas con

el neurodesarrollo como WNT5a BMI1 MYC KRAS

y SUZ12 Existe tambieacuten evidencia de que durante la

reprogramacioacuten hacia ceacutelulas madre el grupo

14q3231 es regulado de forma epigeneacutetica Maacutes aun

miR‐487b se encuentra alterado en neoplasias pul‐

monares donde podriacutea estar regulado por la metila‐

cioacuten del ADN en respuesta al humo del tabaco En el

sistema nervioso miR‐487b promueve la angiogeacutene‐

sis y sus concentraciones seacutericas se encuentran ele‐

vadas en pacientes con enfermedad cerebrovascular

de tipo isqueacutemico En experimentos subsecuentes

Ames y colaboradores observaron una disminucioacuten

en el crecimiento in vitro de la liacutenea celular de glioma

pediaacutetrico KNS42 mediante la teacutecnica de agar suave

(30) (plt005) asiacute como la inactivacioacuten de blancos

como PROM1 y Nestina (pero no WNT5A)

En resumen las alteraciones en los microARNs ocu‐

rren en varios tipos de gliomas de bajo grado y tumo‐

res glioneuronales relevantes en neuro‐oncologiacutea

pediaacutetrica Los resultados de este anaacutelisis indican que

MiR‐487b inactiva diversos marcadores de ceacutelulas

madre y sus propiedades in vitro lo que abre la posi‐

bilidad hacia futuros experimentos que incrementen

nuestro entendimiento baacutesico de la geneacutetica y los

mecanismos reguladores de los microARNs involu‐

crados en la gliomageacutenesis lo cual a su vez podriacutea

derivar en el desarrollo de nuevos biomarcadores y

blancos terapeacuteuticos para terapias neuro‐

oncoloacutegicas personalizadas

Referencia Ames HM et al MicroRNA profiling of

low‐grade glial and glioneuronal tumors shows an in‐

dependent role for cluster 14q3231 member miR‐487b

Mod Pathol 2016 Oct 14 doi 101038

modpathol2016177

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Jones TA et al Molecular analysis of pediatric brain

tumors identifies microRNAs in pilocytic astrocytomas

that target the MAPK and NF‐κB pathways Acta

Neuropathol Commun 2015 Dec 18386 doi

101186s40478‐015‐0266‐3

Las alteraciones en los

microARNs ocurren en varios

tipos de gliomas de bajo

grado y tumores

glioneuronales relevantes en

neuro‐oncologiacutea pediaacutetrica



Ana Queiroacutes amp Intildeaki Martin‐Subero

Departamento de Fundamentos Cliacutenicos Universidad

de Barcelona Fundacioacute Cliacutenic per a la Recerca Biomegravedi‐

ca amp Institut drsquoInvestigacions Biomegravediques August Pi i

Sunyer (IDIBAPS) Barcelona

El linfoma de las ceacutelulas del manto (LCM) es una neo‐

plasia derivada de los linfocitos B Pese a que el LCM

es una de las neoplasias linfoides maacutes agresivas cliacuteni‐

camente una parte de los casos clasificados como

LCM leuceacutemicos no nodales presenta un comporta‐

miento indolente con una supervivencia media ele‐

vada incluso en ausencia de terapia (Jares et al

2012) A nivel geneacutetico tanto los LCM convencionales

(agresivos) y los leuceacutemicos no nodales presentan la

translocacioacuten cromosoacutemica t(1114) que da lugar a

una sobreexpresioacuten del oncogeacuten ciclina D1 y poste‐

riormente adquieren mutaciones en genes como

TP53 Sin embargo estos dos grupos tambieacuten pre‐

sentan diferencias notables como cambios en el gra‐

do de hipermutacioacuten somaacutetica del gen de las inmuno‐

globulinas (IGHV) la expresioacuten del oncogeacuten SOX11 y

mutaciones somaacuteticas especiacuteficas de cada subtipo

(Beagrave et al 2013) A pesar de que el LCM en su conjun‐

to estaacute bien caracterizado a nivel geneacutetico sus carac‐

teriacutesticas epigeneacuteticas son ampliamente desconoci‐

das

A mediados del mes de noviembre del 2016 el Con‐

sorcio Internacional de Epigenoma Humano

(International Human Epigenome Consortium IHEC)

publicoacute una serie de estudios de varios proyectos del

consorcio (Stunnenberg et al 2016) Entre esta serie

de artiacuteculos se encontraba un estudio detallado del

epigenoma del LCM (Queiroacutes et al 2016) En este

estudio estudiamos en profundidad el metiloma de

ADN de una serie de 82 muestras de pacientes con

LCM en el contexto del metiloma de todo el proceso

de diferenciacioacuten de los linfocitos B el cual ya habiacutea‐

mos publicado con anterioridad (Kulis et al 2015)

Los datos de metilacioacuten en los LCM fueron correlacio‐

nados tanto con otras marcas epigeneacuteticas (las modi‐

ficaciones de las histonas) como con datos de altera‐

ciones geneacuteticas y datos cliacutenicos

Un anaacutelisis inicial de los datos mediante estrategias

estadiacutesticas no supervisadas reveloacute la presencia de

dos grupos principales uno enriquecido en casos con‐

vencionales con IGHV no mutado y expresioacuten de

sox11 (cluacutester 1) y otro enriquecido en casos leuceacutemi‐

Caracterizacioacuten del epigenoma del linfomade las ceacutelulas del manto implicaciones cliacutenicas y bioloacutegicas

El estudio analiza en profundidad el metiloma del ADN de diferentes pacien‐

tes con linfoma de las ceacutelulas del manto Imagen National Institute of Gene‐

ral Medical Sciences



cos no nodales con hipermutacioacuten somaacutetica de IGHV

y sin expresioacuten de sox11 (cluacutester 2) Un anaacutelisis maacutes

detallado de las diferencias epigeneacuteticas de estos

dos grupos y los linfocitos B normales sugiere que los

casos en el cluacutester 1 y el cluacutester 2 tienen una ceacutelula de

origen diferente Por un lado los LCM del cluacutester 1

parecen derivarse de ceacutelulas B naive y por otro lado

los LCM del cluacutester 2 parecen derivarse de ceacutelulas B

memoria

Un anaacutelisis posterior del metiloma de cada uno de los

pacientes de LCM por separado en relacioacuten a los lin‐

focitos B normales indicoacute que tanto el cluacutester 1 como

el cluacutester 2 mostraban un elevado grado de variabili‐

dad Esta heterogeneidad se reflejaba en el nuacutemero

de cambios de metilacioacuten del ADN en cada caso y

variaba desde casos que estaban muy poco alterados

a casos que mostraban un gran nuacutemero de cambios

en relacioacuten a las ceacutelulas normales Por tanto aunque

los pacientes del cluacutester 1 en su conjunto eran signifi‐

cativamente maacutes agresivos que los del cluacutester 2 el

hallazgo de la gran variabilidad epigeneacutetica dentro

de cada grupo sugeriacutea que tambieacuten podriacutea haber va‐

riabilidad en su comportamiento cliacutenico

Los investigadores proponen un un anaacutelisis integrador de diferentes capas epigeneacuteticas para descubrir regiones del ADN que cambian su funcioacuten en las ceacutelulas del

linfoma Imagen MedigenePress SL

Los resultados sugieren la

existencia de 2 variables

epigeneacuteticas independientes que

se asocian al curso cliacutenico

del los pacientes el grado

de maduracioacuten de su ceacutelula de

origen y el nuacutemero de alteraciones

adquiridas en el proceso

de linfomageacutenesis y progresioacuten

de la enfermedad



El anaacutelisis de supervivencia tomando el nuacutemero de

cambios epigeneacuteticos como variable cuantitativa

reveloacute una relacioacuten significativa siendo aquellos ca‐

sos con maacutes cambios claramente maacutes agresivos que

aquellos con menos cambios En un modelo multiva‐

riante el nuacutemero de cambios epigeneacuteticos resultoacute

ser el factor independiente con mayor impacto en la

supervivencia de los pacientes En su conjunto estos

resultados sugieren la existencia de 2 variables epi‐

geneacuteticas independientes que se asocian al curso

cliacutenico del los pacientes el grado de maduracioacuten de

su ceacutelula de origen y el nuacutemero de alteraciones ad‐

quiridas en el proceso de linfomageacutenesis y progre‐

sioacuten de la enfermedad

Ademaacutes de estudiar el metiloma del LCM en un con‐

texto cliacutenico en nuestro estudio proponemos un

anaacutelisis integrador de diferentes capas epigeneacuteticas

para descubrir regiones del ADN que cambian su

funcioacuten en las ceacutelulas del linfoma En concreto el

anaacutelisis del metiloma completo se combinoacute con el

anaacutelisis mediante ChIP‐seq de seis marcas de histo‐

nas relacionadas con diferentes funciones (por ejem‐

plo promotores enhancers regiones de elongacioacuten

transcripcional y varios tipos de marcas asociadas a

la represioacuten geacutenica) Mediante este anaacutelisis se pudo

determinar que hay regiones del ADN que cambian

la metilacioacuten pero no se detecta un cambio simultaacute‐

neo de la funcionalidad De manera opuesta este

anaacutelisis reveloacute que aproximadamente un tercio de las

regiones con cambios de metilacioacuten tambieacuten cam‐

biaba su funcioacuten Una de estas regiones fue estudia‐

da con mayor profundidad la regioacuten del oncogeacuten

SOX11

Como se ha mencionado con anterioridad en esta

resentildea este oncogeacuten se sobre‐expresa en los casos

pertenecientes al cluacutester 1 y estaacute silenciado en los

casos del cluacutester 2 El anaacutelisis de la metilacioacuten de es‐

ta regioacuten dio lugar a la identificacioacuten de una regioacuten

de metilacioacuten diferencial localizada a unos 650kb de

distancia del oncogeacuten Esta regioacuten no solo mostraba

una hipometilacioacuten del ADN exclusivamente en los

LCM que expresaban el oncogeacuten SOX11 sino tam‐

bieacuten marcas de de histonas relacionadas con regio‐

nes reguladoras activas tipo enhancer Para determi‐

nar si esta regioacuten podriacutea estar implicada en la regula‐

cioacuten del oncogeacuten SOX11 estudiamos la estructura

tridimensional del ADN mediante la teacutecnica de 4C‐

seq Este anaacutelisis reveloacute que SOX11 y la regioacuten en‐

hancer pese a estar alejados en la secuencia del

ADN se encontraban unidas a nivel tridimensional

mediante un bucle en el ADN entre ambos elemen‐

tos Este hallazgo sugiere que los oncogenes en caacuten‐

cer pueden desregularse mediante alteraciones epi‐

geneacuteticas en regiones distantes

En resumen los resultados obtenidos proporcionan

nuevas ideas en relacioacuten a la ceacutelula de origen la pa‐

tofisiologiacutea y el comportamiento cliacutenico del LCM y

propone que el estudio integrador de varias marcas

epigeneacuteticas es esencial para comprender los meca‐

nismos de desregulacioacuten oncogeacutenica en el caacutencer

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genome Consortium A Blueprint for Scientific Collabo‐

ration and Discovery Cell 2016 Nov 17167(5)1145‐

1149 doi



DANAGENE CIRCULATING SYSTEM Purificacioacuten y cuantificacioacuten de cf-DNA a partir de fluidos bioloacutegicos

DANAGEN-BIOTED SL Centro de empresas BOSC LLARG Crtade La Roca Km 55 08924 Santa Coloma de Gramanet SPAIN

DANAGENE Circulating DNA kit proporciona un meacutetodo raacutepido seguro y conveniente para purificar y concentrar ADN circlulante de elevada calidad pureza y libre de inhibidores a partir de muestras frescas o congeladas de sueroplasma desde 1 ml hasta 3 ml utilizando para ello un meacutetodo que utiliza 2 columnas

EL ADN circulante total puede ser cuantificado utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test disentildeado para amplificar una re-gioacuten de secuencia conservada de un gen repetido maacutes de cien veces en el genoma humano Se presenta en un formato de tubos indi-viduales ldquolistos para usarrdquo que contienen todos los componentes necesarios para llevar a cabo el ensayo cuantitativo

Amplificacioacuten mediante PCR Real-time para cfhDNA dtec-qPCR Test (rojo) dirigido a un gen multicopia ldquono-truncadordquo comparado con un gen monocopia (azul) utilizan-do ADN genoacutemico humano como estaacutendar

Debido a la presencia de muacuteltiples copias del gen seleccionado la sensibilidad se aumenta 2 logs (100 veces) para nuestro cfhDNA dtec-qPCR Test

El mismo incremento de sentildeal se observoacute para el ADN circulante purificado

Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con caacutencer de mama ( muestras 1 a 8) 2 muestras se utilizaron como controles de pacientes sanos ( muestras 9 y 10) y 2 muestras de individuos sanos al que se antildea-dieron 150 ng (muestra 11) y 300 ng (muestra 12) de ADN genoacutemico humano

Se aisloacute el ADN circulante a partir de muestras de 3 ml de plasma siguien-do el protocolo del DANAGENE Circulating DNA Kit y se cuantificoacute utili-zando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test

Hemos detectado con eacutexito incrementos en las concentraciones del ADN circulante en todos los pacientes con caacutencer respecto a los individuos sa-nos tal y como se demuestra en otros estudios

Caracteriacutesticas

Permite concentrar el ADN circulante en voluacutemenes de elucioacuten pe-quentildeos

Muestras frescas o congeladas de plasma suero u otros fluidosbioloacutegicos

2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml

Eliminacioacuten de contaminantes e inhibidores

No utiliza extracciones orgaacutenicas o precipitaciones con alcohol

Muestra Ct Copias ensayo

Copias l

1 2234 68E+04 14E+04

2 2118 14E+05 28E+04

3 2067 20E+05 40E+04

4 2221 74E+04 15E+04

5 2243 64E+04 13E+04

6 2082 18E+05 36E+04

7 2330 26E+04 72E+03

8 2133 13E+05 26E+04

9 2631 50E+03 10E+03

10 2846 12E+03 24E+02

11 2078 15E+05 38E+04

12 1947 45+E05 90E+04

Campos de aplicacioacuten

Caacutencer y diagnoacutestico prenatal

Diferentes condiciones patoloacutegicas como las enferme-dades autoinmunes enfermedades infecciosas derra-me cerebral sepsis trauma y trastornos hematoloacutegi-cos

Cuantificacioacuten del ADN circulante de muestras de plasma

Amplificacioacuten mediante PCR Real-time

Especificaciones

wwwdanagenes infodanagenes

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Noticias Cortas

Nuevo faacutermaco inhibidor de EGFR para el trata‐

miento de caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico con

metaacutestasis en el cerebro

Yang Z et al AZD3759 a BBB‐penetrating EGFR

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Una revisioacuten sobre las interacciones entre geneacuteti‐

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Una revisioacuten sobre los progresos cliacutenicos y bioloacute‐

gicos en el siacutendrome de Rett en los uacuteltimos 50

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Una vacuna personalizada para pacientes con leu‐

cemia mieloide aguda en remisioacuten mejora la in‐

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patients in remission is associated with induction of

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La proteiacutena ALOX15 evolucionoacute en humanos ha‐

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cificity optimizes the biosynthesis of antiinflamma‐

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Un estudio revela que la proteiacutena UCHL3 regula la

ruta de reparacioacuten de ADN mediada por BRCA2 lo

que podriacutea llevar a tratamientos personalizados

contra el caacutencer utilizando UCHL3 como diana

Luo K et al A phosphorylationndashdeubiquitination cas‐

cade regulates the BRCA2ndashRAD51 axis in homologous

recombination Gen Dev 2016 Doi 101101

gad289439116

Primeros resultados de un ensayo cliacutenico con una

vacuna para pacientes con Alzheacuteimer apuntan a

buena respuesta inmunogeacutenica y seguridad del tra‐

tamiento

Novak P et al Safety and immunogenicity of the tau

vaccine AADvac1 in patients with Alzheimers disease

a randomised double‐blind placebo‐controlled pha‐

se 1 trial Lancet Neuro 2016 Doi 101016S1474‐

4422(16)30331‐3

La proteiacutena NLRC4 actuacutea como protectora frente al

caacutencer de colon

Karki R et al NLRC3 is an inhibitory sensor of PI3Kndash

mTOR pathways in cancer Nature 2016 Doi

101038nature20597

Una estrategia para llevar a cabo biopsias liacutequidas

y obtener ceacutelulas tumorales circulantes para anaacuteli‐

sis geneacutetico en pacientes con caacutencer de pulmoacuten

Park S et al Molecular profiling of single circulating

tumor cells from lung cancer patients PNAS 2016

Doi 101073pnas1608461113

Coacutemo el supresor de tumores ARID1A interacciona

con enhancers geneacuteticos para silenciar genes rela‐

cionados con el proceso tumoral

Mathur R et al ARID1A loss impairs enhancer‐

mediated gene regulation and drives colon cancer in

mice Nat Genet 2016 Doi 101038ng3744

Diagnoacutestico de enfermedades causadas por prio‐

nes a partir de mucosa olfativa y fluido cerebroes‐

pinal

Bongianni M et al Diagnosis of Human Prion Disease

Using Real‐Time Quaking‐Induced Conversion Testing

of Olfactory Mucosa and Cerebrospinal Fluid Samples

JAMA Neuro 2016 Doi 101001

jamaneurol20164614

La peacuterdida de EZH2 induce la resistencia a la tera‐

pia en pacientes con leucemia mieloide aguda

Goumlllner S et al Loss of the histone methyltransferase

EZH2 induces resistance to multiple drugs in acute

myeloid leukemia Nat Med 2016 Doi 101038

nm4247

Los mecanismos bioloacutegicos de las diferentes epi‐

lepsias convergen en una red geacutenica reguladora

compartida lo que abre el camino hacia el desarro‐

llo de nuevos faacutermacos antiepileacutepticos

Delahaye‐Duriez A et al Rare and common epilepsies

converge on a shared gene regulatory network provi‐

ding opportunities for novel antiepileptic drug disco‐

very Genome Bio 2016 Doi 101186s13059‐016‐

1097‐7

Un estudio identifica una posible diana terapeacuteutica

para el dolor causado por estiacutemulos mecaacutenicos

Morley SJ et al Acetylated tubulin is essential for

touch sensation in mice eLife 2016 Doi 107554

eLife20813

La deficiencia de la enzima PC1 en el cerebro ligada

al siacutendrome de Prader‐Willi



Burnett LC et al Deficiency in prohormone converta‐

se PC1 impairs prohormone processing in Prader‐Willi

syndrome J Clin Invest 2016 Dec 12 doi 101172

JCI88648

La peacuterdida de la proteiacutena SMARCB1 acelera la pro‐

liferacioacuten de ceacutelulas tumorales y la supervivencia

de los tumores rabdoides

Wang X et al SMARCB1‐mediated SWISNF complex

function is essential for enhancer regulation Nat Ge‐

net 2016 Dec 12 doi 101038ng3746

Un estudio explica por queacute las nintildeas con mutacio‐

nes en el gen NF1 (responsables de la neurofibro‐

matosis tipo 1) tienen maacutes probabilidades de per‐

der la visioacuten que los nintildeos las hormonas femeninas

activan las ceacutelulas inmunitarias que dantildean los ner‐

vios de la visioacuten

Toonen JA et al Estrogen activation of microglia un‐

derlies the sexually dimorphic differences in Nf1 optic

glioma‐induced retinal pathology J Exp Med 2016

Dec 6 Doi 101084jem20160447

Dos estudios describen los mecanismos que permi‐

ten a las ceacutelulas del caacutencer propagarse y contribuir

a la metaacutestasis

Harper KL et al Mechanism of early dissemination

and metastasis in Her2 mammary cancer Nature

2016 DOI 101038nature20609

Hosseini H et al Early dissemination seeds metastasis

in breast cancer Nature 2016 DOI 101038

nature20785

Terapia combinada para combatir las ceacutelulas del

caacutencer de mama portadoras de una mutacioacuten fre‐

cuente

Anderson GR et al PIK3CA mutations enable targe‐

ting of a breast tumor dependency through mTOR‐

mediated MCL‐1 translation Sci Transl Med 2016

Doi 101126scitranslmedaae0348

Desarrollado el primer marcapasos funcional a par‐

tir de ceacutelulas madre pluripotenciales

Protze SI et al Sinoatrial node cardiomyocytes deri‐

ved from human pluripotent cells function as a biolo‐

gical pacemaker Nat Biotechnol 2016 Dec 12 doi

101038nbt3745

La combinacioacuten de datos de GWAs y expresioacuten

permite identificar genes relacionados con la den‐

sidad oacutesea

Calabrese GM et al Integrating GWAS and Co‐

expression Network Data Identifies Bone Mineral Den‐

sity Genes SPTBN1 and MARK3 and an Osteoblast

Functional Module Cell Systems 2016 Doi 101016

jcels201610014

Papel del gen PPP2R3B que escapa de la inactiva‐

cioacuten del cromosoma X en mujeres como gen su‐

presor de tumores en el melanoma

van Kempen LCL et al The protein phosphatase 2A

regulatory subunit PR70 is a gonosomal melanoma

tumor suppressor gene Sci Transl Med 2016 Doi

101126scitranslmedaai9188

Cambios de la proteiacutena TREM2 en fluido cerebroes‐

pinal en pacientes con Alzheacuteimer hereditario

Suaacuterez‐Calvet M et al Early changes in CSF sTREM2

in dominantly inherited Alzheimerrsquos disease occur after

amyloid deposition and neuronal injury Sci Transl

Med Doi 101126scitranslmedaag1767

Nuevas claves en la inactivacioacuten de uno de los cro‐

mosomas X en mujeres durante el desarrollo em‐

brionario

Vallot C et al XACT Noncoding RNA Competes with

XIST in the Control of X Chromosome Activity during

Human Early Development Cell Stem Cell 2016 Doi

101016jstem201610014

Diferentes ARNs no codificantes son esenciales

para el crecimiento de diferentes tipos celulares de





caacutencer

Liu SJ et al CRISPRi‐based genome‐scale identifica‐

tion of functional long noncoding RNA loci in human

cells Science 2016 Doi 101126scienceaah7111

Meacutetodos para detectar y evaluar los genes que

dirigen el caacutencer

Tokheim CJ et al Evaluating the evaluation of cancer

driver genes PNAS 2016 Doi 101073

pnas1616440113

Guiacuteas para la interpretacioacuten e informacioacuten de va‐

riantes geneacuteticas en caacutencer Revisioacuten de bases de

datos y programas de prediccioacuten de variantes ge‐

neacuteticas implicadas en caacutencer

Li MM et al Standards and Guidelines for the Inter‐

pretation and Reporting of Sequence Variants in Can‐

cer J Mol Diagnostics 2017 Doi 101016

jjmoldx201610002

Mutaciones en el gen MDH2 producen una ence‐

falopatiacutea grave de aparicioacuten temprana

Ait‐El‐Mkadem S et al Mutations in MDH2 Enco‐

ding a Krebs Cycle Enzyme Cause Early‐Onset Severe

Encephalopathy Am J Hum Genet 2016 Doi

101016jajhg201611014

Arquitectura transcripcional del reloj circadiano en

mamiacuteferos

Takahashi JS et al Transcriptional architecture of the

mammalian circadian clock Nat Rev Genet 2016

Doi 101038nrg2016150

Implicaciones cliacutenicas del descubrimiento de ge‐

nes implicados en la esclerosis lateral amiotroacutefica

Al‐Chalabi A et al Gene discovery in amyotrophic

lateral sclerosis implications for clinical management


nrneurol2016182

Arquitectura molecular del inicio progresioacuten y

sensibilidad a los faacutermacos

Califano A Alvarez MJ The recurrent architecture of

tumour initiation progression and drug sensitivity

Nat Rev Cancer 2016 Dec 15 doi 101038

nrc2016124

Un modelo genoacutemico para ajustar la dosis de ra‐

dioterapia en caacutencer

Scott JG et al A genome‐based model for adjusting

radiotherapy dose (GARD) a retrospective cohort‐

based study Lancet Oncol 2016 Doi 101016S1470

‐2045(16)30648‐9

El embarazo lleva a cambios en la estructura cere‐

bral como preparacioacuten para la maternidad

Hoekzema E et al Pregnancy leads to long‐lasting

changes in human brain structure Nat Neurosc

2016 Doi 101038nn4458

Efectos supresores de la proteiacutena NOX4 en caacutencer de

hiacutegado

Crosas‐Molist E et al The NADPH oxidase NOX4

represses epithelial to amoeboid transition and effi‐

cient tumour dissemination Oncogene 2016 Dec 12

doi 101038onc2016454

Mujeres con caacutencer de mama portadoras de cier‐

tas variantes geneacuteticas tienen riesgo aumentado

de fallo cardiaco al ser tratadas con quimioterapia

basada en antraciclina

Schneider BP et al Genome‐Wide Association Study

for Anthracycline‐Induced Congestive Heart Failure

Clin Can Res 2016 Doi 1011581078‐0432CCR‐16‐

0908

La presencia de ADN tumoral en sangre se asocia

a pronoacutestico pobre en pacientes con adenocarci‐

noma pancreaacutetico

Pietrasz D et al Plasma Circulating Tumor DNA in

Pancreatic Cancer Patients Is a Prognostic Marker


0806

Nintildeos con riesgo geneacutetico para la obesidad presen‐

tan actividad aumentada en ciertos centros nervio‐

sos cuando ven viacutedeos de anuncios de comida raacutepi‐

da

Rapuano KM et al Genetic risk for obesity predicts

nucleus accumbens size and responsivity to real‐world

food cues PNAS 2016 Doi 101073

pnas1605548113

Un estudio genoacutemico sobre rasgos que alteran el

suentildeo encuentra factores geneacuteticos compartidos

entre rasgos neuropsiquiaacutetricos y metaboacutelicos

Lane JM et al Genome‐wide association analyses of

sleep disturbance traits identify new loci and highlight

shared genetics with neuropsychiatric and metabolic

traits Nat Genet 2016 Doi 101038ng3749

Una dieta especial reduce la peacuterdida de memoria

en ratones modelo para el siacutendrome de Kabuki

Benjamin JS et al A ketogenic diet rescues hippocam‐

pal memory defects in a mouse model of Kabuki syn‐

drome PNAS 2016 Doi 101073pnas1611431114

Identificadas cuatro regiones cromosoacutemicas rela‐

cionadas con la colangitis esclerosante primaria

Ji SG et al Genome‐wide association study of primary

sclerosing cholangitis identifies new risk loci and quan‐

tifies the genetic relationship with inflammatory bowel

disease Nat Gen 2016 Doi 101038ng3745

Diferencias de expresioacuten entre ambos sexos aso‐

ciadas a la susceptibilidad a las enfermedades au‐

toinmunes

Liang Y et al A gene network regulated by the trans‐

cription factor VGLL3 as a promoter of sex‐biased au‐

toimmune diseases Nat Immunol 2016 Doi 101038

ni3643

Mutaciones en el gen KMT2B producen distonia

compleja de aparicioacuten temprana potencialmente

tratable

Meyer E et al Mutations in the histone methyltrans‐

ferase gene KMT2B cause complex early‐onset dysto‐

nia Nat Genet 2016 Doi 101038ng3740

Mutaciones en genes relacionados con la funcioacuten

ciliar contribuyen a la susceptibilidad al caacutencer de

testiacuteculo

Litchfield K et al Rare disruptive mutations in ciliary

function genes contribute to testicular cancer suscepti‐

bility Nat Comm 2016 Doi 101038ncomms13840

La activacioacuten de la autofagia puede estar implica‐

da en la regulacioacuten de la supervivencia y motilidad

de los espermatozoides

Aparicio IM et al Autophagy‐related proteins are fun‐

ctionally active in human spermatozoa and may be

involved in the regulation of cell survival and motility

Sci Rep 2016 Sep 16633647 doi 101038srep33647

La moleacutecula CM‐414 que disminuye los principales

marcadores de la enfermedad de Alzheimer y au‐

menta los contactos neuronales

Cuadrado‐Tejedor M et al A First‐in‐Class Small‐

Molecule that Acts as a Dual Inhibitor of HDAC and

PDE5 and that Rescues Hippocampal Synaptic Impair‐

ment in Alzheimers Disease Mice Neuropsychophar‐

macology 2017 Jan42(2)524‐539 doi 101038

npp2016163

Cambios en la proteiacutena NOD1 podriacutean aumentar la

susceptibilidad a infeccioacuten por citomegalovirus

Fan YH et al Role of nucleotide‐binding oligomerizati‐

on domain 1 (NOD1) and its variants in human cyto‐

megalovirus control in vitro and in vivo Proc Natl

Acad Sci U S A 2016 Nov 29113(48)E7818‐E7827

Doi 101073pnas1611711113

Los niveles de ADN tumoral circulante en sangre





correlacionan con el tamantildeo de los tumores de

ovario y predicen respuesta a tratamiento

Parkinson CA et al Exploratory Analysis of TP53 Mu‐

tations in Circulating Tumour DNA as Biomarkers of

Treatment Response for Patients with Relapsed High‐

Grade Serous Ovarian Carcinoma A Retrospective

Study PLOS Med 2016 Doi 101371

journalpmed1002198

La proteiacutena peroxiredoxina 1 protege a los teloacuteme‐

ros del dantildeo oxidativo

Aeby E et al Peroxiredoxin 1 protects telomeres from

oxidative damage and preserves telomeric DNA for

extension by telomerase Cell Reports 17 1‐‐8 DOI

101016jcelrep201611071

Una firma de cuatro genes predice la recurrencia

del caacutencer de proacutestata

Komisarof J et al A four gene signature predictive of

recurrent prostate cancer Oncotarget 2016 Dec 9

doi 1018632oncotarget13837

Mutaciones en el receptor de IL‐7 para predecir la

Resistencia a esteroides en leucemia linfoblaacutestica

aguda de linfocitos T

Li Y et al IL‐7 Receptor Mutations and Steroid Resis‐

tance in Pediatric T cell Acute Lymphoblastic Leu‐

kemia A Genome Sequencing Study PLOS med Doi

101371journalpmed1002200

Los microARNs miR‐203 y miR‐205 define subgru‐

pos en la evolucioacuten del carcinoma cutaacuteneo de ceacutelu‐

las escamosas

Cantildeueto J et al miR‐203 and miR‐205 expression pat‐

terns identify subgroups of prognosis in cutaneous

squamous cell carcinoma Br J Dermatol 2016 Dec 11

doi 101111bjd15236

Opciones diagnoacutesticas prenatales para detectar el

mosaicismo geneacutetico

Dehainault C et al Mosaicism and prenatal diagnosis

options insights from retinoblastoma Eur J Hum Ge‐

net 2016 Doi 101038ejhg2016174

Un polimorfismo funcional en el gen NKG2D modu‐

la la citotoxicidad de los linfocitos Natural Killer y

estaacute asociado a la susceptibilidad a los caacutenceres

relacionados con el virus del papiloma humano

Espinoza JL et al A functional polymorphism in the

NKG2D gene modulates NK‐cell cytotoxicity and is

associated with susceptibility to Human Papilloma

Virus‐related cancers Sci Rep 2016 Doi 101038

srep39231

Descubierto un mecanismo epigeneacutetico por el que

las mitocondrias pueden inducir cambios de expre‐

sioacuten geacutenica en el nuacutecleo

Guha M et al HnRNPA2 is a novel histone acetyl‐

transferase that mediates mitochondrial stress‐

induced nuclear gene expression Cell Discov 2016

Dec 6216045 Doi 101038celldisc201645

Mutaciones en el gen XRCC1 relacionadas con un

tipo de ataxia cerebelar hereditaria

Hoch NC et al XRCC1 mutation is associated with

PARP1 hyperactivation and cerebellar ataxia Nature

2016 Dec 21 doi 101038nature20790

Utilidad cliacutenica de los valores de riesgo geneacutetico

para la prediccioacuten de enfermedad coronaria

Iribarren C et al Clinical Utility of Multimarker Gene‐

tic Risk Scores for Prediction of Incident Coronary

Heart Disease A Cohort Study Among Over 51 Thou‐

sand Individuals of European Ancestry Circ Cardio‐

vasc Genet 2016 Dec9(6)531‐540 doi 101161

CIRCGENETICS116001522

El bloqueo de un receptor molecular ayuda a res‐

taurar la funcioacuten cerebral despueacutes de un derrame

cerebral

Sozmen EG et al Nogo receptor blockade overcomes

remyelination failure after white matter stroke and

stimulates functional recovery in aged mice Proc Natl

Acad Sci U S A 2016 Dec 12 Doi 101073

pnas1615322113

Un estudio descubre por queacute las ceacutelulas del cerebro

y corazoacuten de los nintildeos son maacutes sensibles a los da‐

ntildeos colaterales del tratamiento contra el caacutencer

que las de los adultos

Sarosiek KA et al Developmental Regulation of Mito‐

chondrial Apoptosis by c‐Myc Governs Age‐ and Tissue

‐Specific Sensitivity to Cancer Therapeutics Cancer

Cell 2016 Doi 101016jccell201611011

La actividad geacutenica predice la progresioacuten de la en‐

fermedad autoinmune esclerodermia

Lofgren S et al Integrated multicohort analysis of

systemic sclerosis identifies robust transcriptional sig‐

nature of disease severity JCI Insight 2016 Doi

101172jciinsight89073

El sobrepeso afecta a la metilacioacuten del ADN

Wahl S et al Epigenome‐wide association study of

body mass index and the adverse outcomes of adiposi‐

ty Nature 2016 Dec 21 doi 101038nature20784

Terapia basada en letalidad sinteacutetica para los tu‐

mores de ovario con mutaciones en el gen ARID1A

Williamson CT et al ATR inhibitors as a synthetic

lethal therapy for tumours deficient in ARID1A Nat

Commun 2016 Dec 13713837 doi 101038

ncomms13837

Los genes OGDHL y NRD1 relacionados con la peacuter‐

dida progresiva de funciones neuroloacutegicas en hu‐

manos

Yoon WH et al Loss of Nardilysin a Mitochondrial Co

‐chaperone for α‐Ketoglutarate Dehydrogenase Pro‐

motes mTORC1 Activation and Neurodegeneration

Neuron 2016 Doi 101016jneuron201611038





Cursos

Experto en Geneacutetica Meacutedica

Organizacioacuten ADEIT‐Fundacioacuten Universitat Empre‐

sa Departamento de Geneacutetica Universitat de Valegraven‐

cia

Informacioacuten httpsmedicinagenomicacom

Diploma en Teacutecnicas de Diagnoacutestico Geneacutetico



cia


Diploma en Asesoramiento Geneacutetico



cia


Certificado en Principios de Geneacutetica Humana



cia


Geneacutetica Meacutedica News La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de

Actualidad y opinioacuten

bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director

bull Resentildeas de inves gaciones de los autores

Trabajos de inves gacioacuten

bull Casos cliacutenicos

bull Notas metodoloacutegicas

bull Ar culos de inves gacioacuten

Revisiones

Las normas de publicacioacuten en ldquoGeneacute ca Meacutedicardquo siguen las recomendaciones del Interna onal Commi eee of Medical Journal Editors (ICMJE) depositadas en h pwwwicmjeorgrecommenda onsbrowse

En consonancia con la poliacute ca de Acceso Abierto de Geneacute ca Meacutedica News la publicacioacuten de trabajos en la revista no conlleva ninguacuten coste econoacutemico por parte de los autores

Enviacuteo de trabajos

Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom

Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos

Seccioacuten de actualidad y opinioacuten

Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial

Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes

Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees

Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten

El enviacuteo de ar culos implica la aceptacioacuten de su publicacioacuten bajo la misma licencia que la Newsle er esto es Licencia Crea ve Commons Reconocimiento 40 Internacional

Normas de edicioacuten

bull Formato Word

bull Liacutemite de 8000 caracteres (incluyendo referencia y fuen-

tes)

bull Estructura

bull Tiacutetulo

bull Autores y afiliaciones

bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia del trabajo de

inves gacioacuten al que se refiere la resentildea y las fuentes u lizadas

bull Referencia bibliograacutefica Formato Pubmed (ver apartado

de referencias bibliograacuteficas) Ademaacutes de la referencia bibliograacutefica del estudio sobre el que trate la resentildea se podraacuten antildeadir si es necesario hasta 9 referencias maacutes

bull Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o

web del centro de inves gacioacuten)

bull Palabras clave

bull Resumen (hasta 30 palabras)

En el caso de desear incluir una imagen el formato aceptado seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News

Las normas especiacuteficas para los ar culos de opinioacuten son las siguientes

bull Formato Word


tes)

bull Estructura

bull Tiacutetulo


bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente

bull Referencias bibliograacuteficas si fuera necesario (ver el forma-

to en la seccioacuten correspondiente)

bull Fuente en caso necesario

Palabras clave

Trabajos de inves gacioacuten y revisiones

La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten y revisio-nes seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualificados de forma ciega En caso necesario se estableceraacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los revisores y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modifica-ciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero

Se incluyen como trabajos de inves gacioacuten aquellos en los que se presenten casos cliacutenicos (ar culos de correlacioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes) metodologiacuteas o aplicaciones relacionadas con la geneacute ca meacutedica o medicina genoacutemica) y relacionados En este caso las normas de edicioacuten seraacuten las siguientes

bull Formato Word

bull Liacutemite de 25000 caracteres incluyendo bibliogra a

resumen tablas pies de figuras y anexos

bull Estructura

bull Tiacutetulo

bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre afiliacioacuten

y contacto)

bull Palabras clave


bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica inclu-

yendo referencias y fuentes

bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto si-

guiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)

bull Agradecimientos (opcional)

bull Patrocinios o becas cuando sea necesario

bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar cu-

lo bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)

bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del docu-

mento

Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)

Formato Word

Liacutemite de 40000 caracteres incluyendo bibliogra a resumen tablas pies de figuras y anexos

Estructura

bull Tiacutetulo


y contacto)

bull Palabras clave











mento

En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos

Responsabilidades de los autores

Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan

bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-

mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente

bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente

en el trabajo enviado

bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten

final

Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en lo que se refiere a derechos de autor y editor

Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original

Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses Para maacutes informacioacuten sobre los conflictos de intereses se puede consultar

Drazen JM et al Uniform format for disclosure of compe ng interests in ICMJE journals N Engl J Med 2009 Nov 5361(19)1896-7 doi 101056NEJMe0909052 Epub 2009 Oct 13 PubMed PMID 19825973

Drazen JM et al Toward more uniform conflict disclosuresmdashthe updated ICMJE conflict of interest repor ng form N Engl J Med 2010 Jul 8363(2)188-9 doi 101056NEJMe1006030 Epub 2010 Jul 1 PubMed PMID 20627859

Normas bibliograacuteficas

Referencias bibliograacuteficas en el texto

Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)

Referencias

La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores

El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente

bull Ar culos

En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al

Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0

bull Libros y capiacutetulos de libro

Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0

bull Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la

uacutel ma visita)

Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]

Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta

Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf

Responsabilidades eacute cas

Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores

Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental

Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)

NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Esteban Ballestar Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL)

Mariacutea Blasco Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra

Carmen Espinoacutes Armero Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla Universidad de Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lluiacutes Montoliu Centro Nacional de Biotecnologiacutea (CNB‐CSIC) CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Cliacutenic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

David GPisano Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

ISSN 2386‐5113 Edicioacuten Online


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Dra Amparo Tolosa

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Redaccioacuten

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Bibliografiacutea



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Sci U S A 2016 Nov 7 Doi 101073

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TP53TG1 en tumores

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Bibliografiacutea



Feb56(2)211‐6 doi 101002pbc22723









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Acad Sci U S A 2013 Nov 5110(45)18250‐5





Genet 2015 Jul47(7)746‐56 doi 101038ng3291







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1 2234 68E+04 14E+04

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PLoS One 2016 Oct 2611(10)e0160748 doi




ptosis asociada




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eLife20813








JCI88648






net 2016 Dec 12 doi 101038ng3746










Dec 6 Doi 101084jem20160447






2016 DOI 101038nature20609



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cuente










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brionario




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mamiacuteferos



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macology 2017 Jan42(2)524‐539 doi 101038

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Doi 101073pnas1611711113













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las escamosas




doi 101111bjd15236





net 2016 Doi 101038ejhg2016174









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Cell 2016 Doi 101016jccell201611011















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Bibliografiacutea



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