Efisio Chessa Ospedale San Martino

ASL 5 Oristano

Il Progetto LLC

Il progetto LLC, nasce con l’obiettivo di affrontare l’argomento della gestione clinico terapeutica del paziente con LLC, approdando alla formulazione di un documento condiviso da ematologi, internisti e

medici di medicina generale.

Negli ultimi due decenni è stata definita l’eterogeneità dei disordini linfoproliferativi cronici di cui la leucemia linfatica cronica fa parte,

sia in termini diagnostici che terapeutici.

E’ da sottolineare che la prima decisione terapeutica nella leucemia linfatica cronica non riguarda le modalità di trattamento

ma se i pazienti debbano essere trattati fin dal momento della diagnosi.

Secondo le piu’ recenti acquisizioni scientifiche, nella pratica clinica,dovrà sempre essere effettuata una

valutazione multidimensionale del paziente all’atto della diagnosi e della programmazione terapeutica.

Andranno quindi sempre considerati comorbidità, stato funzionale, sindrome geriatrica, presenza di care giver

VALUTAZIONE    MULTIDIMENSIONALE

Sindrome geriatrica?

Comorbidità? Care giver?

L’obiettivo è quello di individuare il miglior percorso diagnostico terapeutico per ciascun paziente, mediante la valutazione dello

stato di fitness piu’ o meno compromesso dalle comorbidità e da una eventuale alterazione dello stato cognitivo, sempre con l’obiettivo di impattare positivamente sulla aspettativa e sulla

qualità di vita.

E’ stabilito che la diagnosi di LLC che richiede la presenza di

almeno 5x10 9/L linfociti B monoclonali nel sangue periferico, deve essere posta attraverso una valutazione morfologica e

citofluorimetrica sulle cellule leucemiche del sangue periferico.

DIAGNOSI  di  LLC

Presenza di almeno

5 x 10 9/L linfociti B monoclonali

Citofluorimetria

La tipizzazione immunologica delle cellule monoclonali linfoidi verrà eseguita dalla U.O. di ematologia dove, se richiesta, potrà essere effettuata anche la valutazione clinica iniziale.

La fase successiva è rappresentata dalla stadiazione di malattia, fondamentale per stabilire la necessità o meno di trattamento

STADIAZIONE

Stage Description Risk  status

0 Lymphocitosys,  lymphocytes  in  blood  >15.000/mcl  and  >  40%  

lymphocytes  in  the  bone  marrow

Low

I Stage  0  whit  enlarged  node(s) Intermediate

II Stage  0-­‐‑I  whit  splenomegaly,  epatomegaly  or  both

Intermediate

IIIc Stage  0-­‐‑II  whit  Hemoglobin  <11,0  g/dl  or  hematocrit  <33%

High

VIc Stage  I-­‐‑III    whit  platelets<100.000/mcl

High

Stage Description

A Hemoglobin  ≥10  g/dl  platelets  ≥  100.000/mmc

and  <3  enlarged  areas

B Hemoglobin  ≥  10g/dl

 platelets  ≥  100.000/mmc

and  ≥  3  enlarged  areas

Cc Hemoglobin  <10  g/dl  platelets  <    100.000/mmc

and  any  number  enlarged  

areas

Classificazione secondo RAI Classificazione secondo Binet

I sistemi di stadiazione di Rai e Binet costituiscono ancora oggi lo strumento di valutazione prognostica maggiormente

utilizzati nella pratica clinica. Seppure equivalenti, è stato deciso, per uniformità, di seguire

la stadiazione di Binet, la piu’ utilizzata in Europa.

 Scelte  terapeutiche  e  seCing  assistenziale    

STADIO  A DI  BINET

Hemoglobin  ≥  10  g/dl

platelets  ≥  100.000/mmc

and  <  3  enlarged  areas

Non devono essere trattati

Follow up in reparto

internistico

MMG o Ematologo

Attraverso la valutazione delle comorbidità, dello stato funzionale e nutrizionale e dell’eventuale presenza di sindrome geriatrica, vengono individuate tre categorie di pazienti: FIT,UNFIT,FRAIL

Per la valutazione del paziente geriatrico è importante utilizzare le scale CIRS, ADL, IADL

La CIRS (Cumulative Ilness Rating Scale) rappresenta l’unico strumento per la valutazione delle comorbidità,

validato nell’ambito dei pazienti con LLC

 

 

 

 

Illness

1) Patologie cardiache (solo cuore) 1 2 3 4 5 2) Ipertensione si valuta la severità, gli organi coinvolti sono considerati separatamente 3) Patologie vascolari, sangue, vasi, midollo, milza, sistema linfatico 4) Patologie respiratorie polmoni, bronchi, trachea sotto la laringe 5) O.O.N.G.L. occhio, orecchio, naso, gola, laringe 6) Apparato GI superiore esofago, stomaco, duodeno, albero biliare, pancreas 7) Apparato GI inferiore intestino, ernie 8) Patologie epatiche solo fegato 9) Patologie renali solo rene 10) Altre patologie genito-urinarie ureteri, vescica, uretra, prostata, genitali 11) Sistema muscolo-scheletro-cute muscoli, scheletro, tegumenti 12) Patologie sistema nervoso sistema nervoso centrale e periferico; non include la demenza 13) Patologie endocrine-metaboliche include diabete, infezioni, sepsi, stati tossici 14) Patologie psichiatriche-comportamentali include demenza, depressione, ansia, agitazione, psicosi              

1: assente; 2: lieve; 3: moderato; 4: grave; 5: molto grave Indice di severità: max 5 Indice di comorbidità: max 13

Le comorbidità, in particolare una ridotta funzionalità renale,epatopatie croniche, cardiopatie, diabete mellito,possono peggiorare la tossicità

delle terapie, contribuire a decessi non correlati a LLC e possono predisporre a progressione precoce per inadeguato trattamento od

interruzione precoce dello stesso.

ridotta funzionalità

renale

epatopatie croniche,

cardiopatie,

diabete mellito

Il concetto fondamentale è che la scelta del trattamento deve tener conto dello stato di fitness del paziente, concetto che

racchiude una multiformità di elementi fondamentali.

stato di fitness del paziente

SCELTA  TERAPEUTICA L’obiettivo del trattamento di prima linea nel paziente FIT è il raggiungimento della remissione completa ( CR ). E’ inoltre auspicabile il raggiungimento della negativizzazione della MRD

Nei pazienti UNFIT l’obiettivo è l’ottenimento di una risposta (remissione completa, remissione parziale ) con prolungamento della progression free survival (PFS )

Nei pazienti FRAIL, l’obiettivo terapeutico fondamentale è il controllo e la palliazione dei sintomi

Paziente FIT Paziente UNFIT Paziente FRAIL

Completamente indipendente Qualche comorbidità Gravi handicap

Nessuna comorbidità

Ridotta funzione d’organo Elevato numero di comorbidità o massimo punteggio di gravità attibuibile

Normale aspettativa di vita Ridotto performance status Ridotta aspettativa di vita

Tentativo di eradicazione del MRD

(minimal residual disease)

Ottenimento di una risposta Palliazione dei sintomi

Prolungamento della sopravvivenza

Prolungamento del PFS (progression free survival)

SCELTA DELLA TERAPIA IN BASE AL FITNESS STATUS

Valutazione, programmazione ed effettuazione terapeutica

La valutazione, la programmazione e l’effettuazione della schedula di trattamento, verranno effettuate presso la struttura complessa di ematologia del P.O. Businco. In particolari condizioni che tengano conto della schedula terapeutica, dell’end point del trattamento, della volontà del paziente, della presenza/assenza di adeguato supporto familiare o di un care giver, si valuterà con i medici della U.O. di medicina geograficamente piu’ vicina al domicilio del paziente, la possibilità di effettuare parte o la totalità del programma terapeutico presso la U.O. di medicina direttamente coinvolta nel progetto LLC.

FLOW CHART PER LA DEFINIZIONE DIAGNOSTICA E TERAPEUTICA DEI PAZIENTI CON SINDROME LINFOPROLIFERATIVA CRONICA B/ LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

EMATOLOGO INTERNISTA ALTRO SPECIALISTA MMG

Linfocitosi assoluta monoclonale >5x109/L

Immunofenotipo presso Ematologia (invio campione in EDTA)

•  Valutazione striscio sangue periferico •  Esame fisico completo(LN, organomegalie, lesioni cutanee, lesioni dermatologiche paraneoplastiche •  Valutazione laboratoristica (funzione renale, epatica, LDH, uricemia, β2M, test di Coombs diretto) •  Esami strumentali(Rx torace, ecografia addome e pelvi)

Contatto Ematologia Mail dedicata leucemialinfaticacrronica@asl8cagliari.it Contatto telefonico con ambulatorio dedicato

DEFINIZIONE DIAGNOSI E STADIO DI MALATTIA)

Stadio A di Binet non sintomatico

Follow up(emocromo e valutazione obiettività

trimestre-semestrali) presso Medicina o Ematologia

PROSECUZIONE FOLLOW UP FINO A PROGRESSIONE Di

MALATTIA

Follow up(emocromo e valutazione obiettività

trimestrali-semestrali) presso Medicina o Ematologia

PROSECUZIONE FOLLOW UP FINO A PROGRESSIONE Di

MALATTIA

Stadio B di Binet non sintomatico

INVIO IN EMATOLOGIA

Stadio B di Binet sintomatico

INVIO IN EMATOLOGIA

VALUTAZIONE EMATOLOGICA E

PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA

VALUTAZIONE EMATOLOGICA E

PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA

Stadio C di Binet

SCELTA DELLA TERAPIA IN BASE AL FITNESS STATUS

Proposte terapeutiche di prima linea in pazienti con LLC in relazione al fitness status

GO GO FIT Completamente indipendente Nessuna comorbidità Normale aspettativa di vita

SLOW GO UNFIT Qualche comorbidità Ridotta funzione d’organo Ridotto performance status

NO GO FRAIL Gravi handicap Elevato numero di comorbidità o massimo punteggio di gravità attribuibile Ridotta aspettativa di vita

FCR R-BENDAMUSTINA

R-BENDAMUSTINA ± IDELASIB (studi clinici)

Se TP53+/del17p-: IBRUTINIB

ALEMTUZUMAB±RITUXIMAB R-BENDAMUSTINA±IDELASIB (studi

clinici) STEROIDI AD ALTE DOSI+ RITUXIMAB

FCR/FR OBINUTUZUMAB+CHLORAMBUCIL

+ CONSIDERARE OPZIONE

TRAPIANTOLOGICA (HLA identico; MUD)

R-BENDAMUSTINA R-BENDAMUSTINA ± IDELASIB (studi

clinici) OBINUTUZUMAB+CHLORAMBUCIL

RITUXIMAB+CHLORAMBUCIL OFATUMUMAB+CHLORAMBUCIL

RITUXIMAB+IDELASIB ALEMTUZUMAB(dosi ridotte)

CHLORAMBUCIL RITUXIMAB/altro MoAb anti CD20

Se TP53+/del17p-:

IBRUTINIB R-BENDAMUSTINA±IDELASIB ALEMTUZUMAB±RITUXIMAB

STEROIDI AD ALTE DOSI+ RITUXIMAB

TERAPIA PALLIATIVA/SUPPORTO (supporto trasfusionale, terapia anti-infettiva, citoriduzione con alchilanti per os a basse dosi, immunoglobuline IV o SC)

Terapia aggressiva

Terapia di contenimento

Terapia palliativa

Nel caso di recidiva o refrattarietà si dovrà tenere conto dei seguenti criteri di scelta per la programmazione terapeutica: -Tempo alla recidiva ( precoce, tardiva ) - Caratteristiche cliniche e biologiche alla ricaduta - Numero e tipologia delle precedenti linee terapeutiche - Fitness status -Qualità della vita - Aspettative individuali

Proposte terapeutiche nei pazienti con LLC ricaduti o refrattari in relazione al Fitness Status

GO GO FIT Completamente indipendente Nessuna comorbidità Normale aspettativa di vita

SLOW GO UNFIT Qualche comorbidità Ridotta funzione d’organo Ridotto performance status

NO GO FRAIL Gravi handicap Elevato numero di comorbidità o massimo punteggio di gravità attribuibile Ridotta aspettativa di vita

R-BENDAMUSTINA

R-BENDAMUSTINA ± IDELASIB (studi clinici) IBRUTINIB FLUDARABINA+ALEMTUZUMAB ALEMTUZUMAB±RITUXIMAB OFAR(oxaliplatino, fludarabina, citarabina, rituximab) OFATUMUMAB STEROIDI AD ALTE DOSI+ RITUXIMAB LENALIDOMIDE±RITUXIMAB

Se TP53+/del17p-: IBRUTINIB

R-BENDAMUSTINA ± IDELASIB (studi clinici) ALEMTUZUMAB±RITUXIMAB

FCR/FR OBINUTUZUMAB+CHLORAMBUCIL

+ CONSIDERARE OPZIONE

TRAPIANTOLOGICA (HLA identico; MUD

R-BENDAMUSTINA

R-BENDAMUSTINA ± IDELASIB (studi clinici)

IBRUTINIB RITUXIMAB+CHLORAMBUCIL

OFATUMUMAB+CHLORAMBUCIL RITUXIMAB+IDELASIB

STEROIDI AD ALTE DOSI+ RITUXIMAB ALEMTUZUMAB(dosi ridotte)

CHLORAMBUCIL RITUXIMAB/altro MoAb anti CD20

Se TP53+/del17p-:

IBRUTINIB R-BENDAMUSTINA±IDELASIB ALEMTUZUMAB±RITUXIMAB

STEROIDI AD ALTE DOSI+ RITUXIMAB

TERAPIA PALLIATIVA/SUPPORTO (supporto trasfusionale, terapia anti-infettiva, citoriduzione con alchilanti per os a basse dosi, immunoglobuline IV o SC)

Terapia aggressiva

Terapia di contenimento

Terapia palliativa

In questo progetto non sono previste proposte terapeutiche sperimentali

FOLLOW UP

La struttura complessa di ematologia costituisce il reparto di riferimento per il follow up, indipendentemente dalla effettuazione di terapia. Tuttavia, la condivisione di un processo di valutazione e collaborazione multidisciplinare sarà in grado di assicurare l’applicazione di un programma assistenziale di notevole condivisione ed efficacia clinica.

Sulla base di questi presupposti di collaborazione e integrazione, alcuni pazienti potranno effettuare ab initio il

follow up post-terapia presso il reparto di medicina geograficamente piu’ vicino al proprio domicilio o, in casi

selezionati, presso il proprio medico curante

L’Ematologia costituirà centro referente per ogni comunicazione e richiesta di supporto.

FLOW CHART PER FOLLOW UP POST-TERAPIA DEI PAZIENTI AFFETTI DA LLC

Ematologo* Medicina Interna di riferimento** MMG***

ü  EMOCROMO+ES. FISICO COMPLETO (linfoadenopatie, organomegalie addominale, anello di Waldeyer, lesioni cutanee, lesioni dermatologiche paraneoplastiche)

ü ANAMNESI PER INFEZIONI RICORRENTI

ü  VALUTAZIONE PER SECONDE NEOPLASIE FREQUENZA DEI CONTROLLI SUGGERITA: 1-6 mesi post terapia: controlli mensili o secondo indicazione clinica 6-12 mesi post terapia: controlli bimestrali o trimestrali 12-24 mesi post terapia: controlli trimestrali >24 mesi post terapia: controlli trimestrali

*/ **/ ***L’Ematologia costituisce il reparto al quale afferiranno i pazienti nei mesi successivi al completamento del programma terapeutico. Inalcuni casi particolari (domicilio nel caso del paziente distante dall’ematologia di riferimento, assenza di care giver, problematiche socio-familiari, pazienti 2grandi anziani e longevi», i pazientipotranno effettuare il follow up presso il reparto di Medicina interna più vicino al proprio domicllio o, in casi ancora più selezionati, con il supporto del proprio medico curamnte. In entrambi i casi l’Ematologia sarà il referente per ogni comunicazione e rivalutazione. §: Citopenie persistenti, infezioni ricorrenti, necessità di supporto trasfusionale, risposta ematologica parziale con rapida progressione di malattia, stazionarietà, refrattarietà

Terapia di supporto

1.  Vaccinazione

2.  Supporto trasfusionale

3.  Citopenie autoimmuni

4.  Profilassi antiinfettiva

5.  Profilassi riattivazione HBV

E’ raccomandata la vaccinazione antiinfluenzale.

La vaccinazione anti pneumococcica è raccomandata in alcune categorie di pazienti.

Vaccinazione

Il supporto trasfusionale verrà effettuato secondo le linee guida locali e nel rispetto

delle linee guida nazionali ed internazionali. I pazienti sottoposti a regimi contenenti fludarabina ed i

propositus per trapianto allogenico, in caso di necessità trasfusionale,

riceveranno esclusivamente materiale trasfusionale irradiato

al fine di evitare GVH post-trasfusionali

Supporto trasfusionale

Citopenie autoimmuni

ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE ( AIHA ): diagnosi basata su conta reticolocitaria, aptoglobina, LDH, bilirubinemia totale e indiretta, test di Coobs diretto. PIASTRINOPENIA AUTOIMMUNE: effettuare aspirato midollare per escludere cause intramidollari di trombocitopenia. APLASIA SELETTIVA DELLA SERIE ROSSA ( PRCA, pure red cell aplasia ): valutare eventuale infezione da parvovirus B19, effettuare aspirato e biopsia osteomidollare. TERAPIA: steroidi, Ig endovena, rituximab, ciclosporina, splenectomia.

Raccomandata la profilassi antibiotica ad ampio spettro, antimicotica, antivirale ( herpes virus ) ed anti-pneumocystis carinii nei pazienti che ricevono analoghi purinici/fludarabina e alemtuzumab. E’ particolarmente raccomandata la valutazione del CMV DNA nei pazienti sottoposti a terapia con alemtuzumab, per verificare la possibile riattivazione virale. E’ suggerita, inoltre, nei pazienti sottoposti a terapie contenenti anticorpi monoclonali anti-CD20 e terapie con inibitori delle tirosinKinasi. Nei pazienti sottoposti a regimi contenenti anticorpi monoclonali anti CD20è suggerita la profilassi anti-pneumocystis carinii.

Profilassi antiinfettiva

Profilassi Riattivazione HBV

In tutti i pazienti ad alto rischio per riattivazione HBV (HBSAg+, anti HBs+ e antiHBc+ ) sottoposti a terapie con anticorpi monoclonali anti CD20, é raccomandata la profilassi per la riattivazione HBV. Si suggerisce la valutazione periodica dell’HBV DNA durante ed al termine del trattamento.

Immunoglobuline endovena

Nei pazienti con infezioni ricorrenti, in particolare a carico dell’albero respiratorio e/o con ipogammaglobulinemia severa, è suggerita la somministrazione di immunoglobuline endovena al dosaggio di 300-500 mg/Kg ogni quattro settimane, salvo ulteriori indicazioni. In alcuni pazienti selezionati, potrà essere presa in considerazione la modalità di somministrazione sottocute.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE