Emicrania e patologia cardiovascolare Pietro Querzani UO Neurologia AUSL Ravenna.

Emicrania e patologia

cardiovascolare

Pietro QuerzaniUO Neurologia AUSL Ravenna

Emicrania & malattie cardiovascolari

Emicrania & Forame Ovale Pervio (PFO)

Emicrania & lesioni della sostanza bianca alla Risonanza Magnetica

Emicrania & Malattie cardiovascolari

Emicrania

Malattie cardiovascol

ariMigraine and cardiovascular disease. Possible mechanisms of interaction M.E. Bigal et al, Neurology 2009;72:1864–1871

“I meccanismi che correlano l’ emicrania alla patologia cardio e cerebrovscolare ischemica non

sono ancora ben definiti e sonoprobabilmente molto complessi”

Emicrania



Poss

ibili

mecc

an

ism

io d

i in

tera

zion

e -

1

Associazione causale (l’ emicrania CAUSA le malattie vascolari)

Ripetuti episodi di Cortical Spreading Depression (CSD) possono determinareischemia, alterazioni perfusionali cerebrali ed infiammazione cronica

Questa ipotesi può essere portata a supporto del rilievo che l’ emicrania con aura rappresenta un fattore di rischio per le malattie

cerebrovascolari, ma non giustifica le patologie cardiache che possono a volte essere ad essa correlate

Migraine aura pathophysiology: the role of blood vessels and microembolisation. Turgay Dalkara, Ala Nozari, Michael A Moskowitzwww.thelancet.com/neurology Vol 9 March 2010


Nella CADASIL si può considerare l’ emicrania con aura e l’ictus ischemico come parte di una sorta di continuum di

complicazioni vascolari causate da un’ alterazione perfusionale transitoria e focale innescate dalla presenza di microemboli che

attivano la Cortical Spreading Depression

microemboli

CSD

TIA WML ? STROKEMWA

Emicrania



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2

Predisposizione comune (ambientale, biologica, genetica) (fattori di rischio comuni correlano l’ emicrania alle malattie vascolari)

I pazienti con emicrania con aura hanno:

- frequentemente dilsilipidemia ed ipertensione, - Storia di patologia cardiaca in famiglia- polimorfismo per il gene C677T che codifica la presenza di

elevati livelli di omocisteina

Emicrania



Poss

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e -

3

Comorbidità- Obesità e (probabilmente) sindrome metabolica sono associate ad un

aumento di frequenza degli attacchi emicranici

- Negli emicranici sono frequentemente presenti fattori di rischio in senso vascolare

- Il Forame Ovale Pervio (PFO) ha una prevalenza maggiore negli emicranicicon aura rispetto alla popolazione generale

Em

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& Ict

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L’ aumento del rischio di ictus ischemico si verifica nelle donne ( RR 2.08, 95% intervallo di confidenza 1.13 to 3.84)

Il rischio di ictus ischemico è più evidente nei fumatori (9.03, 4.22 to 19.34), nelle donne che usano contraccettivi orali di tipo estroprogestinico (7.02, 1.51 to 32.68), di età inferiore ai 45 anni (2.65, 1.41 to 4.97).

Il rischio di Accessi ischemici Transitori è aumentato di circa due volte (2.34, 1.90 to 2.88), mentre non è stata trovata alcuna associazione con l’ ictus emorragico (1.18, 0.87 to 1.60)

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I pazienti con emicrania con aura hanno un’ aumentata mortalità per le patologie cardiovascolari

L’ emicrania con aura è un fattore di rischio indipendente per la mortalità per patologie cardiovascolari sia negli uomini che nelle donne. Il rischio di mortalità dovuto a patologie coronariche e ad ictus ischemico è solo lievemente aumentato nelle persone con emicrania, in specie con aura.

Klaus Berger neuroepidemiologist, Institute of Epidemiology and Social Medicine, University of Muenster, Stefan Evers neurologist, Department of Neurology, University Hospital Muenster, Germany

1. Il primo passo è quello di fare una diagnosi corretta di emicrania con aura ( e questa dovrebbe essere fatta da un esperto nel campo)

2. Una volta ottenuta la diagnosi, la domanda successiva che dobbiamo porci è:Il medico deve informare il paziente sul possibile futuro aumento di rischio in senso vascolare?

3. Fondamentale è la stratificazione del rischio che occorre fare su ogni singolo paziente evitando allarmismi ingiustificati, valutando la eventuale presenza di altri fattori di rischio in senso cerebrovascolare

IMPLICAZIONI PRATICHE

I pazienti con emicrania con aura hanno un Rischio Relativo aumentato di circa due volte di andare incontro ad un ictus ischemico.Il Rischio Assoluto è comunque basso per cui un raddoppio del rischio non deve essere causa di panico Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis M. Schurks, P.M Rist, M.E Bigal, J.E Buring, R.Lipton, T.Kurth BMJ 2009; 339:b3914

La maggior parte degli emicranici hanno una emicrania senz‘ aura e quindi non hanno un aumento del rischio. Questi pazienti devono essere rassicurati. Migraine and Cardiovascular Disease, R. B. Lipton, M.E. Bigal, JAMA, 2006—Vol 296

IMPLICAZIONI PRATICHEIl rischio di ictus ischemico è aumentato nei pazienti:

• giovani (<45 )

• di sesso femminile

• che fumano

• che usano contraccettivi estro progestinici

• che hanno almeno un attacco/settimana

M. Schurks, P.M Rist, M.E Bigal, J.E Buring, R.Lipton, T.Kurth, BMJ 2009

Migraine with aura and increased risk of ischaemic stroke, E Loder, BMJ 2009

Migraine frequency and risk of cardiovascular disease in women, Neurology, 2009


E’ auspicabile lo sviluppo futuro di studi che valutino il valore della terapia preventiva per l’emicrania con aura anche nel ridurre il rischio vascolare.

Inoltre occorre prendere in considerazione l’utilizzo di terapia antiaggregante piastrinica nei pazienti con emicrania con aura ed associati fattori di rischio in senso vascolare.Migraine and Cardiovascular Disease, R. B. Lipton, M.E. Bigal, JAMA, 2006—Vol 296


Nei pazienti con emicrania con aura devono ricercati e trattati eventuali fattori di rischio vascolare, in particolar modo: ipertensione arteriosa dislipidemia obesità diabete sindrome metabolica European Journal of Neurology, 2009Neurol Sci, M Del Sette, 2010


Molti autori sconsigliano l‘uso di estroprogestinici nelle pazienti con emicrania con aura.

Questo è vero soprattutto quando siamo di fronte ad un’ aura prolungata e quando la stessa aura è comparsa o peggiorata dopo l’inizio della terapia estroprogestinica.

L ’utilizzo di contraccettivi a solo contenuto progestinico è una valida e sicura alternativa nelle pazienti con emicrania con aura. E. Loder, BMJ, november 2009

Emicrania & Forame Ovale Pervio

Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial doppler: a case control study. Del Sette M et al, Cerebrovascular Dis, 1998;8:327-330

44 pz con emicrania con aura

73 pz < 50 yrs che avevano presentato una ischemia cerebrale

50 controlli

Right-to-left shunt

41%

Right-to-left shunt

35%

Right-to-left shunt

16%

Forame Ovale Pervio nei pazienti con emicrania

Prevalenza di emicrania nei pazienti con Forame Ovale Pewrvio

Oggi si pensa che una possibile spiegazione della elevata prevalenza di PFO nei pazienti con

emicrania con aura rispetto alla popolazione generale può essere ricercata in una comune trasmissione genetica a carattere dominante.

3 mm/min

OligoemiaOligoemia

Hyperemia

Hyperemia

Hyperemia

Substancia nigra Red nucleus

Serotonin released by platelet activation bypassing pulmonary filter (not inactivated by pulmonary MAO)

Diener et al, Curr Opinion Neurol, 2007



Cortical Spreading DepressionGoadsby, Lipton R, Ferrari MD - NEJM, 2002


RLS

PFO – migraine connection

3 mm/min

OligoemiaOligoemia

Hyperemia

Hyperemia

Hyperemia

Substancia nigra Red nucleus







RLS

more functionally significant

PFO – stroke connection

Repetitive episodes of CSD may predispose to ischemia, perfusion changes, and chronic inflammationBigal et al, Neurology 2009

Tepper, Current Pain&Headache R, 2009


PFO patients

Cortical Spreading Depression

Migraine Intervention With STARFlex Technology (MIST) TrialA Prospective, Multicenter, Double-Blind, Sham-Controlled Trial to

Evaluate the Effectiveness of Patent Foramen Ovale ClosureWith STARFlex Septal Repair Implant to Resolve

Refractory Migraine HeadacheAndrew Dowson et al, Circulation 2008;117:1397-1404.

Conferma della elevata prevalenza di shunt destro-sinistro nei pazienti con emicrania con aura

Non sono stati raggiunti gli end points primari e secondari (risoluzione dell’ emicrania, riduzione nella frequenza degli attacchi)

PREMIUM - Prospective Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects with Migraine and PFO Using the Amplatzer PFO Occluder Compared to Medical Management;

PRIMA - PFO Repair In Migraine with Aura which is comparing PFO closure to medical management of migraine

Circa il 25% della popolazione adulta presenta ha una pervietà del Forame Ovale (circa 60 milioni di persone negli Stati Uniti)

Si stima una prevalenza di 280 000 ictus criptogenetici per anno

Pazienti con ictus criptogenetico hanno una prevalenza maggiore di PFO rispetto ai controlli. Nonostante ciò, in assenza di evidenze cliniche, prove definitive che collegano le due patologie non sono ancora evidenti

le associazioni statistiche possono essere suggestive e a volte anche convincenti, ma per la maggioranza dei pazienti un’ evidenza assoluta manca

L’ intervento percutaneo di chiusura del PFO è una procedura a basso rischio: ma è corretto sottoporre un paziente ad una procedura pur a basso rischio a fronte di evidenze non convincenti?

“nessuna associazione tra emicrania e presenza di of PFO”

E’ importante che tutta la comunità medica sia ben al corrente di questi concetti e contribuisca a mettere ordine in questo argomento complesso e dibattuto

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PAZIENTE CON ICTUS

CRIPTOGENETICO

PAZIENTE ASINTOMATICO PAZIENTE EMICRANICO

Nei pazienti di età inferiore/uguale a 55 anni, con diagnosi di evento ischemico cerebrale e/o sistemico criptogenetico, è giustificato l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato alla ricerca di un forame ovale pervio con shunt dx/sn. Nei pazienti di età superiore a 55 anni e diagnosi di evento ischemico cerebrale e/o sistemico criptogenetico, l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato alla ricerca del forame ovale pervio dovrà essere valutato caso per caso sulla base del profilo di rischio per evento ischemico cerebrale non secondario a embolia paradossa attraverso il forame ovale.

Nei pazienti asintomatici, il riscontro occasionale di forame ovale pervio e/o aneurisma del setto interatriale, non giustifica nè l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato a quantizzarel’entità dello shunt dx/sn e l’anatomia del PFO (TCD ecocardio) né l’esecuzione di RM/TC cerebrale per ricerca di lesioni asintomatiche.

Nei pazienti asintomatici, il riscontro occasionale di lesioni della sostanza bianca alla RM cerebrale non giustifica l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato a ricercare il forame ovalepervio

RACCOMANDAZIONI DIAGNOSTICHE

Nei pazienti emicranici con o senza aura, in assenza di sintomatologia neurologica focale di verosimile genesi vascolare, non è giustificato l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato a ricercare il forame ovale pervio (anche in presenza di piccole lesioni multiple della sostanza bianca alla RM cerebrale)

Nei pazienti con ictus emicranico è giustificato l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato alla ricerca del forame ovale pervio

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Emicrania & lesioni della sostanza bianca alla risonanza magnetica

Andrew Charles, MD, Ann Neurol 2009;65:491–498

IPOTESI:

1) Sono LESIONI ISCHEMICHE (risultato della oligoemia osservata attraverso studi di imaging funzionale nei pazienti emicranici) ?

2) Sono la conseguenza di MICROEMBOLI CHE HANNO RAGGIUNTO L’ ENCEFALO ATTRAVERSO UN PFO?

3) Rappresentano aree focali di alterazione della barriera emato encefalica ?

Alcuni pazienti con emicrania hanno diffuse e piccole alterazioni della sostanza bianca a livello sottocorticale, evidenti nelle sequnze T2 e flare che sono clinicamente

silenti

80 pts with migraine with aura

61% WMLs on T245% PFO

Le lesioni della sostanza bianca rilevate alla RMnei pazienti con emicrania con aura

non sono associate alla presenza di shunt destro-sinistro.

Il rilievo di tali lesioni alla RM encefalica non è quindi necessariamente secondario

ad eventi cardioembolici

In assenza di una sicura definizione della natura di queste lesioni simil infartuali rilevate alla RM encefalica dei pazienti con emicrania con aura e della assenza di sintomatologia clinica ad esse correlata, non si può concludere che “l’emicrania ha effetti pericolosi sul cervello”

L’ utilizzo di tecniche di imaging nei pazienti emicranici deve essere rivolto alla esclusione di Cefalee Secondarie e NON alla ricerca di queste lesioni clinicamente silenti e quindi prive di sicuro significato patologico.

Domande risolte:

1. Nessuna associazione con le caratteristiche dell’ emicrania

2. Nessuna differenza nei fattori di rischio in senso vascolare (a parte l’ età più avanzata)

3. Non devono essere considerate di utilità quando si considera la necessità di una prevenzione primaria nello stroke ischemico nei pazienti con emicrania con aura e PFO

Ann Neurol 2009; 65:491–498

Alcuni pazienti con emicrania hanno diffuse e piccole alterazioni della sostanza bianca a livello sottocorticale, evidenti nelle sequenze T2 e flare che sono clinicamente

silenti

Domande NON risolte:

1. Difficoltà nella distinzione tra lesioni simil infartuali e allargamento degli spazi perivascolari (spazi di Virchow-Robin)

2. La presenza di queste lesioni come correla con l’ osservazione ormai stabilita che l’ emicrania aumenta il rischio di stroke ischemico?

Ann Neurol 2009; 65:491–498

Alcuni pazienti con emicrania hanno diffuse e piccole alterazioni della sostanza bianca a livello sottocorticale, evidenti nelle sequenze T2 e flare che sono clinicamente

silenti

…. riscontro occasionale di piccole lesioni “aspecifiche”: per queste viene solitamente sospettata una origine ischemica facendo sorgere il dubbio di una possibile relazione con il PFO.In realtà, non sono disponibili dati di letteratura che possano dare indicazioni sicure per l’interpretazioni di questi casi, nei quali usualmente il reperto RM è del tutto silente e scollegato da eventi neurologici acuti attuali/anamnestici.

Esame RM condotto in assenza di evento neurologico acuto

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TAKE HOME MESSAGESEmicrania & rischio cardiovascolare

• l’ emicrania con aura è un fattore di rischio per l’ ictus ischemico (RR:2)

• Il rischio di ictus è comunque basso

• Il rischio aumenta se:

•Sesso femminile

•Fumo

•Età <35 aa

•Pillola e/p

• E’ importante cominciare ad operare una stratificazione del rischio selezionando i pazienti con emicrania con aura e la contemporanea presenza di fattori di rischio vascolare

TAKE HOME MESSAGESEmicrania & Forame Ovale Pervio

• Nessuna indicazione a ricercare la presenza di PFO in emicranici per la prevenzione primaria cerebrovascolare né, tantomeno, a considerare la chiusura del PFO una “terapia” per l’ emicrania con aura

• E ’ verosimile una associazione emicrania / PFO geneticamente determinata

TAKE HOME MESSAGESEmicrania & lesioni della sostanza bianca alla RM

• Nessuna indicazione a usare WML come marker decisionale per intervenire su PFO (non correlabili alla presenza di shunt dx – sin)

• Ancora molti dubbi sul reale significato di tale rilievo.

•Auspicabile, come sempre, una osservazione nel tempo (radiologica ma, soprattutto, clinica) di questi pazienti

Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.Questa materiale riflette i punti di vista e le esperienze dell'autore e non necessariamente quelli della Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice

Emicrania e patologia cardiovascolare Pietro Querzani UO Neurologia AUSL Ravenna.

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